Comunicació neuronal

Transmissió sinàptica

  • Carles Soriano Mas

    Carles Soriano Mas

    Llicenciat en Psicobiologia. Professor de l’Àrea de Psicobiologia de la Universitat Autònoma de Barcelona.

PID_00144922
Cap part d'aquesta publicació, incloent-hi el disseny general i la coberta, no pot ser copiada, reproduïda, emmagatzemada o transmesa de cap manera ni per cap mitjà, tant si és elèctric com químic, mecànic, òptic, de gravació, de fotocòpia o per altres mètodes, sense l'autorització prèvia per escrit dels titulars del copyright.

Índex

Objectius

  1. Saber què és una sinapsi i quin paper té en la comunicació entre cèl·lules.

  2. Conèixer a partir de quines característiques es poden classificar les sinapsis i quins són els principals tipus de sinapsis segons aquestes característiques.

  3. Conèixer l’electrofisiologia dels dos possibles tipus de resposta postsinàptica.

  4. Conèixer les seves bases iòniques.

  5. Diferenciar entre els dos tipus de transmissió sinàptica inhibidora.

  6. Conèixer els mecanismes d’integració sinàptica i de codificació del senyal a l’axó.

  7. Identificar els principals components de les sinapsis químiques i elèctriques.

  8. Diferenciar les sinapsis químiques a partir de la seva ultraestructura.

  9. Conèixer les característiques de les sinapsis elèctriques.

  10. Conèixer les principals diferències entre les sinapsis químiques i les elèctriques.

  11. Conèixer les diferents etapes del procés d’alliberament de neurotransmissors.

  12. Conèixer les seves bases iòniques.

  13. Diferenciar els sistemes d’inactivació del neurotransmissor.

  14. Diferenciar entre els possibles tipus de receptors per a neurotransmissors.

  15. Conèixer els diferents mecanismes d’acció en l’àmbit postsinàptic.

  16. Conèixer les funcions dels receptors presinàptics.

  17. Diferenciar les funcions de neurotransmissors i neuromoduladors.

  18. Saber què és un cotransmissor.

  19. Conèixer diferents tipus de plasticitat sinàptica.

  20. Conèixer els criteris per a identificar neurotransmissors.

  21. Familiaritzar-se amb els conceptes bàsics de neurofarmacologia.

  22. Conèixer els processos de síntesi, emmagatzematge, alliberament i inactivació de l’acetilcolina.

  23. Conèixer els seus receptors i la seva farmacologia.

  24. Conèixer la seva localització i les seves funcions.

  25. Conèixer els processos de síntesi, emmagatzematge, alliberament i inactivació de les monoamines.

  26. Conèixer els seus receptors i la seva farmacologia.

  27. Conèixer la seva localització i les seves funcions.

  28. Conèixer els processos de síntesi, emmagatzematge, alliberament i inactivació dels neurotransmissors aminoàcids.

  29. Conèixer els seus receptors i la seva farmacologia.

  30. Conèixer la seva localització i les seves funcions.

  31. Conèixer les principals diferències entre la neurotransmissió per neuropèptids i la neurotransmissió clàssica.

  32. Conèixer els receptors, farmacologia i funcions dels pèptids opiacis.

  33. Reconèixer altres neuropèptids.

  34. Conèixer diferents tipus d’altres neurotransmissors.

  35. Conèixer les seves principals característiques.

  36. Observar les diferències amb altres sistemes de neurotransmissió.

  37. Conèixer els diferents tipus de comunicació entre cèl·lules.

  38. Diferenciar tipus d’hormones segons la seva estructura i els seus mecanismes d’acció.

  39. Conèixer la funció de les hormones i la regulació del seu alliberament.

1.La sinapsi

1.1.Definició i tipus

Fins ara hem estudiat les neurones com a cèl·lules aïllades que condueixen un impuls elèctric al llarg de la seva membrana. En aquest mòdul estudiarem com aquest impuls elèctric es propaga de neurona a neurona, és a dir, quins mecanismes fan servir les neurones per a comunicar-se entre si.
1.1.1.Què és la sinapsi?
El terme sinapsi significa 'connexió' i va ser introduït per Charles Sherrington el 1897. Havia estat descrit per Ramón y Cajal, que les va visualitzar al microscopi òptic per primer cop.
Anomenem sinapsi la zona especialitzada on es transmet la informació entre dues neurones o entre una neurona i una cèl·lula efectora. La transmissió sinàptica és el procés pel qual les cèl·lules nervioses es comuniquen entre si.
En general, les sinapsis només deixen passar la informació en un sentit. Així, en qualsevol sinapsi hi ha una neurona presinàptica (la que envia la informació) i una neurona postsinàptica (la que rep la informació). L’espai que queda entre les dues neurones s’anomena espai sinàptic (figura 1).
Figura 1. Representació esquemàtica de dues neurones. La neurona presinàptica transmet l’impuls elèctric a la neurona postsinàptica travessant de la sinapsi.
Figura 1. Representació esquemàtica de dues neurones. La neurona presinàptica transmet l’impuls elèctric a la neurona postsinàptica travessant de la sinapsi.
Organització de les connexions sinàptiques
Cada neurona estableix sinapsis amb moltes altres neurones. La transmissió de la informació entre neurones és a la vegada divergent i convergent.
El nombre de connexions sinàptiques
Cada neurona estableix una mitjana de 1.000 connexions sinàptiques, i en rep al voltant d’unes 10.000. Si considerem que l’encèfal humà té al voltant de 1011 neurones, podem calcular en 1014 el nombre de connexions sinàptiques. És a dir, hi ha més sinapsis al nostre encèfal que estrelles a la Via Làctia (figura 2).
Figura 2. Fotografia obtinguda per microscòpia electrònica d’escombratge que mostra terminals axònics fent una sinapsi sobre el soma d’una neurona (Magnificació x11.000).
Figura 2. Fotografia obtinguda per microscòpia electrònica d’escombratge que mostra terminals axònics fent una sinapsi sobre el soma d’una neurona (Magnificació x11.000).
Parlem de divergència quan la informació d’un sol botó terminal es transmet a moltes dendrites postsinàptiques. D’aquesta manera, la informació d’un sol axó s’amplifica a moltes neurones postsinàptiques.
Parlem de convergència quan diversos botons terminals fan una sinapsi sobre una mateixa neurona (figura 3). Més endavant veurem com aquestes informacions convergents s’integren en una sola resposta postsinàptica.
1.1.2.Tipus de sinapsis
Podem classificar les sinapsis segons diferents criteris:
1) Segons el tipus de cèl·lules involucrades

  • Neurona-neurona: tant la cèl·lula presinàptica com la postsinàptica són neurones. Són les sinapsis del sistema nerviós central.

  • Neurona-cèl·lula muscular: també coneguda com a unió neuromuscular. Una cèl·lula muscular (cèl·lula postsinàptica) és innervada per una motoneurona (cèl·lula presinàptica).

  • Neurona-cèl·lula secretora: la cèl·lula presinàptica és una neurona i la postsinàptica secreta algun tipus de substància, com hormones. Un exemple seria la innervació de les cèl·lules de la medul·la suprarenal, que provocaria l’alliberament d’adrenalina al torrent sanguini.

2) Segons els efectes postsinàptics

  • Sinapsis excitadores: com a resultat de la transmissió de la informació s’observa una despolarització en la membrana de la cèl·lula postsinàptica. Si aquesta despolarització supera el llindar d’excitació necessari es desencadenaran potencials d’acció.

  • Sinapsis inhibidores: la informació que es transmet des de la neurona presinàptica hiperpolaritza la membrana de la cèl·lula postsinàptica, dificultant que es desencadenin potencials d’acció.

3) Segons la forma de transmissió de la informació

  • Sinapsis elèctriques: representen una petita fracció del total de sinapsis. La informació es transmet per mitjà de corrents locals, ja que la membrana del botó presinàptic és contínua amb la membrana postsinàptica com si es tractés d’una sola neurona.

  • Sinapsis químiques: són les més freqüents. La transmissió sinàptica està medialitzada per l’alliberament de substàncies químiques, per part de la neurona presinàptica, que interaccionen amb molècules específiques de la cèl·lula postsinàptica (receptors), fet que ocasiona canvis en el potencial de membrana postsinàptic. Les substàncies químiques alliberades s’anomenen neurotransmissors.

4) Segons el lloc de contacte
Es pot donar qualsevol combinació entre les tres regions de la neurona (axó, soma i dendrites, però les més freqüents són les següents (figura 4):

  • Sinapsis axosomàtiques: un axó fa sinapsi sobre el soma de la neurona postsinàptica. Freqüentment són inhibidores.

  • Sinapsis axodendrítiques: un axó fa sinapsi sobre una dendrita postsinàptica. La sinapsi es pot donar a la branca principal de la dendrita o en zones especialitzades d’entrada, les espines dendrítiques. Freqüentment són excitadores.

  • Sinapsis axoaxòniques: un axó fa sinapsi sobre un axó postsinàptic. Solen ser moduladores de la quantitat de neurotransmissor que alliberarà l’axó postsinàptic sobre una tercera neurona.

1.1.3.Cèl·lules glials i sinapsi: la sinapsi tripartida
Estudis recents demostren que les cèl·lules glials també participen en els processos sinàptics, en concret els astròcits.
Hi ha evidències que l’alliberament de neurotransmissors per part de la neurona presinàptica fa augmentar les concentracions de Ca2+ intracel·lular als astròcits adjacents. Aquests responen alliberant glutamat, que actua com a modulador de l’excitabilitat neuronal i de la transmissió sinàptica. Aquest tipus de comunicació cel·lular glia-neurona es denomina sinapsi tripartida.
Estudis posteriors van demostrar que la modulació de la sinapsi per part de les cèl·lules gliales no es limita al SNC, ja que les cèl·lules de Schwann també són capaces de modular les sinapsis perifèriques.
Finalment, també han confirmat que hi ha comunicació astrocitària, ja que els senyals de Ca2+ activades en un astròcit per una sinapsi entre neurones es propaga a la resta d’astròcits adjacents, de manera que es modula l’activació de sinapsis neuronals relativament llunyanes.

1.2.La resposta postsinàptica

1.2.1.Transmissió sinàptica excitadora
Com ja hem vist, els potencials d’acció es propaguen des del con axònic pels axons fins a arribar al botó terminal. Com veurem més endavant, en les sinapsis químiques, l’arribada del potencial d’acció al botó terminal provoca l’alliberament d’una substància neurotransmissora a l’espai sinàptic. En el cas de les sinapsis excitadores, quan aquesta substància transmissora entra en contacte amb els receptors de la membrana postsinàptica, aquesta es despolaritza.
Electrofisiologia
S’anomena potencial excitador postsinàptic (PEP) la despolarització de la membrana postsinàptica que s’observa en les sinapsis excitadores.
a) Característiques dels PEP
La seva amplitud és proporcional a la intensitat de l’estimulació que el provoca.
Aquesta despolarització arribarà com a màxim a valors de –10 mV. En cap cas hi haurà inversió de potencial, és a dir, la membrana no es despolaritzarà mai per sobre de 0 mV.
A causa que els PEP són un tipus de potencial local, aquests es propaguen per la membrana de la cèl·lula de manera electrotònica (de manera passiva i amb pèrdua gradual d’intensitat), fins a desaparèixer (figura 6).
b) Els PEP poden originar potencials d’acció
Si la neurona postsinàptica rep una estimulació de prou intensitat, el PEP es propagarà de manera electrotònica fins a arribar al segment inicial de l’axó. Si quan arriba al con axònic el PEP conserva prou amplitud, s’interromprà i originarà un potencial d’acció, que es conduirà de manera autoregenerativa per la membrana de l’axó (figura 7).
Així, doncs, al començament d’un potencial d’acció al segment inicial de l’axó sempre s’observa un PEP. El potencial d’acció s’origina en dues fases (figura 8):
Bases iòniques dels PEP
De la mateixa manera que els potencials d’acció, els PEP són respostes electrofisiològiques causades pel moviment d’ions travessant de la membrana.
Els PEP s’originen per l’obertura de canals que permeten el pas simultani d’ions de Na+ i K+.
És a dir, el mateix canal deixa passar ions de Na+ i K+. Aquests canals són controlats per lligand, és a dir, s’obren en resposta a la unió d’un neurotransmissor amb una proteïna receptora.
Què passa quan s’obren aquests canals de Na+ i K+?
L’entrada de Na+ despolaritza la membrana, però es veu compensada per la sortida simultània de K+, que hiperpolaritza la membrana. Per tant, no s’arriba al potencial d’equilibri de cap dels dos ions.
Com que el gradient electroquímic del Na+ és més gran que el del K+, el corrent d’entrada de Na+ serà una mica més gran que el corrent de sortida de K+, fet que farà que s’observi una lleugera despolarització (figura 9).
Segons la intensitat de l’estimulació, és a dir, el nombre de molècules de neurotransmissor que interactuïn amb els receptors postsinàptics, s’obriran més o menys canals de Na+/K+, i això augmentarà o reduirà l’amplitud del PEP.
Facilitació presinàptica
En aquest cas, s’activa presinàpticament una sinapsi axoaxònica que provoca un increment de la despolarització presinàptica, i, per tant, un augment en l’alliberament de neurotransmissor (figura 10).
En la neurona postsinàptica s’observa un augment en l’amplitud del PEP, fet que incrementa la probabilitat que s’origini un potencial d’acció (figura 9).
1.2.2.Transmissió sinàptica inhibidora
Algunes sinapsis no transmeten informació excitadora, sinó que transmeten informació inhibidora, i redueixen la possibilitat que es produeixi un potencial d’acció en la neurona postsinàptica. Aquesta inhibició de la neurona postsinàptica es pot aconseguir de dues maneres: per inhibició postsinàptica i per inhibició presinàptica
Inhibició postsinàptica
En la inhibició postsinàptica es produeix una inhibició directa de la neurona postsinàptica. L’alliberament de neurotransmissor per part de la neurona presinàptica produeix una hiperpolarització en la membrana postsinàptica. Aquesta inhibició és de curta durada, però afecta totes les entrades sinàptiques de la neurona.
S’anomena potencial inhibidor postsinàptic (PIP) la hiperpolarització de la membrana postsinàptica que s’observa en la inhibició postsinàptica.
a) Característiques dels PIP
Com els PEP, els PIP també són un tipus de potencial local, i, per tant, es propaguen per la membrana de manera electrotònica, fins a desaparèixer (figura 11).
L’amplitud dels PIP és proporcional a la intensitat de l’estímul que els desencadena. Generalment hiperpolaritzen la membrana postsinàptica fins a valors d’entre –70 mV i –80 mV.
b) Bases iòniques dels PIP
Com en el cas dels PEP, els PIP s’originen per l’obertura de canals iònics controlats per lligand. Però en aquest cas, la unió del neurotransmissor amb el receptor fa que s’obrin un tipus de canals que hiperpolaritzen la membrana.
Els PIP es produeixen per l’obertura de canals de Cl- o de canals de K+.
El Cl- està en més concentració fora de la cèl·lula, per tant tendirà a entrar a favor del seu gradient químic.
En el cas del K+, més concentrat a l’interior de la cèl·lula, l’obertura de canals provocarà la seva sortida.
En tots dos casos, el resultat final serà un augment de la negativitat a l’interior de la cèl·lula, és a dir, una hiperpolarització de la membrana que l’allunya del llindar per a produir un potencial d’acció.
En la taula 1 trobareu resumides les característiques principals dels senyals elèctrics (potencials d’acció, PEP i PIP) de les cèl·lules nervioses.
Característiques principals dels senyals elèctrics a les neurones
Taula 1
Origen del senyal
Duració típica
Amplitud
Caràcter
Forma de
propagació
Obertura de
canals iònics
Dependència dels
canals iònics
Potencial d’acció
Per integració de PEP i PIP
1-2 ms
Despolarització
d’uns 100 mV
Tot o res, digital
Activa, regenerativa
Primer, canals de Na+; després, de K+
Voltatge (despolarització)
PEP
En resposta a estimulació presinàptica
10-100 ms
Despolarització de < 1 a > 20 mV
Proporcional a l’estimulació, analògic
Local, passiva
Canals de Na+/K+
Lligand (neurotransmissor)
PIP
En resposta a estimulació presinàptica
10-100 ms
Hiperpolarització de < 1 a > 15 mV
Proporcional a l’estimulació, analògic
Local, passiva
Canals de Cl– o canals de K+
Lligand (neurotransmissor)
Inhibició presinàptica
En aquest cas, la reducció de la resposta postsinàptica es produeix per la inhibició de l’activació de la neurona presinàptica per una tercera neurona.
La tercera neurona estableix una sinapsi axoaxònica sobre el terminal de la neurona presinàptica. L’activació d’aquesta tercera neurona (C) no produeix un potencial d’acció, sinó que redueix la despolarització de la neurona presinàptica (A) i, per tant, disminueix la quantitat d’informació (de neurotransmissor) que transmet a la neurona postsinàptica (B), de manera que s’aconsegueix una inhibició postsinàptica actuant sobre la neurona presinàptica (figura 12).
En la inhibició presinàptica no s’observa un PIP, sinó una reducció de l’amplitud del PEP.
La inhibició presinàptica és de més llarga durada que la postsinàptica, però és específica d’una sola entrada sinàptica.
En la taula 2 podeu veure les diferències principals entre la inhibició postsinàptica i la presinàptica.
Diferències principals entre la inhibició presinàptica i la inhibició postsinàptica
Taula 2
Inhibició postsinàptica
Inhibició presinàptica
Inhibició directa de la neurona postsinàptica mitjançant sinapsis inhibidores, que produeixen PIP (hiperpolaritzacions).
Una sinapsi axoaxònica disminueix l’alliberament de neurotransmissors a l’espai sinàptic, i disminueix l’amplitud del PEP postsinàptic.
Són de curta durada (8-15 ms).
Són de llarga durada (200 ms).
S’inhibeix qualsevol informació que arribi a la neurona postsinàptica.
Només s’inhibeix la informació que arriba per una via, i no s’alteren la resta d’informacions.
Els mecanismes pels quals es produeix la inhibició i la facilitació presinàptica, es veuen detalladament en el tema d’alliberament dels neurotransmissors.
Exemple: circuit del reflex rotulià d’extensió
En el l’arc reflex rotulià en humans intervé una sinapsi inhibidora. La posició i el moviment del genoll són deguts a l’acció de dos músculs amb accions oposades: l’extensor i el flexor. El reflex rotulià consisteix en una ràpida extensió de la cama a conseqüència d’un copet per sota de la ròtula. Aquest cop activa els receptors sensorials del múscul extensor, fet que activa les neurones sensorials connectades a aquests receptors. Aquestes neurones sensorials fan sinapsi a la medul·la amb neurones motores , fet que causa: 1) d’una banda, la contracció del múscul extensor, 2) i de l’altra, mitjançant una interneurona inhibidora, la inhibició del flexor. Això permet que sempre que l’extensor es contrau, el flexor es relaxi (figura 13).
1.2.3.Mecanismes d’integració sinàptica
En aquest apartat, estudiarem com les diferents sinapsis que convergeixen en una neurona interactuen entre si, i com aquestes informacions s’integren per a donar lloc a potencials d’acció.
El segment inicial
Tot i que la majoria de contactes sinàptics s’estableixen amb les dendrites i el soma neural, els potencials d’acció no s’inicien en aquestes localitzacions. Tant les dendrites com el soma tenen baixa concentració de canals de Na+ controlats per voltatge, per la qual cosa no poden generar potencials d’acció.
El potencial d’acció s’inicia al començament de l’axó, una zona que es coneix com a segment inicial.
El segment inicial(o con axònic) és la zona de la membrana neural que té el llindar més baix per a produir potencials d’acció, a causa que és la zona on hi ha més concentració de canals de Na+ controlats per voltatge (vegeu la figura 14).
a) Integració al segment inicial
En general, el PEP causat per la descàrrega d’un sol terminal presinàptic no és suficient per a produir un potencial d’acció a la neurona postsinàptica (recordem que fa falta una despolarització de fins a –55 mV perquè es produeixi un potencial d’acció).
Però al soma i a les dendrites de cada neurona arriben milers de botons terminals. Alguns transmeten informació excitadora (PEP) i d’altres, inhibidora (PIP). Aquests PEP i PIP es condueixen de manera electrotònica fins al segment inicial, on s’integren.
Entenem per integració sinàptica la suma algebraica que es fa al segment inicial de tots els PEP i els PIP que arriben a una neurona en un moment donat.
Si només arriben informacions excitadores, serà més fàcil que en arribar al segment inicial es produeixi un potencial d’acció (figura 15).
En canvi, si arriben informacions excitadores i inhibidores, es poden anular o donar com a resultat un PEP o un PIP d’amplitud més petita (figura 16).
És a dir, el que determinarà que una neurona postsinàptica produeixi o no un potencial d’acció serà la suma de totes les informacions excitadores i inhibidores que li arribin en un moment donat (figura 17).
b) Codificació del senyal al segment inicial
És poc usual d’observar la generació d’un únic potencial d’acció, generalment s’observen diversos potencials d’acció seguits. Això es coneix com a tren de potencials d’acció.
Els potencials d’acció segueixen la llei del "tot o res". Per això, un cop el PEP integrat del segment inicial supera el llindar a partir del qual es genera un potencial d’acció, els seus canvis en amplitud i duració no es poden traduir en una amplitud i duració més grans dels potencials d’acció.
Un cop superat el llindar del potencial d’acció, la amplitud més gran del PEP es tradueix en un augment en la freqüència de potencials d’acció (nombre de potencials d’acció per segon).
La duració més gran del PEP es tradueix en una duració més gran del tren de potencials d’acció, és a dir, en un nombre més gran de potencials d’acció.
Com veurem més endavant, quan el tren de potencials d’acció arriba al terminal sinàptic, la cèl·lula allibera un neurotransmissor. En augmentar la freqüència i/o la durada del tren, augmentarà la quantitat de neurotransmissors alliberat per la neurona (figura 18).
Aquest alliberament més gran o més petit de neurotransmissor afectarà, al seu torn, l’amplitud i la duració dels PEP (si el neurotransmissor és excitador) o dels PIP (si és inhibidor) de la neurona postsinàptica següent.
Sumació temporal i espacial
Les neurones tenen la capacitat d’integrar informacions que arriben en moments o llocs diferents (PEP i PIP). Aquests processos d’integració se’ls coneix, respectivament, com a sumació temporal i espacial (figura 19).
a) Sumació temporal
Es produeix quan arriben diverses informacions a una mateixa sinapsi en moments propers. Si immediatament després del primer potencial d’acció arriben consecutivament més potencials d’acció, quan encara no hagi acabat el primer PEP se li sumaran progressivament més PEP, augmentant l’amplitud i la durada del PEP final. Això facilitarà que es desencadeni un potencial d’acció o augmentarà la freqüència i durada del tren de potencials d’acció.
b) Sumació espacial
Es produeix quan arriben informacions al mateix temps a llocs diferents de la neurona postsinàptica.
Els PEP (i PIP) produïts se sumen. Si totes les informacions són excitadores, el resultat serà similar al de la sumació temporal, i augmentarà la probabilitat que es desencadeni un potencial d’acció o la freqüència i durada del tren de potencials d’acció.
Si entre les diferents informacions que se sumen hi ha senyals inhibidors (PIP), aquests poden reduir l’amplitud i duració del PEP final, o modular la freqüència i duració dels trens de potencials d’acció postsinàptics (figura 20).

1.3.Ultraestructura de la sinapsi

1.3.1.Sinapsis químiques
En les sinapsis químiques, les cèl·lules estan separades per l’espai sinàptic. Per a transmetre el senyal elèctric d’una cèl·lula a una altra es necessita fer ús d’un mediador químic que, alliberat per la neurona presinàptica, es difongui per l’espai sinàptic fins a arribar a la cèl·lula postsinàptica.
Unió neuromuscular
La unió neuromuscular, o sinapsi entre una neurona i una fibra muscular, ha estat molt estudiada a causa que la mida de les prolongacions postsinàptiques permet d’inserir-hi instruments de registre amb certa facilitat.
En els vertebrats, cada fibra muscular esquelètica està innervada per un sol axó motor, encara que un axó motor pot innervar més d’una fibra muscular.
L’alliberament del neurotransmissor provoca un PEP en la fibra muscular, que es coneix com a potencial de placa.
Musculatura esquelètica i musculatura llisa
La musculatura esquelètica és aquella que ens permet de fer moviments. Cada múscul esquelètic, per exemple, el bíceps, està format per nombroses fibres musculars, i cadascuna d’aquestes fibres està innervada per una sola motoneurona. Cada motoneurona, però, pot innervar diferents fibres musculars, i s’anomena unitat motora totes les fibres musculars innervades per una única motoneurona (figura 21).
Diferenciem la musculatura esquelètica (o estriada) de la musculatura llisa, que seria la que conformaria les parets dels òrgans interns, com per exemple, els budells. La musculatura llisa està innervada pel sistema nerviós autònom.
L’amplitud d’aquest potencial és inusualment gran perquè una sola motoneurona generi un potencial d’acció a la fibra muscular. Recordeu que a la majoria de neurones del sistema nerviós central calen moltes neurones presinàptiques per a generar un potencial d’acció.
Sinapsis del sistema nerviós central
a) Sinapsis de tipus Gray I
Solen ser excitadores i axodendrítiques.
El neurotransmissor s’emmagatzema en vesícules esfèriques d’uns 40 nm de diàmetre, i les zones d’alliberament de neurotransmissors (zones actives) es distribueixen regularment al llarg de la membrana presinàptica.
L’espai sinàptic és ampli, i a la membrana postsinàptica s’observa una agrupació densa de material distribuïda regularment, més ampla que la que s’observa al terminal presinàptic (figura 22). Aquest tipus de sinapsi sol ser excitador, així allibera neurotransmissors com l’acetilcolina i el glutamat.
b) Sinapsis de tipus Gray II
Solen ser inhibidores i s’observen sobre els segments inicials de les dendrites o sobre el soma (axosomàtiques).
El neurotransmissor s’emmagatzema en vesícules allargades d’entre 25 nm a 50 nm de diàmetre, i les zones actives no es distribueixen uniformement al llarg de la membrana presinàptica (figura 23). L’espai sinàptic no és tan ampli com en les de tipus I, i en la membrana postsinàptica s’observen zones denses que es corresponen simètricament amb les de la membrana presinàptica. Aquest tipus de sinapsi sol ser inhibidor, i utilitza neurotransmissors com el GABA o la glicina.
c) Sinapsis de pas
Són un tipus de sinapsi que s’observa en el sistema nerviós central i en el sistema nerviós autònom.
Les neurones no formen sinapsis convencionals, sinó que el neurotransmissor és alliberat des de diferents varicositats (o botons de pas) (figura 24).
D’aquesta manera, s’estableix un contacte seriat amb les cèl·lules postsinàptiques, que exerceix un efecte difós sobre àmplies àrees i diferents neurones.
En les varicositats no se solen observar zones especialitzades d’alliberament de neurotransmissor.
1.3.2.Sinapsis elèctriques
En les sinapsis elèctriques, les membranes de les cèl·lules estan en contacte per mitjà d’unes zones que es coneixen com a unions íntimes (gap junctions, en anglès) (figura 25).
En aquestes unions trobem canals d’unió íntima pels quals circulen ions i petites molècules d’una cèl·lula a l’altra.
D’aquesta manera, s’aconsegueix que els canvis elèctrics que es produeixen en una neurona es transmetin a l’altra sense necessitat de mediació de cap substància química.
Característiques de les sinapsis elèctriques

  • No s’observen vesícules, ja que no s’allibera neurotransmissor.

  • En les unions íntimes, l’espai sinàptic entre les dues neurones és d’uns 3 nm, molt més petit que en les sinapsis químiques (entorn de 30 nm).

  • Generalment, la transmissió de la informació és bidireccional. D’aquesta manera, es fa difícil de saber quina neurona és la presinàptica i quina la postsinàptica.

  • La transmissió de la informació és immediata. En les sinapsis químiques hi ha un cert retard en la transmissió, a causa que es necessita que s’alliberi el neurotransmissor, es difongui per l’espai sinàptic, interaccioni amb els receptors específics i s’obrin els canals iònics. En les sinapsis elèctriques no es necessita cap d’aquests processos.

  • En no existir retard sinàptic, les sinapsis elèctriques permeten que grups de neurones interconnectades s’activin sincrònicament.

  • Les sinapsis elèctriques són freqüents en invertebrats, encara que també s’observen en vertebrats, sobretot en sinapsis dendrodendrítiques (que connecten dues dendrites). També s’observen unions íntimes entre cèl·lules glials, entre cèl·lules glials i neurones i en teixits no nerviosos.

Cada canal de la unió íntima està format per dos hemicanals, que s’anomenen connexons, situats a les membranes de les dues cèl·lules i que es juxtaposen en l’espai sinàptic.
Per mitjà d’aquest canal s’uneixen els citoplasmes de les dues cèl·lules, i així queden unides tant de manera elèctrica com metabòlica.
Aquests connexons poden estar oberts, parcialment oberts o tancats depenent, per exemple, de la concentració de Ca2+ intracel·lular o del pH.
Comparació entre sinapsis elèctriques i sinapsis químiques
En la taula 3, podeu veure les diferències principals entre les sinapsis elèctriques i les sinapsis químiques (vegeu també les tres imatges de l’exercici d’autoavaluació 6).
Diferències principals entre les sinapsis elèctriques i les sinapsis químiques
Taula 3
Sinapsis elèctriques
Sinapsis químiques
Espai extracel·lular reduït. Continuïtat citoplasmàtica entre les neurones presinàptica i postsinàptica.
Espai extracel·lular més gran. No hi ha continuïtat citoplasmàtica.
La informació es transmet mitjançant el corrent iònic. No hi ha vesícules al botó sinàptic.
La informació es transmet mitjançant una substància química. Hi ha vesícules al botó sinàptic.
Cal que hi hagi simetria anatòmica entre els canals de membrana de les dues cèl·lules.
No es necessita aquesta simetria.
Gairebé no hi ha retard sinàptic.
Hi ha retard sinàptic significatiu (com a mínim 0,3 ms, de vegades d’1 a 5 ms o més).
La transmissió de la informació pot ser tant unidireccional com bidireccional.
La transmissió de la informació és unidireccional (en sentit ortodròmic).
Permeten l’activació sincronitzada de diverses cèl·lules. Interconnecten neurones involucrades en el control de conductes estereotipades, invariables.
Molt més variables i modulables per l’experiència (plasticitat sinàptica. Interconnecten neurones que controlen conductes variables i complexes.

2.Mecanismes bàsics de la transmissió sinàptica química

2.1.Alliberament i inactivació dels neurotransmissors

En aquest subapartat veurem que l’alliberament de neurotransmissors és un procés dependent de Ca2+, que els neurotransmissors s’emmagatzemen en vesícules sinàptiques i s’alliberen per exocitosi i que les vesícules sinàptiques són reciclades. També veurem que, a més concentració de Ca2+ intracel·lular, més neurotransmissor s’alliberarà.
2.1.1.Alliberament dels neurotransmissors
La majoria de neurones es comuniquen mitjançant transmissors químics, que anomenem neurotransmissors. Quan un tren de potencials d’acció arriba al botó terminal de l’axó, aquest allibera a l’espai sinàptic milers de molècules de neurotransmissor.
Aquest neurotransmissor interacciona amb receptors de membrana de la neurona postsinàptica, i fa que s’obrin canals iònics controlats per lligand. Segons el neurotransmissor alliberat i el receptor amb què interaccioni, s’obriran un tipus de canals o uns altres, provocant un PEP o un PIP en la cèl·lula postsinàptica. Anteriorment, hem vist com aquests PEP i PIP originaven potencials d’acció, i començava de nou tot el procés.
El somni genial d’Otto Loewi
Fins al 1920 ningú no havia pogut demostrar experimentalment que la transmissió sinàptica es fes per mediadors químics. Una nit d’aquell any, el fisiòleg alemany Otto Loewi es va despertar amb una idea al cap. Va prendre’n nota en una llibreta i se’n va tornar al llit. Desgraciadament, al matí següent no podia entendre la seva lletra. Però per fortuna per a la neurociència, a la nit següent es va repetir la mateixa idea, i en lloc d’escriure-la, va sortir cap al laboratori a provar-la. Va estimular repetidament el nervi vague d’una granota. L’estimulació d’aquest nervi fa que disminueixi la freqüència cardíaca. Tot seguit va recollir una mica del líquid que banyava el cor per a posar-lo en contacte amb un segon cor. Va observar que, sense estimular el nervi vague, aquest segon cor també disminuïa el ritme de batec. D’aquesta manera, va arribar a la conclusió que l’estimulació del nervi vague alliberava alguna substància química que feia disminuir la freqüència de batec. Anys més tard, Otto Loewi va guanyar el premi Nobel pels seus treballs.
Alliberament i emmagatzematge del neurotransmissor
a) Bases iòniques de l’alliberament del neurotransmissor
Ni el Na+ ni el K+, els dos ions responsables del potencial d’acció, són necessaris per a l’alliberament de neurotransmissor.
L’alliberament de neurotransmissor depèn de l’entrada de Ca2+ al botó terminal.
El Ca2+ està més concentrat en el medi extracel·lular, per la qual cosa tendirà a entrar a la cèl·lula a favor del seu gradient químic.
El Ca2+ travessa la membrana gràcies a canals iònics selectius controlats per voltatge. Aquests canals s’obren quan es despolaritza la membrana per l’arribada de potencials d’acció. S’han identificat tres tipus de receptors de Ca2+ controlats per voltatge: el tipus N, el tipus L i el tipus P. Una vegada que es produeix la despolarització del terminal sinàptic, els canals del tipus N i P s’activen i s’inactiven ràpidament, mentre que els L romanen oberts durant tot el temps que dura la despolarització. Sembla ser que els subtipus més implicats en l’alliberament de neurotransmissors són els tipus N i els P.
Al llarg de l’axó no hi ha molta densitat de canals de Ca2+. Al botó terminal, en canvi, es troben en una densitat més gran. Es concentren molt especialment a les zones actives, que són aquelles des d’on s’allibera el neurotransmissor.
b) El neurotransmissor s’emmagatzema en vesícules sinàptiques
Com ja hem vist, en el terminal presinàptic s’observen vesícules en què s’emmagatzema el neurotransmissor. Cadascuna d’aquestes vesícules emmagatzema un quàntum de neurotransmissor, una quantitat que equival a diversos milers de molècules.
Generalment, el neurotransmissor s’introdueix a la vesícula sinàptica quan és recaptat per una proteïna transportadora localitzada a la membrana vesicular.
Les vesícules no es distribueixen uniformement al llarg del terminal presinàptic, sinó que s’agrupen a les zones actives. Observada al microscopi electrònic, la membrana de les zones actives es veu gruixuda i densa.
c) L’alliberament del neurotransmissor es fa per exocitosi a les zones actives
Per a alliberar el neurotransmissor, les vesícules sinàptiques han de fusionar-se amb la membrana presinàptica.
En situació de repòs, algunes vesícules estan unides al citoesquelet de la cèl·lula i d’altres estan fixades a les zones actives preparades per a fusionar-se amb la membrana presinàptica (figura 27).
Les vesícules s’uneixen al citoesquelet per mitjà d’unes proteïnes conegudes com a sinapsines I.
Per la seva banda, les vesícules situades a les zones actives estan preparades per a formar un canal d’unió amb la membrana presinàptica (un porus de fusió). Aquest porus connectarà l’espai de dintre la vesícula amb l’espai extracel·lular.
La despolarització del terminal presinàptic, amb la consegüent entrada de Ca2+, tindrà un doble efecte:

  • Les sinapsines I es fosforilaran per l’acció d’una proteïnquinasa dependent de Ca2+. D’aquesta manera, les vesícules unides al citoesquelet quedaran lliures per a poder-se fixar a les zones actives.

  • A les zones actives, la membrana vesicular es fusionarà amb la membrana presinàptica per mitjà del canal d’unió, de manera que el neurotransmissor que conté la vesícula sortirà a l’espai extracel·lular. Aquest procés de fusió de membranes es coneix com a exocitosi.

d) Les vesícules sinàptiques es reciclen
Durant l’exocitosi la membrana de la vesícula s’integra a la membrana presinàptica, de manera que aquesta última augmenta la seva superfície a mesura que es fusionen més vesícules.
Aquest excés de membrana presinàptica es compensa per un procés d’endocitosi, el procés contrari a l’exocitosi.
En qualsevol punt del terminal presinàptic, a excepció de les zones actives, l’excés de membrana es recobreix per una proteïna anomenada clatrina. El fragment de membrana recobert, que correspon a una vesícula, s’invagina i se separa de la membrana presinàptica (figura 28).
Normalment, les vesícules que han sofert el procés d’endocitosi s’alliberen del recobriment de clatrina i tornen a ser funcionals. Algunes, però, poden ser degradades en els seus components bàsics, que es reutilitzaran en la síntesi de noves vesícules.
El nombre de vesícules alliberades depèn del flux de Ca2+
La despolarització de la membrana presinàptica actua indirectament sobre l’alliberament del neurotransmissor, permetent l’obertura de canals de Ca2+ controlats per voltatge. És, doncs, l’entrada de Ca2+ el que controla l’alliberament del neurotransmissor.
El nombre de vesícules alliberades varia segons la concentració de Ca2+ intracel·lular.
Així, si arriben més potencials d’acció, s’obriran més canals de Ca2+ i, per tant, augmentarà la concentració intracel·lular d’aquest ió. Com a conseqüència, es fusionaran més vesícules a la membrana de la cèl·lula i augmentarà l’alliberament del neurotransmissor.
2.1.2.Inactivació del neurotransmissor
Les molècules de neurotransmissor alliberades per exocitosi difonen per l’espai sinàptic fins a arribar a la membrana postsinàptica. Allà interactuen breument amb receptors postsinàptics, que són proteïnes de membrana que reconeixen específicament un tipus de substància neurotransmissora.
Aquesta interacció neurotransmissor-receptor provoca, per mitjà de mecanismes que estudiarem més endavant, l’obertura de canals iònics controlats per lligand, que al seu torn provocarà un PEP o un PIP en la neurona postsinàptica.
Un cop el neurotransmissor s’ha deslligat del receptor ha de ser eliminat de l’espai sinàptic, ja que si no es tornaria a unir al receptor. L’eliminació dels neurotransmissors de l’espai sinàptic és fonamental per a evitar la sobreestimulació de les neurones postsinàptiques.
La inactivació del neurotransmissor consisteix a eliminar-lo de l’espai sinàptic.
Mecanismes d’inactivació dels neurotransmissors
Una part del neurotransmissor alliberat per la neurona presinàptica simplement es difon lluny de l’espai sinàptic i, per aquest motiu, no cal cap mecanisme específic per a inactivar-lo.
La resta de molècules de neurotransmissor han de ser inactivades. Els mecanismes d’inactivació són la degradació enzimàtica i la recaptació.
a) Degradació enzimàtica
Consisteix a degradar, trencar les molècules de neurotransmissor. Els productes resultants d’aquesta degradació s’anomenen metabòlits, generalment passen a la sang i després s’eliminen per l’orina.
Aquesta degradació la fan enzims específics, de manera que cada neurotransmissor té els seus enzims de degradació.
Aquests enzims es localitzen a l’espai sinàptic o a l’interior de la cèl·lula presinàptica.
b) Recaptació
És el mecanisme més comú d’inactivació dels neurotransmissors (figura 28).
El neurotransmissor és recaptat pel botó terminal gràcies a un mecanisme de transport actiu d’alta afinitat.
La molècula responsable del procés de recaptació és una proteïna transportadora que se situa a la membrana del terminal presinàptic, i que quan interactua amb el neurotransmissor el reintrodueix al botó terminal.
És un sistema específic, ja que cada proteïna transportadora només recaptarà un tipus de neurotransmissor.
A més, és un sistema d’alta afinitat, atès que les molècules de neurotransmissor tenen molta facilitat per a unir-se a aquesta proteïna transportadora. Això farà que el neurotransmissor desaparegui ràpidament de l’espai sinàptic.
Finalment, és un sistema de transport actiu, ja que per a reintroduir el neurotransmissor al botó sinàptic es consumeix energia.
Un cop recaptat, el neurotransmissor pot ser degradat dins del terminal sinàptic o pot ser reintroduït a les vesícules per a tornar a ser alliberat.

2.2.Receptors dels neurotransmissors

Hi ha receptors per a neurotransmissors a escala postsinàptica, però també a la mateixa neurona presinàptica. Els receptors presinàptics tenen un paper modulador en la neurotransmissió.
2.2.1.Receptors postsinàptics
El neurotransmissor alliberat en l’espai sinàptic interactua amb receptors situats a la membrana de la cèl·lula postsinàptica. Cada neurotransmissor pot ser reconegut per més d’un tipus de receptor.
Aquests receptors són proteïnes inserides en la membrana cel·lular. En la part externa és on s’unirà el neurotransmissor.
Aquesta unió neurotransmissor-receptor provoca l’obertura de canals iònics controlats per lligand. Depenent del tipus de canals iònics que s’obrin, es produirà un PEP o un PIP.
El tipus de canals que s’obren no depèn només del neurotransmissor alliberat, sinó també del tipus de receptors als quals s’uneix. Així, un mateix neurotransmissor pot tenir efectes excitadors o inhibidors segons el receptor al qual s’uneix.
Hi ha dos tipus principals de receptors postsinàptics, els acoblats a canals iònics i els associats a sistemes de segons missatgers.
1) Receptors acoblats a canals iònics (ionotròpics)
Els receptors ionotròpics són aquells en els quals el receptor està acoblat al canal, de manera que quan un lligand (un neurotransmissor o un agonista) s’uneix al receptor es produeix l’obertura immediata del canal.
El receptor i el canal iònic formen un complex receptor-canal.
Els receptors ionotròpics acostumen a ser formats per cinc subunitats de quatre dominis transmembranosos disposats en forma circular de manera que en la part central hi ha el porus/canal per on passaran els ions. Aquest porus està tancat en condicions de repòs. Les subunitats que conformin el complex receptor-canal poden ser diferents (per exemple, subunitats α, β, γ, etc.) o poden ser totes iguals (per exemple, cinc subunitats α): en el primer cas, es tracta d’heteropentàmers i en el segon, d’homopentàmers.
Entre les subunitats que conformen el receptor, hi ha les zones receptores, que són els llocs on s’uniran els lligands. Quan el lligand s’uneix al receptor (normalment es necessita la unió simultània de dues molècules de lligand), es produeix un canvi conformacional en les subunitats que formen el complex receptor-canal que permeten l’obertura del porus i, amb això, el trànsit d’ions intracel·lular-extracel·lular, la qual cosa despolaritzarà o hiperpolaritzarà la membrana cel·lular.
Els canals d’aquests complexos receptor-canal poden ser:

  • de Na+/K+ (produiran un PEP),

  • de Cl- o de K+ (produiran un PIP).

L’activació d’un complex receptor-canal dóna lloc a una resposta postsinàptica ràpida.
2) Receptors associats a sistemes de segons missatgers (metabotròpics)
El neurotransmissor activa un receptor que no està acoblat directament a un canal iònic.
Els receptors metabotròpics consten d’una sola subunitat de set dominis transmembranosos, que es troba acoblada a una proteïna, que rep el nom de proteïna G, formada per tres subunitats, α, β i γ, i una molècula de GDP associada (concretament, a la subunitat α).
Quan el lligand s’uneix al receptor, es produeix un canvi conformacional en l’estructura de la proteïna G, de manera que la subunitat α es desvincula de les altres dues subunitats i s’uneix a una proteïna reguladora inserida a la membrana cel·lular.
Aquesta interacció inicia una cascada de reaccions bioquímiques intracel·lulars que tindran com a conseqüència l’activació de segons missatgers que induirà l’obertura dels canals iònics de la membrana postsinàptica.
Una vegada iniciat el procés, la subunitat α es torna a reassociar amb les altres dues subunitats.
S’han identificat diversos sistemes de segons missatgers. Els més habituals són la via del monofosfat d’adenosina cíclic (AMPc) i la via del trifosfat d’inositol (IP3), que s’explicaran amb més detall.
També s’han identificat dues grans famílies de proteïnes G: les proteïnes G estimuladores i les proteïnes G inhibidores. Dins de les estimuladores, hi ha la proteïna Gs i la Gq, que augmenten les concentracions d’AMPc i de DAG, IP3 i de Ca2+, respectivament. Dins de les inhibidores, hi ha la Gi, que disminueix els nivells d’AMPc.
Cal tenir en compte tres coses respecte als sistemes de segons missatgers quan actuen sobre l’obertura de canals iònics:

  • L’activació dels segons missatgers produeix l’obertura de més d’un canal iònic.

  • El receptor no està acoblat al canal i es pot donar el cas que els receptors siguin a certa distància del receptor.

  • El fet que s’activin aquestes vies de senyalització intracel·lular farà que la resposta d’obertura sigui més lenta que en el cas dels receptors ionotròpics, en què la resposta és immediata.

Així, aquest sistema de segons missatgers amplifica d’una manera considerable el senyal, ja que, d’una única molècula de neurotransmissor, se’n deriva la síntesi de centenars de molècules de segons missatger, que activaran, al seu torn, centenars de proteïnes-cinases, i obriran molts canals iònics. Gràcies a aquesta amplificació, amb la mateixa quantitat de neurotransmissor s’aconsegueix un efecte superior.
a) Via de l’AMPc
Quan el lligand s’uneix al receptor, la subunitat α es dissocia de les subunitats β-γ i intercanvia la molècula de GDP (difosfat de guanosina) que tenia acoblada per una altra de GTP (trifosfat de guanosina). En aquest moment, les subunitats β-γ també es deslliguen del receptor.
El GTP s’uneix a l’adenilat ciclasa (la proteïna reguladora), que catalitza la transformació d’ATP en AMPc. Una vegada fet aquest pas, les tres subunitats que formen la proteïna G es tornen a unir al receptor.
L’AMPc mobilitza les proteïnes-cinases (sobretot la tipus A) que interactua amb els canals iònics, la qual cosa en permet l’obertura.
b) Via d’IP3
En aquesta via, l’obertura dels canals de membrana es produeix per l’augment de calci intracel·lular intercedida pels segons missatgers. Cal deixar clar que no es tracta que entri més calci a la cèl·lula, sinó que es promou l’alliberament al citoplasma del calci que la mateixa cèl·lula emmagatzema en diferents orgànuls.
La proteïna reguladora a què s’uneix la subunitat α és la fosfolipasa C (PLC). La seva activació transforma un fosfolípid de membrana, el fosfatidilinositol 4,5-bifosfat (PIP2), en diacilglicerol (DAG) i en trifosfat d’inositol (IP3).
L’IP3 actua alliberant el Ca2+ intracel·lular emmagatzemat al reticle endoplasmàtic.
El DAG s’activa amb l’augment del Ca2+ induït per l’IP3 i interactua amb la proteïna-cinasa C, la qual fosforila la proteïna que forma el canal de membrana, i en produeix l’obertura.
2.2.2.Receptors presinàptics
Els receptors presinàptics són proteïnes de membrana que reconeixen específicament una substància neurotransmissora, localitzats a la membrana presinàptica.
Autoreceptors i heteroreceptors
Els receptors presinàptics es poden diferenciar en autoreceptors i heteroreceptors
Quan els receptors presinàptics reconeixen la substància que allibera el mateix terminal sinàptic, s’anomenen autoreceptors (figura 34).
Així, doncs, el neurotransmissor alliberat per un botó sinàptic, a més d’interactuar amb els receptors postsinàptics, ho pot fer també amb els autoreceptors del mateix botó.
Quan els receptors presinàptics reconeixen neurotransmissors alliberats per altres neurones (en sinapsis axoaxòniques), s’anomenen heteroreceptors.
Funció dels receptors presinàptics
Els receptors presinàptics, quan són activats, modulen l’alliberament de neurotransmissor des del terminal presinàptic. Aquesta modulació és generalment inhibidora, és a dir, l’activació dels receptors presinàptics fa que s’alliberi menys quantitat de neurotransmissor.
En el cas dels autoreceptors, és el mateix neurotransmissor alliberat pel terminal sinàptic el que inhibeix/facilita el seu subsegüent alliberament; en el cas dels heteroreceptors és un segon neurotransmissor el que realitza l’acció.
Cal no confondre la funció dels receptors presinàptics amb els mecanismes de recaptació del neurotransmissor.
Com actuen els receptors presinàptics?
1) El mecanisme d’acció dels receptors presinàptics no és diferent del dels receptors postsinàptics. Per tant, modificaran la permeabilitat de la membrana presinàptica a determinats ions obrint o tancant canals iònics.
En general, si disminueix l’entrada de Ca2+ al terminal presinàptic, es dificultarà l’alliberament de neurotransmissor, i si es facilita la seva entrada augmentarà l’alliberament.

↑ entrada de Ca2+ → ↑ alliberament neurotransmissor
↓ entrada de Ca2+ → ↓ alliberament neurotransmissor

2) A més, quan el neurotransmissor s’uneix a receptors presinàptics pot activar sistemes de segons missatgers, com l’AMPC.
Aquests segons missatgers poden regular la síntesi de neurotransmissor i modificant l’activitat dels enzims implicats en aquest procés.
Els autoreceptors
El cas dels autoreceptors és especialment interessant. En augmentar l’alliberament de neurotransmissor i, per tant, augmentar també la seva concentració a l’espai sinàptic, el mateix neurotransmissor impedeix que es continuï alliberant en quantitats altes. Així es preveu un esgotament de les reserves de neurotransmissor en el terminal presinàptic i s’impedeix la sobreexcitació (o sobreinhibició) de la neurona postsinàptica. Això es coneix com un sistema de retroalimentació negativa.
Heteroreceptors: inhibició i facilitació presinàptica
En el tema de transmissió sinàptica inhibidora, hem descrit els fenòmens d’inhibició i facilitació presinàptica. N’estudiarem ara les bases iòniques.
Aquests fenòmens són un cas especial de modulació de l’alliberament de neurotransmissor. Una tercera neurona estableix una sinapsi axoaxònica sobre el terminal presinàptic i allibera un neurotransmissor diferent a l’alliberat pel terminal sinàptic, que activa heteroreceptors (figura 34).
a) Inhibició presinàptica
Podem parlar de tres mecanismes d’inhibició presinàptica, generalment mitjançant l’activació de sistemes de segons missatgers, que són els següents:

  • Tancament de canals de Ca2+ i obertura simultània de canals de K+ activats per voltatge, el que disminueix l’entrada de Ca2+ i incrementa la repolarització de la membrana.

  • Obertura de canals de Cl-. Com a conseqüència, disminueix l’amplitud del potencial d’acció i s’obren menys canals de Ca2+.

  • Inhibició directa de la maquinària d’alliberament del neurotransmissor disminuint la sensibilitat al Ca2+ d’alguna de les proteïnes implicades.

b) Facilitació presinàptica
En aquest cas, es produeix un augment de l’entrada de Ca2+.
Això es pot aconseguir tancant canals de K+. D’aquesta manera, s’amplia la durada del potencial d’acció, i es permet que els canals de Ca2+ estiguin oberts durant més temps.
Això també és per mitjà de sistemes de segons missatgers.

2.3.Neuromoduladors i plasticitat sinàptica

2.3.1.Neurotransmissors, neuromoduladors i cotransmissors
Fins ara hem fet servir la paraula neurotransmissors per a referir-nos a les substàncies transmissores alliberades per les neurones.
Continuarem fent servir aquesta paraula de manera genèrica en els subapartats següents, però és important de destacar que en sentit estricte aquest mot només s’usa quan la substància alliberada té la funció d’obrir canals iònics. Les substàncies transmissores poden tenir altres funcions a part d’aquesta.
Neurotransmissors i neuromoduladors
Són neurotransmissors aquelles substàncies que quan interactuen amb un receptor (ionotròpic o metabotròpic) provoquen l’obertura de canals iònics.
Són neuromoduladors aquelles substàncies que quan interactuen amb receptors metabotròpics regulen la transmissió sinàptica.
És a dir, els neurotransmissors canvien la permeabilitat de membrana per algun ió, i s’observa un PEP o un PIP de curta durada. Poden actuar directament sobre un receptor ionotròpic o per mitjà de sistemes de segons missatgers.
Els neuromoduladors no actuen necessàriament sobre canals iònics. Per exemple, poden fosforilar proteïnes intracel·lulars o modificar la concentració de Ca2+. Aquestes accions es poden dur a terme mitjançant sistemes de segons missatgers, actuan tant a nivell presinàptic com postsinàptic.
Principals característiques dels neurotransmissors i els neuromoduladors
Taula 4
Neurotransmissors
Neuromoduladors
Actuen sobre receptors ionotròpics i metabotròpics.
Actuen sobre receptors metabotròpics.
Obren canals iònics.
No actuen necessàriament sobre canals iònics.
La seva funció és modificar la permeabilitat de membrana per algun ió.
Múltiples funcions mitjançades per l’activació d’enzims intracel·lulars.
La resposta (PEP o PIP) té una latència curta (0,5-1 ms), i l’efecte dura de 10 a 100 ms.
Té una latència de segons, i l’efecte pot durar minuts, hores o dies.
Així, doncs, els sistemes de segons missatgers tenen múltiples funcions: no solament estan implicats en l’obertura de canals iònics, com hem vist en l’apartat de receptors, sinó que també participen en la modulació de les sinapsis (facilitant o dificultant la generació de potencials d’acció), en la regulació dels nivells de Ca2+ i fins i tot poden afectar els processos de regulació gènica, com veurem en l’apartat de plasticitat sinàptica.
Els efectes de l’activació dels segons missatgers sobre l’obertura de canals iònics es consideren efectes a curt termini i són propis dels neurotransmissors, mentre que els que afecten els de la regulació de Ca2+ intracel·lular o l’expressió gènica són efectes a llarg termini, dependents dels neuromoduladors.
Allò que determina si una substància es comporta com a neurotransmissor o com a neuromodulador és l’efecte que té la seva unió amb el receptor. Fins i tot en una mateixa sinapsi, una substància pot tenir efecte neurotransmissor i també neuromodulador.
imagen00.gif
Cotransmissors
Fins no fa gaires anys es pensava que una mateixa neurona únicament podia alliberar un tipus de neurotransmissor. Això era conegut com el principi de Dale.
Actualment, però, se sap que en la major part de les sinapsis un mateix botó sinàptic allibera conjuntament diferents substàncies transmissores, tant neurotransmissors com neuromoduladors.
Anomenem cotransmissió l’alliberament simultani a partir d’un mateix botó sinàptic de diverses substàncies transmissores que interactuen amb els seus receptors específics.
La cotransmissió implica els fets següents:
1) Coexistència de les substàncies en el mateix botó sinàptic. La cotransmissió se sol produir entre un neurotransmissor del tipus monoaminèrgic i un neuropèptid (per exemple, dopamina amb encefalina o serotonina amb substància P).
2) Coalliberament de les substàncies. Pot ser a partir de la mateixa vesícula.
3) Existència de receptors específics (presinàptics i/o postsinàptics) per a cadascuna de les substàncies alliberades.
2.3.2.Plasticitat sinàptica
L’efectivitat de les sinapsis químiques es pot modificar per l’activitat.
Així, si una transmissió sinàptica produeix un PEP d’una determinada amplitud, aquesta connexió es pot potenciar de manera que amb la mateixa activació de la neurona presinàptica el PEP resultant sigui més gran. El mateix pot passar amb les sinapsis inhibidores.
El postulat neurofisiològic
El psicòleg canadenc D. O. Hebb, va recollir en l’obra The Organization of Behavior (1949) el més essencial dels seus coneixements. Una de les aportacions cabdals d’aquest autor va ser explicar l’aprenentatge i la memòria com a fenòmens relacionats amb els canvis en l’efectivitat de les connexions sinàptiques.
Segons el que Hebb va anomenar postulat neurofisiològic, quan una neurona (A) excita repetidament una altra neurona (B) es donen una sèrie de canvis a llarg termini en una o en les dues neurones de manera que l’eficàcia d’A sobre B queda modificada. Aquest canvi depèn de l’experiència repetida i, per tant, es pot considerar un correlat cel·lular dels processos d’aprenentatge.
Posteriorment, aquesta hipòtesi ha estat àmpliament contrastada per diferents laboratoris, com el del premi Nobel de Medicina de 2000, Eric Kandel. S’ha observat que els canvis a llarg termini no tan sols són de tipus bioquímic, sinó també estructurals, com el creixement de noves espines dendrítiques, cosa que pot augmentar el nombre de sinapsis entre dues cèl·lules.
Anomenem plasticitat sinàptica l’augment o disminució de la força de les connexions sinàptiques a conseqüència de l’activació d’aquestes sinapsis. Aquests canvis poden ser a curt o a llarg termini.
Canvis a curt termini
Una alta freqüència de descàrrega de potencials d’acció pot alterar l’efectivitat sinàptica.
Podem estimular una neurona presinàptica a alta freqüència (en algunes cèl·lules es poden generar de cinc-cents a mil potencials d’acció per segon). Aquesta estimulació s’anomena estimulació tetànica.
Durant l’estimulació tetànica, s’observa un augment de l’amplitud dels potencials postsinàptics, que s’anomena potenciació tetànica. Un cop finalitzada l’estimulació tetànica, s’observa una potenciació posttetànica, és a dir, un increment en l’amplitud dels potencials postsinàptics que persisteix durant minuts o hores (figura 35).
Pel que fa a les bases iòniques de la potenciació tetànica i posttetànica, recordem que la quantitat de neurotransmissor alliberat depèn críticament de la concentració de Ca2+ en el terminal presinàptic. Es creu que l’estimulació tetànica fa augmentar molt la concentració de Ca2+ intracel·lular, de manera que es genera un excés d’aquest ió. Aquest excés, anomenat Ca2+ residual, queda disponible per a mobilitzar vesícules sinàptiques.
Així, doncs, amb l’arribada de nous potencials d’acció, es mobilitzaran més vesícules sinàptiques i s’alliberarà més neurotransmissor, i això farà que la resposta postsinàptica sigui més gran. Aquesta potenciació es mantindrà fins que es normalitzin els nivells de Ca2+ en el terminal presinàptic.
Canvis a llarg termini
Els neuromoduladors, per mitjà de sistemes de segons missatgers, poden influir sobre múltiples processos bioquímics intracel·lulars.
Concretament, es creu que poden induir l’expressió de determinats gens i, per tant, la síntesi de determinades proteïnes. Això podria donar lloc a canvis a llarg termini en l’efectivitat sinàptica.
L’ADN (àcid desoxiribonucleic) de les cèl·lules conté la informació genètica de l’organisme. Es localitza en el nucli de la cèl·lula, queda allunyat, doncs, de la membrana on se situen els receptors per a neurotransmissors i neuromoduladors. Aquest ADN està generalment replegat sobre unes proteïnes anomenades histones, de manera que aquesta configuració impedeix l’expressió gènica.
La proteïna cinasa dependent d’AMPC pot fosforilar les histones. Aquesta proteïna cinasa s’activa per l’acció de l’AMPC, que se sintetitza en resposta a la unió d’un neuromodulador amb un receptor metabotròpic.
Quan les histones es fosforilen, se separen de l’ADN i permeten l’expressió de determinats gens, que posteriorment es traduiran a proteïnes. Aquestes proteïnes poden ser receptors de membrana, o enzims implicats en la síntesi d’un neurotransmissor. D’aquesta manera, s’afectarà l’efectivitat sinàptica (per la presència de més receptors, per la disponibilitat més gran de neurotransmissor, etc.) a llarg termini, durant dies o setmanes.

3.Substàncies transmissores

3.1.Introducció a les substàncies transmissores

En aquest apartat, estudiarem les substàncies neurotransmissores detalladament. En general, de cada substància ens interessaran els processos que es donen al terminal presinàptic (síntesi, emmagatzematge i alliberament), l’eliminació de l’espai sinàptic (inactivació), i els efectes postsinàptics (receptors, farmacologia i funcions).
Abans de començar, però, cal tractar alguns aspectes rellevants per a l’estudi de totes les substàncies neurotransmissores.
3.1.1.Criteris per a identificar les substàncies candidates a neurotransmissor
Per tal que una substància química pugui ser considerada com un neurotransmissor ha de complir una sèrie de requisits. Si no els compleix tots, es considera que la substància és un probable neurotransmissor (putative neurotransmitter, en anglès):
La tècnica dels sinaptosomes
El coneixement en el camp de les substàncies neurotransmissores s’ha vist facilitat per la introducció d’algunes tècniques d’investigació, com la dels sinaptosomes.
Per a obtenir els sinaptosomes es posa teixit cerebral en un tub d’assaig, i es centrifuga. A conseqüència d’aquesta centrifugació, els terminals sinàptics queden separats de la resta de la neurona, i la membrana trencada es tanca formant una bossa, que és el sinaptosoma. Els sinaptosomes poden portar a terme la major part d’activitats de les terminacions axonals de les quals deriven. D’aquesta manera, es poden estudiar les propietats de la sinapsi i de les substàncies neurotransmissores de manera aïllada i amb facilitat.

  • Presència: la substància candidata ha d’estar present dins les neurones a partir de les quals serà alliberada.

  • Síntesi: en aquestes mateixes neurones han d’existir enzims que sintetitzin aquesta substància i precursors i altres compostos que formin part de la ruta de biosíntesi.

  • Alliberament: quan el potencial d’acció arriba al terminal sinàptic en qüestió, aquesta substància ha de ser alliberada de manera dependent de l’entrada de Ca2+.

  • Inactivació: han d’existir mecanismes per a la inactivació de la substància candidata.

  • Identificació de l’acció:

    • quan la substància candidata s’administra exògenament a l’espai sinàptic, la neurona postsinàptica ha de mostrar la mateixa resposta que quan s’estimula elèctricament la neurona presinàptica.

    • Si un agent farmacològic modifica la transmissió sinàptica mediada per la substància candidata, s’observarà la mateixa modificació que si la substància s’administra exògenament.

  • Presència de receptors: s’ha de demostrar l’existència de receptors per a la substància candidata a la zona sinàptica.

3.1.2.Farmacologia de la sinapsi
L’administració de substàncies químiques exògenes pot modificar la transmissió sinàptica. Entre aquestes substàncies trobem fàrmacs, drogues d’abús i diferents substàncies tòxiques. Els efectes d’aquestes substàncies solen ser dependents de la dosi. De fet, moltes substàncies innòcues poden afectar la neurotransmissió en dosis elevades.
Els efectes de les substàncies químiques exògenes dependran del sistema de neurotransmissió amb què interactuïn i del seu mecanisme d’acció.
Les substàncies químiques exògenes tenen diferents mecanismes d’acció:
1) Interacció directa amb els receptors del neurotransmissor
Algunes substàncies es poden unir als receptors presinàptics o postsinàptics d’un sistema de neurotransmissió. Aquestes substàncies s’anomenen lligands. Els lligands es poden unir al receptor amb diferents afinitats. Com més afinitat hi ha, més forta serà la unió lligand-receptor.
L’eficàcia d’un lligand fa referència a la capacitat que té per a activar el receptor i provocar una resposta cel·lular. D’aquesta manera, un lligand es pot unir fàcilment a un receptor (alta afinitat), però no produir cap efecte (baixa eficàcia).
Freqüentment, els lligands exògens tindran un dels efectes següents:

  • Agonisme: és la resposta provocada per una substància que té afinitat i eficàcia per un receptor, de manera que els seus efectes imiten o se sumen als del lligand endogen. Aquestes substàncies s’anomenen agonistes. Els agonistes poden ser totals o complets, parcials o inversos. Els agonistes totals, en unir-se al receptor, fan la mateixa acció que el neurotransmissor; els agonistes parcials exerceixen la mateixa acció que el neurotransmissor però d’una manera més feble, i els agonistes inversos, en unir-se al receptor, produeixen l’efecte contrari al del neurotransmissor.

  • Antagonisme: és l’efecte provocat per una substància que té afinitat pel receptor però una eficàcia nul·la. Bloqueja els efectes del lligand endogen o d’un agonista, i no produeix cap resposta per si sola. Aquestes substàncies s’anomenen antagonistes. Els antagonistes poden ser reversibles o irreversibles. En el cas dels reversibles, l’antagonista es deslligarà del receptor al cap de cert temps, de manera que el receptor tornarà a ser funcional. En canvi, en el cas dels irreversibles, l’antagonista romandrà unit al receptor i el bloquejarà permanentment; en aquesta situació, no hi tornarà a haver receptors funcionals fins que es produeixi la síntesi de novo del tipus de receptor antagonitzat.

L’afinitat d’una substància
Una mateixa substància pot tenir afinitat per més d’un receptor, de manera que les seves accions no siguin del tot específiques sobre un sistema de neurotransmissió. Generalment una substància sol tenir alta afinitat per un receptor i una afinitat més petita per altres receptors. En el cas de certes drogues, les conseqüències d’aquesta manca d’especifitat poden ser efectes secundaris indesitjats, i per això un dels reptes dels investigadors és desenvolupar substàncies d’alta afinitat específica per a un receptor.
2) Altres accions
Les substàncies exògenes poden actuar en qualsevol punt del procés de neurotransmissió; és a dir, trobarem substàncies que afectin el procés de síntesi, d’emmagatzematge en vesícules, d’alliberament, d’inactivació, i com hem vist en el punt anterior, sobre la interacció amb els receptors (figura 36).
En general, els efectes sobre un sistema de neurotransmissió seran facilitadors quan afavoreixin la seva acció, i inhibidors quan l’impedeixin.

3.2.Acetilcolina

L’acetilcolina (ACh) va ser el primer neurotransmissor descobert. De fet, aquella substància descoberta per Otto Loewi que feia disminuir la freqüència cardíaca era ACh.
3.2.1.Sistemes de neurotransmissió: acetilcolina (I)
Totes les vies nervioses que utilitzen l’ACh com a neurotransmissor reben el nom de colinèrgiques. Trobem acetilcolina al sistema nerviós central, molt implicada en els processos d’aprenentatge i memòria, i al sistema nerviós perifèric, tant a la unió neuromuscular com al sistema nerviós autònom.
Síntesi
L’ACh se sintetitza a partir de l’acetil coenzim A (ACoA) i la colina, gràcies a l’acció de l’enzim colina acetiltransferasa (CAT).
w10011_m2_20.gif
És a dir, la colina resulta acetilada per l’ACoA. Per això es necessita l’enzim CAT, perquè "transfereix" el grup acetat d’una molècula a l’altra.
L’ACoA es troba a les mitocòndries de les neurones.
La colina és sintetitzada al fetge i transportada per la sang a tots els teixits. Les neurones colinèrgiques expressen una proteïna transportadora amb alta afinitat per la colina, que d’aquesta manera passa fàcilment a l’interior d’aquestes cèl·lules.
Pel que fa a la regulació de la síntesi d’ACh, la disponibilitat de colina determina la taxa de síntesi d’ACh, de manera que com més captació de colina, més síntesi d’ACh hi ha:
w10011_m2_21.gif
L’ACh només se sintetitza a les neurones colinèrgiques. El procés de síntesi té lloc al citoplasma dels botons terminals.
Emmagatzematge i alliberament
Un cop sintetitzada, l’ACh es pot emmagatzemar en vesícules o quedar lliure al citoplasma de la cèl·lula.
Una part d’aquesta ACh pot ser alliberada quan arriba un potencial d’acció, però una altra part queda en reserva per a les situacions en què hi ha un increment en la demanda d’alliberament.
L’ACh en reserva passa a estar disponible per a ser alliberada a mesura que disminueix el contingut d’ACh de la cèl·lula.
Es desconeix si tant la fracció disponible com la fracció de reserva estan emmagatzemades en vesícules, però, tot i algunes discrepàncies entre els investigadors, sembla que l’ACh s’allibera des de les vesícules sinàptiques per un procés d’exocitosi Ca2+ dependent.
Inactivació
La forma d’inactivació de l’ACh és per degradació enzimàtica a l’espai sinàptic. L’enzim degradador s’anomena acetilcolinesterasa (AChE).
L’AChE es localitza extracel·lularment ancorada a les membranes presinàptica i postsinàptica.
El procés de degradació és el següent:
w10011_m2_22.gif
El 50% de la colina resultant de la degradació és recaptada novament per una proteïna transportadora específica situada a la cèl·lula presinàptica. Això permetrà que en casos de molta activitat neuronal es pugui sintetitzar molta ACh, ja que augmentarà la captació de colina provinent de la degradació de l’ACh alliberada.
3.2.2.Sistemes de neurotransmissió: acetilcolina (II)
En aquest segon subapartat dedicat a l’acetilcolina, n’estudiarem els receptors, la farmacologia i la localització i les funcions dels principals sistemes colinèrgics.
Receptors
L’ACh té dues famílies de receptors: nicotínics i muscarínics.
El receptor nicotínic

  • És ionotròpic. De fet, és el receptor que s’usa com a model dels receptors ionotròpics, ja que va ser el primer receptor aïllat, clonat i caracteritzat. Actua tant a escala presinàptica com postsinàptica.

  • Està format per cinc subunitats que formen un canal de Na+/K+. Quan s’activa per l’ACh, s’observa un PEP.

  • S’han caracteritzat dos tipus de receptor nicotínic: els musculars i els neurals. Els musculars són formats per la combinació de les subunitats α, β, γ/ε i δ (en estadi embrionari apareix la subunitat γ, que en l’etapa adulta és substituïda per la ε). Els neurals són formats per combinacions d’unitats α (subtipus del 2 al 10) i β (subtipus del 2 al 4) o només per combinacions de subunitats α (dels subtipus 7, 8 o 9).

  • A més de per la Ach, té alta afinitat per la nicotina (s’obté de la planta del tabac) que es comporta com un agonista.

  • És el receptor de la unió neuromuscular. També el podem trobar en diverses àrees del sistema nerviós central i a les sinapsis ganglionars del sistema nerviós autònom.

El receptor muscarínic:

  • És un receptor metabotròpic. La seva localització pot ser tant postsinàptica com presinàptica. L’activació presinàptica sol donar lloc a una inhibició de l’alliberament de neurotransmissor.

  • L’activació per ACh pot provocar tant una despolarització com una hiperpolarització. La resposta serà lenta i perllongada (de mil·lisegons a segons).

  • S’han caracteritzat fins a cinc subtipus de receptor muscarínic (M1 a M5). Se subdivideixen en dos grups. En el primer grup hi ha els subtipus M1, M3 i M5, dependents de la fosfolipasa C; en el segon grup hi ha els subtipus M2 i M4.

  • A més de per la Ach, té alta afinitat per la muscarina (s’obté del bolet Amanita muscaria), que es comporta com un agonista.

  • El podem trobar al sistema nerviós central amb una concentració més gran que els receptors nicotínics. El trobem també a les sinapsis postganglionars del sistema nerviós parasimpàtic.

Farmacologia
Per mitjà de diferents mecanismes d’acció, hi ha diverses substàncies exògenes que poden facilitar o inhibir la transmissió colinèrgica (taula 5).
Algunes de les drogues que afecten sobre la sinapsi colinèrgica i el seu mecanisme d’acció
Taula 5
Efectes de la droga
Nom de la droga
Efectes sobre la transmissió sinàptica colinèrgica
Inhibició de la captació de colina
Hemicolinium
Inhibició
Bloqueig de l’alliberament d’Ach
Toxina botulínica
Inhibició
Estimulació de l’alliberament d’Ach
Verí de l’aranya vídua negra
Facilitació
Agonisme dels receptors nicotínics
Nicotina
Facilitació
Antagonisme dels receptors nicotínics
Curare
Inhibició
Agonisme dels receptors muscarínics
Muscarina
Facilitació
Antagonisme dels receptors muscarínics
Atropina
Inhibició
Inhibició de l’acetilcolinesterasa
Neostigmina
Facilitació
Algunes d’aquestes substàncies tenen aplicacions terapèutiques, però en la majoria dels casos també poden ser perjudicials, fins i tot poden arribar a causar la mort.
La toxina botulínica impedeix l’alliberament d’ACh. Pot créixer en el menjar enllaunat en mal estat. És un verí extremadament potent. Segons s’ha calculat, una cullerada de toxina botulínica pura podria matar a tota la humanitat.
El verí de l’aranya de la vídua negra produeix l’efecte contrari de la toxina botulínica. És molt menys tòxic, encara que també pot ser mortal, sobretot en nens i persones velles o debilitades.
El curare bloqueja el moviment muscular, ja que antagonitza els receptors nicotínics, i causa paràlisi. S’extreu de diverses espècies de plantes d’Amèrica del Sud, i el fan servir els nadius de l’Amazònia per a enverinar les puntes de les fletxes i els dards que usen per a caçar. Té també una aplicació terapèutica com a blocador muscular en intervencions quirúrgiques. Lògicament s’ha d’acompanyar d’un anestèsic, ja que no afecta la consciència ni la percepció del dolor. El pacient ha de rebre respiració artificial durant la intervenció, ja que el curare paralitza la musculatura respiratòria.
L’atropina antagonitza els receptors muscarínics. S’extrau de la planta belladona. S’explica que a l’antiga Grècia les dones es posaven atropina als ulls per a augmentar el seu atractiu. Com que bloqueja l’acció de l’ACh sobre les pupil·les, fa que aquestes quedin dilatades. Això fa que la dona sembli més interessada per la persona amb qui està (generalment interpretem la dilatació pupil·lar com un senyal d’interès), i per tant, sembli més atractiva.
Ja hem dit que els inhibidors de l’AChE són verins potents. La neostigmina té, però, una aplicació terapèutica. La miastènia gravis és una malaltia que es caracteritza per la destrucció, per part del propi sistema immunitari dels receptors nicotínics, de la unió neuromuscular, amb la qual cosa la persona progressivament va perdent força. L’administració de neostigmina pot afavorir que els pocs receptors funcionals que queden siguin estimulats per l’ACh durant més temps, i que recuperin part de la força perduda.
Localització i funcions
a) Sistema nerviós perifèric
L’ACh és la principal substància transmissora del sistema nerviós perifèric. Quan és alliberada a la unió neuromuscular, estimula la contracció dels muscles, i permet de fer moviments. En el sistema nerviós autònom, la trobem a les sinapsis ganglionars i a les postganglionars de la branca parasimpàtica.
b) Sistema nerviós central
Els botons terminals colinèrgics es localitzen per tot el cervell. L’origen d’aquests botons terminals (el soma de les neurones) es troba generalment en una d’aquestes tres localitzacions: protuberància, prosencèfal basal, i àrea septal medial. L’efecte de l’ACh sol ser excitador.
Les neurones colinèrgiques de la protuberància que es projecten cap a l’escorça cerebral, la medul·la espinal i el tàlem són les responsables de la fase REM del son (fase del son en què es produeixen els somnis) (figura 38).
Les del prosencèfal basal, participen en l’activació de l’escorça, i faciliten l’aprenentatge. Els principals nuclis colinèrgics prosencefàlics són el nucli de Meynert i el nucli magnocel·lular.
Les neurones colinèrgiques de l’àrea septal medial modulen l’activació de les neurones de l’hipocamp, que és una estructura molt implicada en la formació de certs tipus de memòria.
c) Disfuncions colinèrgiques

  • Miastènia gravis: és una malaltia hereditària de caràcter autoimmune. El sistema immunitari no reconeix com a propis els receptors nicotínics de la unió neuromuscular i els destrueix. Això produeix paràlisi progressiva i mort quan es paralitza la musculatura respiratòria.

  • Malaltia d’Alzheimer: és una malaltia neurodegenerativa que causa un deteriorament progressiu de les funcions cognitives (sobretot de la memòria, però també del llenguatge, el raonament i altres funcions) i alteració conductual. És més freqüent en persones d’edat avançada, però pot començar a partir dels 40-50 anys. La causa encara és desconeguda, però hi ha una pèrdua significativa de neurones colinèrgiques a determinades àrees del cervell, principalment són les vies colinèrgiques que es projecten des del nucli magnocel·lular del prosencèfal basal. Per a evitar aquesta degeneració colinèrgica, una de les estratègies utilitzades ha estat l’administració de fàrmacs que evitessin l’acció de l’AChE, de manera que així s’inhibeix la degradació d’ACh i augmenta la disponibilitat d’aquest neurotransmissor en l’espai sinàptic. El primer fàrmac utilitzat va ser la tacrina. Posteriorment, es va demostrar que el seu efecte és beneficiós només en estadis inicials de la malaltia, ja que retarda l’aparició dels símptomes cognitius, però no n’evita l’avenç. Altres anticolinesteràsics utilitzats són el donepezil, la rivastigmina i la galantamida.

3.3.Monoamines

Els neurotransmissors catecolaminèrgics són: la dopamina, la noradrenalina i l’adrenalina. Les catecolamines se sintetitzen a partir de l’aminoàcid tirosina. Són inactivades per recaptació i per degradació enzimàtica. A continuació les estudiem en detall.
3.3.1.Sistemes de neurotransmissió: catecolamines (I)
Les catecolamines pertanyen a una família de substàncies transmissores més gran, les monoamines.
Els neurotransmissors catecolaminèrgics són tres: la dopamina, la noradrenalina i l’adrenalina.
Trobem catecolamines tant al sistema nerviós central com al perifèric, i les seves funcions no es limiten a la transmissió sinàptica, sinó que algunes d’aquestes es poden comportar també com hormones.
Síntesi de catecolamines
Les catecolamines se sintetitzen a partir de l’aminoàcid tirosina. La tirosina és un aminoàcid essencial, és a dir, que l’hem d’obtenir a partir de la dieta (per exemple, en lactis, carn, peix, soja i alguns cereals).
Es podria descriure la síntesi de les catecolamines com una cadena de reaccions enzimàtiques en la qual el producte de cada reacció se sotmet a una nova modificació per part d’un nou enzim. En resum, el procés és el següent:
w10011_m2_04.gif
Així, doncs, el que diferencia les neurones dopaminèrgiques, noradrenèrgiques i adrenèrgiques és el nombre d’enzims que contenen. Les neurones dopaminèrgiques només tindran TH i AADC, mentre que les noradrenèrgiques tindran a més DBH i les adrenèrgiques tindran també PNMT.
La malaltia de Parkinson
En la malaltia de Parkinson es produeix un dèficit de dopamina en determinades zones del cervell. L’administració de dopamina no és un tractament efectiu per a aquests malalts, ja que és una substància que no creua la barrera hematoencefàlica. En canvi, es pot administrar DOPA, el precursor de la dopamina, ja que si travessa la BHE i un cop al cervell es metabolitza ràpidament en dopamina. Tot i no guarir la malaltia, aquest tractament pot millorar la qualitat de vida dels malalts.
Pel que fa a la regulació de la síntesi de catecolamines, la tirosina hidroxilasa es localitza en el citoplasma de la neurona. L’activitat d’aquest enzim pot ser inhibida pel producte final de la cadena de síntesi que no ha estat alliberat (sigui dopamina, noradrenalina o adrenalina), de manera que:
w10011_m2_05.gif
L’acció de la TH és també modificable per fosforilació per mitjà de sistemes de segons missatgers.
Emmagatzematge i alliberament
Les catecolamines són emmagatzemades en vesícules gràcies a una proteïna transportadora d’alta afinitat, i són alliberades a l’espai sinàptic per mitjà d’un procés d’exocitosi Ca2+ dependent.
Moltes sinapsis catecolaminèrgiques, especialment les noradrenèrgiques, són sinapsis de pas, motiu pel qual aconsegueixen actuar sobre moltes neurones a la vegada.
En el cas de les neurones noradrenèrgiques i adrenèrgiques, l’enzim DBH es localitza a l’interior de les vesícules sinàptiques. D’aquesta manera, la dopamina es metabolitza en noradrenalina a l’interior de les vesícules, i no al citoplasma.
Aquest emmagatzematge en vesícules permet que les catecolamines no siguin degradades per enzims citoplasmàtics, com veurem en el punt següent.
Inactivació
La inactivació de les catecolamines es produeix per mitjà dels dos mecanismes que segueixen:
a) Recaptació pel terminal presinàptic
Aquest és el principal mecanisme d’inactivació de les catecolamines. Cada catecolomina té una proteïna transportadora amb alta afinitat situada en la membrana de la neurona presinàptica que recapta el neurotransmissor alliberat.
Un cop a l’interior de la neurona, el neurotransmissor s’emmagatzema de nou en vesícules sinàptiques perquè pugui ser reutilitzat.
b) Degradació enzimàtica
Al citoplasma de les neurones, concretament a la paret de les mitocòndries, trobem l’enzim monoamino-oxidasa (MAO). Aquest enzim degrada les catecolamines que no estan emmagatzemades en vesícules. Hi ha dos tipus d’enzims de la MAO, la MAO-A i la MAO-B, que difereixen, en l’afinitat pels substrats que degraden. La MAO-A sembla tenir més afinitat per la noradrenalina i l’adrenalina, mentre que la dopamina pot ser degradada per ambdues formes de l’enzim.
Una petita part de les catecolamines alliberades seran degradades per l’enzim catecol-orto-metil-transferasa (COMT). Les drogues que inhibeixen aquest enzim no tenen un efecte molt significatiu sobre la transmissió catecolaminèrgica perquè només degrada una petita part de les catecolamines alliberades.
L’enzim COMT també degrada alguns dels metabòlits resultants de l’acció de la MAO. El principal metabòlit de la dopamina és l’àcid homovaníllic (HVA), mentre que el de la noradrenalina és el methoxi-hidroxi-phenilglicol (MHPG).
3.3.2.Sistemes de neurotransmissió: catecolamines (II)
En aquest segon tema dedicat a les catecolamines, n’estudiarem els receptors, la farmacologia i la localització i funcions dels principals sistemes catecolaminèrgics.
Receptors
Els receptors de les catecolamines són metabotròpics.
a) Noradrenalina i adrenalina
La noradrenalina i l’adrenalina comparteixen els mateixos receptors, que es denominen adrenèrgics. Aquests receptors es poden localitzar tant al sistema nerviós central com al sistema nerviós autònom. Tots els subtipus de receptors adrenèrgics són del tipus metabotròpic.
Tenint en compte l’afinitat que tenen a diverses substàncies, podem distingir-ne les tres grans famílies següents:
  • α1:

    • Se subdivideixen en tres tipus: A, B i D. Temps enrere es va identificar un quart subtipus, el C, però estudis posteriors van descartar que fos un subtipus diferent dels ja identificats.

    • Són receptors postsinàptics, acoblats a una proteïna Gq (via d’IP3).

    • En general, tenen més afinitat per l’adrenalina que per la noradrenalina, menys el subtipus α1A que té més afinitat per la noradrenalina.

  • α2:

    • Se subdivideixen en tres subtipus: A, B i C.

    • Poden actuar com a receptors presinàptics, inhibint, en general, l’alliberament de neurotransmissor.

    • Són receptors acoblats a proteïnes Gi (inhibició de l’AMPc).

    • Tenen més afinitat per l’adrenalina que per la noradrenalina

  • ß:

    • Se subdivideixen en tres tipus: 1, 2 i 3.

    • Solen ser postsinàptics, però poden actuar com a presinàptics; en aquest cas, faciliten l’alliberament de neurotransmissor.

    • Són receptors acoblats a proteïnes Gs (activació de la via de l’AMPc).

    • Els tipus 1 i 2 tenen més afinitat per l’adrenalina, en canvi el tipus 3 té més afinitat per la noradrenalina.

Dopamina
Hi ha cinc tipus de receptors dopaminèrgics (D1 a D5), tots de tipus metbotròpic, que es poden dividir en dues famílies: la família D1 i la família D2. Els subtipus menys abundants són els D3, D4 i D5.
  • Família D1:

    • Inclou els receptors D1i D5.

    • Són postsinàptics.

    • Acoblats a proteïna Gs.

  • Família D2:

    • Inclou els receptors D2, D3 i D4.

    • Del tipus D2, n’hi ha dues variants: el subtipus long i el subtipus short.

    • Del tipus D4, n’hi ha diferents variants (subtipus D4.2, D4.3a, D4.3b, D4.4a, D4.4b, D4.4c, D4.4d, D4.4e, D4.5a, D4.5b, D4.6a, D4.6b, D4.7a, D4.7b, D4.7c, D4.7d, D4.8, D4.10).

    • Acoblats a proteïnes Gi.

    • Poden ser presinàptics i postsinàptics; si són presinàptics inhibeixen l’alliberament de neurotransmissor.

Farmacologia
La transmissió catecolaminèrgica es pot afectar actuant en diferents punts del cicle de síntesi i alliberament d’aquests neurotransmissors (taula 6).
Algunes substàncies que afecten la transmissió catecolaminèrgica
Taula 6
Efectes de la droga
Nom de la droga
Efectes sobre la transmissió sinàptica catecolaminèrgica
Inhibició de l’emmagatzematge en vesícules
Reserpina
Inhibició
Inhibició de la recaptació
Cocaïna, amfetamina, imipramina
Facilitació
Inhibició de la MAO
Clorgilina, deprenil
Facilitació
Facilitació de l’alliberament
Amfetamina
Facilitació
Agonisme dels receptors α2
Clonidina
Inhibició
Antagonisme dels receptors ß
Propanolol
Inhibició
Antagonisme dels receptors Da
Clorpromacina, haloperidol
Inhibició
En el punt següent podrem veure més detalladament quina és la funció d’algunes d’aquestes drogues.
Localització i funcions
a) Noradrenalina i adrenalina
Poden actuar com a neurotransmissors en el sistema nerviós central i com a hormones alliberades en el torrent sanguini. Com a hormones, són alliberades per la medul·la suprarenal, i tenen un paper important en la resposta de l’organisme davant les situacions d’estrès.
En el sistema nerviós autònom, la noradrenalina és el neurotransmissor de les sinapsis simpàtiques postganglionars i, per tant, té receptors en la majoria de les vísceres. Les seves funcions són les clàssiques de la branca simpàtica: augment de la taxa cardíaca, la freqüència respiratòria, la pressió sanguínia, etc.).
En el sistema nerviós central l’adrenalina es troba en poca quantitat, localitzada principalment al tronc de l’encèfal.
La noradrenalina, en canvi, està present de manera àmplia a la major part del cervell. Els somes de la major part de neurones noradrenèrgiques es troben al Locus coeruleus, un nucli del tronc de l’encèfal, des d’on envien els seus axons a diferents àrees de l’encèfal, com l’escorça o l’hipocamp. Algunes de les seves funcions són les següents (figura 41):

  • Activació cerebral (augment de l’estat de vigília o d’atenció a l’entorn)

  • Modulació dels processos d’aprenentatge i memòria

b) Dopamina
Es troba al sistema nerviós central, principalment localitzada en els tres sistemes funcionals següents (figura 42):

  • Sistema nigroestriat. Els somes de les neurones dopaminèrgiques es localitzen a la substància negra, un nucli del tronc de l’encèfal, i projecten els seus axons al ganglis basals (caudat i putamen). La principal funció d’aquest sistema és el control dels moviments.

  • Sistema mesolímbic. Els somes es troben a l’àrea tegmental ventral, una regió troncoencefàlica. Projecten els seus axons a diferents regions del sistema límbic. Aquest sistema està molt implicat en la regulació de les emocions, l’obtenció de plaer i recompensa, i en la gènesi de les conductes que creen addicció.

  • Sistema mesocortical. Els somes també es troben localitzats a l’àrea tegmental ventral, i els axons projecten a l’escorça prefrontal. Està relacionat amb funcions com la memòria a curt termini, la planificació i l’elaboració d’estratègies.

c) Disfuncions catecolaminèrgiques

  • Malaltia de Parkinson: és un trastorn caracteritzat per tremolors, rigidesa de les extremitats, problemes d’equilibri, dificultats per a iniciar els moviments i, en alguns casos, trastorns cognitius. Està causada per una degeneració de les neurones dopaminèrgiques del sistema nigroestriat. Tot i no existir un tractament efectiu, ja hem comentat que l’ús de precursors de la dopamina, com la levodopa, poden aconseguir que les poques neurones no afectades puguin alliberar una quantitat més gran de dopamina, fet que redueix els símptomes de la malaltia. A més de precursors de la dopamina, s’utilitzen agonistes dopaminèrgics, inhibidors dels enzims de degradació i inhibidors de la recaptació del neurotransmissor. L’administració d’aquests fàrmacs juntament amb els precursors millora el quadre simptomàtic. Un exemple és l’ús del deprenil, un inhibidor selectiu de la MAO-B.

  • Depressió: durant molts anys s’han fet hipòtesis sobre si la depressió podia ser conseqüència d’una disminució de noradrenalina cerebral. A favor d’aquesta hipòtesi s’ha observat que els fàrmacs que inhibeixen la MAO (IMAO), com la clorgilina o el deprenil, són útils com a antidepressius. A més, un altre grup de fàrmacs, coneguts com a antidepressius tricíclics (per exemple, la imipramina), actuen inhibint la recaptació de noradrenalina. D’altra banda, algunes substàncies, com la reserpina, que impedeixen l’emmagatzemament de les catecolamines a vesícules i que s’han utilitzat com a antihipertensors, poden provocar depressió com a efecte secundari. Encara que hi ha dades que posen en dubte la relació directa entre noradrenalina i depressió és la falta d’efectes antidepressius de les drogues estimulants com la cocaïna i les amfetamines. Les dues substàncies inhibeixen la recaptació de catecolamines i les amfetamines n’estimulen, a més, l’alliberament; aquestes substàncies en persones no deprimides produeixen un efecte euforitzant, però no s’observa cap millora de l’estat d’ànim en pacients deprimits. Actualment, s’han desenvolupat agents inhibidors de la recaptació de noradrenalina com a tractaments farmacològics contra la depressió, encara que els fàrmacs més efectius semblen ser fàrmacs que combinen com a dianes terapèutiques el sistema noradrenèrgic i el serotoninèrgic, com els inhibidors duals de la recaptació de serotonina i noradrenalina, i els fàrmacs duals inhibidors de la recaptació de serotonina i antagonistes dels heteroreceptors α2, que potencien l’activitat serotoninèrgica.

  • Esquizofrènia: s’ha postulat també durant molt de temps que l’esquizofrènia és deguda a un excés d’activitat dopaminèrgica, concretament a la via dopaminèrgica mesocortical. A favor d’aquesta hipòtesi està el fet que els fàrmacs antipsicòtics, com la clorpromacina o l’haloperidol, milloren la simptomatologia de l’esquizofrènia. Aquests fàrmacs, són antagonistes dels receptors dopaminèrgics, concretament del receptor D2. Els antipsicòtics desenvolupats actualment actuen de manera dual antagonitzant els receptors D2 i un subtipus de receptors serotoninèrgics (els 5-HT2A).

Simptomatologia de l’esquizofrènia
L’esquizofrènia és una malaltia mental del grup de les psicosis i afecta l’1% de la població. Els trastorns psicòtics es caracteritzen per la presència de deliris, o falses creences, al·lucinacions, o falses percepcions, i pensament desorganitzat. Aquests símptomes reben el nom de simptomatologia positiva. En l’esquizofrènia observem també simptomatologia negativa, com ara llenguatge inhibit, manca de resposta emocional, incapacitat per a gaudir, problemes de memòria i atenció, etc.
Actualment, l’esquizofrènia no té cura, però es pot tractar amb fàrmacs antipsicòtics per a reduir la simptomatologia. La seva causa no és clara, però sembla que hi poden intervenir tant factors genètics com ambientals, com la interacció entre factors genètics i ambientals.

D’altra banda, l’ús de substàncies que potencien l’activitat dopaminèrgica, com la cocaïna o les amfetamines, poden induir psicosi en consums perllongats.

  • Trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDHA): la importància dels sistemes catecolaminèrgics en el TDAH és demostrada pel fet que els fàrmacs estimulants, com les amfetamines, milloren la simptomatologia, ja que potencien la neurotransmissió dopaminèrgica i noradrenèrgica. El fàrmac més utilitzat és un derivat amfetamínic, el metilfenidat (comercialitzat com a Rintalín).

  • Reforç i addicció: les substàncies que potencien la neurotransmissió dopaminèrgica de la via mesolímbica (des de l’àrea del tegment ventral al nucli accumbens) produeixen sensacions agradables. Les drogues com la cocaïna, amfetamines, nicotina o alcohol produeixen directament o indirectament aquest efecte. Si el consum d’aquestes substàncies es cronifica, aquest provoca canvis en el sistema dopaminèrgic, entre ells una disminució del receptor D2.

  • Ansietat: l’estimulació elèctrica del locus ceruleus produeix els símptomes fisiològics de l’ansietat (taquicàrdia, tremolors, sudoració, etc.). L’ús d’agonistes α2, que actuaran sobre els autoreceptors, permet eliminar la simptomatologia somàtica de l’ansietat, no així el component emocional i subjectiu. Com s’ha comentat anteriorment, el tractament amb β-bloquejants té el mateix efecte sobre els símptomes de l’ansietat.

3.3.3.Sistemes de neurotransmissió: serotonina (I)
La serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), és una indolamina, i també forma part del grup de les monoamines.
Té un paper molt important en la contracció de la musculatura llisa, perquè controla la motilitat intestinal i el to vascular. Només un 1-2% del total de 5-HT de l’organisme actua com a neurotransmissor en el sistema nerviós central, però el seu paper és clau per a diferents processos cerebrals d’interès.
Síntesi
La serotonina se sintetitza a partir de l’aminoàcid triptòfan, que s’ha d’obtenir per mitjà de la dieta, ja que no se sintetitza en l’organisme (es troba en grans quantitats en plàtans, pinyes, formatges, etc.). Les neurones serotoninèrgiques capten aquest aminoàcid. La ruta metabòlica és la següent:
w10011_m2_06.gif
La 5-HT se sintetitza en el citoplasma del terminal sinàptic. Aquest procés depèn de la disponibilitat de triptòfan. Així, doncs, els canvis en la ingesta de triptòfan poden afectar la síntesi de 5-HT.
L’enzim aminoàcid aromàtic descarboxilasa (AADC) és el mateix que està implicat en la metabolització de la L-DOPA a dopamina.
Emmagatzematge i alliberament
La 5-HT s’emmagatzema en vesícules després de ser sintetitzada, i s’allibera per exocitosi Ca2+ dependent. Molts dels terminals serotoninèrgics alliberen el contingut de les vesícules en sinapsis de pas, de manera que poden activar moltes neurones postsinàptiques a la vegada.
Inactivació
La inactivació de la 5-HT és semblant a la de les catecolamines.
Un cop alliberada, la neurona presinàptica es recapta per mitjà d’una proteïna transportadora específica. En el citoplasma de la neurona és degradada per l’enzim MAO, concretament pel subtip MAO-A. El procés de degradació és el següent:
w10011_m2_07.gif
Així, doncs, la MAO no degrada únicament les catecolamines, sinó totes les monoamines.
3.3.4.Sistemes de neurotransmissió: serotonina (II)
En aquest segon subapartat dedicat a la serotonina (5-HT), en veurem els receptors, la seva farmacologia, i la seva localització i funcions.
Receptors
Es coneixen múltiples receptors serotoninèrgics i els principals són els següents:
  • 5-HT1:

    • Són metabotròpics, lligats a la via de l’AMPc.

    • N’hi ha diferents subtipus: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F, 5HT1P, 5HT1S. El subtipus P no es troba en el sistema nerviós, sinó en l’intestí; el subtipus S es troba a la medul·la espinal.

    • Poden ser presinàptics i postsinàptics.

    • El seu efecte és inhibidor; en l’àmbit presinàptic, inhibeixen l’alliberament de neurotransmissors.

  • 5-HT2:

    • Són metabotròpics, lligats principalment a la via de l’IP3.

    • N’hi ha diferents subtipus: 5HT2A, 5HT2B, 5HT1C.

    • Sembla que són exclusivament postsinàptics.

  • 5-HT3:

    • És l’únic tipus de receptor serotoninèrgic ionotròpic.

    • Hi ha cinc tipus de subunitats: 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E. Els receptors poden ser formats només per subunitats 5-HT3A o per subunitats 5-HT3A combinades amb qualsevol de la resta de subunitats.

    • L’efecte postsinàptic és excitador. El canal iònic és permeable a Na+/K+.

Dels receptors de la 5-HT, el receptor 5-HT3 és l’únic ionotròpic.
Hi ha altres tipus de receptors per a la 5-HT (del 5-HT4 al 5-HT7), però el seu funcionament és menys conegut. Se sap que l’activació de subtipus 5-HT4, 5-HT6 i 5-HT7 activa la via de l’AMPc; mentre que el subtipus 5-HT5 sembla ser que actua mitjançant múltiples sistemes de segons missatgers.
Farmacologia
Es pot actuar sobre la neurotransmissió serotoninèrgica a diferents nivells, que són els següents:

  • Síntesi: la para-cloro-fenilalanina (PCPA) inhibeix l’enzim triptòfan hidroxilasa, de manera que no permet sintetitzar 5-HT. D’aquesta manera, s’inhibeix la transmissió serotoninèrgica.

  • Emmagatzematge: l’emmagatzematge en vesícules es pot inhibir amb reserpina. Així s’inhibeix la funció de la serotonina.

  • Inactivació: el inhibidors de la MAO (IMAO) faciliten la neurotransmissió serotoninèrgica, ja que la MAO és l’enzim inactivador de la 5-HT. Els antidepressius tricíclics inhibeixen la recaptació de 5-HT (també la noradrenalina). Algunes substàncies inhibeixen selectivament la recaptació de 5-HT. Es coneixen amb el nom d’inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS). D’entre aquestes, cal destacar la fluoxetina (el popular Prozac).

  • Agonistes: les drogues al·lucinògenes, i en especial la dietilamida de l’àcid lisèrgic (LSD), actuen sobre el sistema serotoninèrgic, possiblement com a agonistes dels receptors 5-HT2. S’ha demostrat que l’èxtasi (MDMA) és una neurotoxina potent i selectiva amb relació a les neurones serotoninèrgiques. Aquesta substància té efectes sobre els sistemes dopaminèrgic i serotoninèrgic, encara que els seus efectes més coneguts són sobre el 5-HT. S’uneix als transportadors d’aquest neurotransmissor, els inactiva i els fa funcionar en el sentit contrari. A més, impedeix l’emmagatzemament del neurotransmissor a les vesícules, cosa que promou l’alliberament del neurotransmissor de les vesícules. D’aquesta manera, provoca l’alliberament de 5-HT i de dopamina i n’impedeix la recaptació, amb la qual cosa augmenten els nivells de neurotransmissor en l’espai sinàptic. També és possible que tingui efectes sobre la noradrenalina. Per tant, el seu mecanisme d’acció és similar al de les amfetamines, però en aquest cas els efectes sobre la 5-HT serien més potents (els efectes de les amfetamines eren principalment sobre la dopamina).

Localització i funcions
a) Localització
Les neurones serotoninèrgiques tenen els seus somes en una estructura troncoencefàlica coneguda com a nuclis de la rafe. Les projeccions més importants són aquestes (figura 44).

  • Sistema del rafe dorsal: envia els seus axons a l’escorça i als ganglis basals. Sol establir sinapsis de pas amb les neurones postsinàptiques.

  • Sistema del rafe medial: també envia els seus axons a l’escorça, i a una part molt important del sistema límbic, la formació hipocampa. Sol establir sinapsis convencionals amb les neurones postsinàptiques.

b) Funcions
Les neurones serotoninèrgiques dels nuclis del rafe sembla que estan relacionades amb la integració de les respostes necessàries per a produir una resposta motora. A més, la 5-HT s’ha relacionat amb:

  • La generació i el manteniment dels patrons de son.

  • La regulació de l’estat d’ànim.

  • Els senyals de sacietat després de la ingesta.

c) Disfuncions serotoninèrgiques

  • Depressió: com ja hem comentat, molts dels antidepressius clàssics (IMAO i tricíclics) també actuen sobre la 5-HT. De fet, durant molt temps s’han utilitzat els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS) com a tractament per a la depressió, ja que es mostraven com els més efectius. Actualment, s’utilitzen fàrmacs d’acció dual, sobretot aquells que a més de tenir perfil ISRS actuen sobre el sistema noradrenèrgic, bé antagonitzant-lo (receptors α2) o bé inhibint-ne la recaptació.

  • Trastorn afectiu estacional: es tracta d’una depressió que es manifesta en èpoques de poca llum ambiental, com a l’hivern. A més del quadre depressiu, es caracteritza també per un augment en la ingesta de carbohidrats. Sembla que la causa es deu a un excés de l’hormona melatonina, sintetitzada a la glàndula pineal a partir de la 5-HT. Un dels tractaments que s’ha mostrat eficaç en aquest trastorn és la fototeràpia (tractament amb llum), per impedir que la 5-HT es transformi en melatonina.

  • Esquizofrènia: malgrat que el principal neurotransmissor implicat en la simptomatologia de l’esquizofrènia és la dopamina, s’ha vist que les vies serotoninèrgiques exerceixen un paper regulador sobre aquestes vies. Per aquest motiu, els antipsicòtics més recents (antipsicòtics atípics), a més d’antagonitzar els receptors D2, també antagonitzen els receptors 5HT2A de la serotonina.

  • Ansietat: hi ha proves que fàrmacs que actuen com a agonistes parcials dels receptors serotoninèrgics són bons agents ansiolítics. El fàrmac més utilitzat d’aquest perfil és la buspirona, un agonista parcial dels receptors 5HT1A. Aquest tipus d’ansiolítics presenten l’avantatge que no tenen potencial addictiu, com passa amb les benzodiazepines.

3.3.5.Sistemes de neurotransmissió: histamina
La histamina es troba principalment a les cèl·lules del sistema immunitari, i s’allibera en les reaccions al·lèrgiques o en les inflamacions causades per lesió dels teixits. En el sistema nerviós central, es localitza en algunes estructures en què es comporta com a neurotransmissor.
Juntament amb les catecolamines i la serotonina, la histamina forma part del grup de les monoamines.
Síntesi
La síntesi d’histamina depèn d’un únic enzim, que descarboxila l’aminoàcid histidina a histamina:
w10011_m2_08.gif
Aquesta síntesi té lloc en el citoplasma del terminal presinàptic, i depèn de la concentració d’histidina, que s’obté de la dieta (procedent de carns, peixos i làctics).
Emmagatzematge i alliberament
Un cop sintetitzada, la histamina s’emmagatzema en les vesícules.
S’allibera per exocitosi en un procés Ca2+ dependent. Molts dels terminals histaminèrgics alliberen el contingut de les vesícules en sinapsis de pas, de manera que poden activar moltes neurones postsinàptiques a la vegada.
Inactivació
No és clar que hi hagi transportadors específics per a la recaptació d’histamina als terminals nerviosos (sí en altres tipus cel·lulars). El que sí que se sap és que la seva inactivació depèn de processos de degradació enzimàtica.
Aquest procés podria tenir lloc a la glia que envolta la sinapsi, ja que aquestes cèl·lules sí que poden transportar la histamina al seu interior. S’han trobat dues vies enzimàtiques diferents per a la degradació d’histamina: la intervinguda per l’enzim histamina metiltransferasa (HMT), que metila la histamina, i la de l’enzim diamino-oxidasa (DAO), que l’oxida. L’HMT es troba principalment en teixit nerviós, mentre que el DAO és el principal enzim de degradació fora del sistema nerviós. Una vegada que l’HMT actua sobre la histamina, el metabòlit obtingut és degradat per la MAO-B o en alguns casos pel DAO.
Vis de degradació de la histamina al sistema nerviós
Vis de degradació de la histamina al sistema nerviós
Receptors
S’han identificat quatre tipus de receptors per a la histamina, encara que un d’ells no es troba en el sistema nerviós:
  • H1:

    • És un receptor postsinàptic.

    • La seva activació és excitadora, activa la via de l’AMPc però també la de l’IP3.

  • H2:

    • És un receptor postsinàptic.

    • La seva activació és activadora (lligat a una proteïna Gs).

  • H3:

    • És un receptor presinàptic, actua com a autoreceptor.

    • La seva activació és inhibidora (proteïna Gi), actua regulant la síntesi i alliberament d’histamina.

  • H4:

    • És l’únic que no es troba en sistema nerviós (localitzat principalment a la medul·la òssia i glòbuls blancs).

    • La seva activació és inhibidora (proteïna Gi).

Farmacologia
Els antihistamínics s’utilitzen clínicament per a alleugerir els símptomes de les al·lèrgies. Però també indueixen sedació, perquè antagonitzen el receptor cerebral H1, que té efectes excitadors. De fet, els antipsicòtics convencionals, com l’haloperidol, a més de bloquejar els receptors dopaminèrgics també bloquegen els histaminèrgics tipus 1.
Localització i funcions
a) Localització
Els somes de les neurones histaminèrgiques es localitzen principalment en el nucli tuberomamil·lar de l’hipotàlem.
Les projeccions histaminèrgiques poden ser ascendents o descendents.
Moltes estructures cerebrals reben innervació histaminèrgica. Cal destacar els nuclis hipotalàmics, l’àrea septal medial i, en un grau més petit, l’escorça, l’amígdala i els ganglis basals.
b) Funcions
La histamina regula l’activitat de diferents parts del sistema nerviós central, i augmenta l’excitabilitat de les neurones sobre les quals actua. Aquest paper és especialment important per al manteniment dels cicles son-vigília i per a la formació de nous aprenentatges. A més, s’ha comprovat que participa en la regulació de la ingesta i el control de les secrecions hormonals pituïtàries.

3.4.Neurotransmissors aminoàcids

Les proteïnes estan formades per cadenes d’aminoàcids. Per tant, trobem aminoàcids en totes les cèl·lules de l’organisme. En algunes neurones, però, alguns aminoàcids es comporten també com a neurotransmissors.
Els aminoàcids que actuen com a neurotransmissors són de mida petita. El seu efecte pot ser excitador o inhibidor:
  • Aminoàcids excitadors:

    • glutamat

    • aspartat

  • Aminoàcids inhibidors:

    • GABA

    • glicina

La neurotransmissió per aminoàcids és la més freqüent del sistema nerviós central.
3.4.1.Sistemes de neurotransmissió: aminoàcids excitadors (I)
El glutamat i l’aspartat són els principals neurotransmissors excitadors del sistema nerviós central.
Síntesi
El glutamat i l’aspartat estan implicats en múltiples processos metabòlics de la cèl·lula. Encara que comparteixen funcions i mecanismes d’acció, el glutamat és el neurotransmissor aminoacídic excitador del sistema nerviós central, mentre que l’aspartat és el del sistema nerviós perifèric. La seva síntesi pot seguir aquests dos camins:
1) A partir del metabolisme de la glucosa al cicle de Krebs.
2) De l’altre camí sorgirà la majoria de glutamat i d’aspartat que s’usarà com a neurotransmissor:
w10011_m2_10.gif
El pas de glutamina a glutamat es dóna en les mitocòndries del terminal sinàptic.
Tant el glutamat com l’aspartat poden inhibir l’acció de la glutaminasa, i així, quan es troben en altes concentracions intracel·lulars, inhibeixen la pròpia síntesi.
Emmagatzematge i alliberament
Una vegada sintetitzats, el glutamat i l’aspartat són emmagatzemats en vesícules sinàptiques. Aquest emmagatzemament el fan unes proteïnes transportadores situades a la membrana vesicular, amb alta afinitat per aquests aminoàcids.
Els aminoàcids excitadors s’alliberen per exocitosi Ca2+ dependent.
Inactivació
La inactivació dels aminoàcids excitadors és important per a evitar els efectes neurotòxics produïts per l’excés d’aminoàcids excitadors, sobretot del glutamat. Aquesta inactivació es produeix per recaptació.
La recaptació és duta a terme per proteïnes transportadores amb afinitat pel glutamat i l’aspartat. Aquestes proteïnes transportadores estan situades a la membrana de la neurona presinàptica i a la membrana de les cèl·lules glials que envolten la sinapsi.
Sembla ser que quan el glutamat i l’aspartat són recaptats per les neurones presinàptiques, tornen a ser reutilitzats.
Quan són recaptats per les cèl·lules glials, es metabolitzen en glutamina al citoplasma de la cèl·lula glial per mitjà de l’enzim glutamina sintetasa. Aquesta glutamina entrarà de nou al terminal presinàptic per a participar en la síntesi de glutamat (figura 45).
3.4.2.Sistemes de neurotransmissió: aminoàcids excitadors (II)
En aquest segon subapartat dedicat als aminoàcids excitadors, parlarem dels seus receptors, la seva farmacologia, la localització i les funcions dels seus grups neuronals.
Receptors
Els aminoàcids excitadors tenen tres tipus de receptors ionotròpics i un receptor metabotròpic.
1) Diferenciem dos grups de receptors ionotròpics, els no-NMDA i els NMDA.
a) Receptors no-NMDA. Hi ha dos tipus de receptors no-NMDA, els receptors AMPA i els receptors tipus cainat.
Els receptors no-NMDA produeixen una resposta postsinàptica excitadora ràpida (10-50 ms), i són permeables a Na+/K+.
  • Receptors AMPA:

    • Hi ha quatre subtipus de receptors AMPA: GluR1, GluR2, GluR3 i GluR4.

    • Actuen tant com a receptor postsinàptic com presinàptic.

  • Receptors cainat:

    • Hi ha cinc subtipus de receptors: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 i KA2.

    • Actuen tant com a receptor postsinàptic com presinàptic.

Els receptors AMPA són els responsables de la major part del corrent generat després de l’activació sinàptica.
b) Receptor NMDA. El receptor NMDA està acoblat a un canal iònic permeable al Ca2+.
El receptor NMDA produeix una resposta postsinàptica excitadora llarga (200-300 ms), i probablement té un paper modulador, ja que el Ca2+ es comporta com un segon missatger.
Hi ha dues famílies de receptors NMDA: els NMDAR1 o NR1 i els NMDAR2 o NR2. L’estructura d’aquest receptor i algunes de les seves característiques funcionals el fan diferent de la resta de receptors ionotròpics: el canal iònic és permeable al Ca2+ i es troba bloquejat, a més conté diversos llocs de modulació per a altres substàncies. A més, l’activació del canal del receptor NMDA requereix la despolarització prèvia de la membrana.
En condicions de repòs, el canal iònic per on ha d’entrar el Ca2+ està bloquejat per una molècula de magnesi (Mg2+). Per tant, encara que el neurotransmissor interactuï amb el receptor no es produirà cap resposta postsinàptica (figura 46).
Aquest bloqueig, però, és voltatge dependent, de manera que quan la membrana està lleugerament despolaritzada (al voltant de –30 mV), el Mg2+ desbloqueja el canal, i aleshores pot entrar el Ca2+ en resposta a l’estimulació sinàptica.
Per tant, la resposta del receptor NMDA no està controlada només per la unió del neurotransmissor al receptor, sinó també pel voltatge de la membrana postsinàptica. Aquesta despolarització, que és necessària perquè s’obri el canal iònic del receptor NMDA, s’aconsegueix per mitjà de l’activació dels receptors no-NMDA, especialment dels AMPA.
A més, el receptor NMDA té llocs d’unió per a altres substàncies reguladores. En concret, té un lloc d’unió per a la glicina, i un lloc d’unió per al zinc (Zn2+). Se sap que cal la unió de la glicina perquè s’obri el canal de Ca2+. El Zn2+, en canvi, sembla que dificulta l’obertura d’aquest canal.
2) Receptors metabotròpics. S’han identificat vuit tipus diferents de receptors metabotròpics per al glutamat: mGluR1 a mGluR8. Aquests es troben classificats en tres grups. Recordem que en tractar-se de receptors metabotròpics la seva acció serà més llarga que la dels ionotròpics (de segons a minuts).
  • Grup I:

    • Subtipus mGluR1 i mGluR5.

    • La seva activació és excitadora, via IP3.

    • Són receptors postsinàptics.

  • Grup II i III:

    • Subtipus del grup II: mGluR2 i mGluR3.

    • Subtipus del grup III: mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8.

    • Són receptors tant postsinàptics com presinàptics.

    • La seva activació és inhibidora (lligat a una proteïna Gi).

Al contrari que els receptors ionotròpics, no s’han trobat receptors metabotròpics per al glutamat a les cèl·lules glials.
3) Receptors per a l’aspartat. L’aspartat s’uneix als receptors NMDA; per ara, no hi ha evidències que hi hagi un tipus de receptor exclusiu per a l’aspartat.
Farmacologia
Els receptors dels aminoàcids excitadors prenen el seu nom de les substàncies exògenes que es comporten com a agonistes quan interactuen amb aquests.
Així, els receptors NMDA i AMPA tenen per agonistes aquestes dues substàncies sintètiques, i el receptor tipus cainat té com a agonista l’àcid caínic, una substància que s’extrau de certes algues.
Aquestes substàncies no s’usen com a drogues d’abús ni com a drogues terapèutiques, però han servit per a diferenciar els receptors del glutamat en treballs experimentals. Algunes substàncies que potencien la funció dels receptors AMPA, com l’aniracetam, tenen propietats nootròpiques.
La fenciclidina (PCP o pols d’àngel) i la ketamina són drogues sintètiques que bloquejen el canal de Ca2+ del receptor NMDA, de manera semblant a com ho fa el Mg2+. Per tant, antagonitzen l’acció del glutamat sobre aquest canal. La PCP es comporta com una droga al·lucinògena, que altera la percepció de la imatge corporal, produeix eufòria, somnolència i onirisme; la ketamina produeix estats de dissociació.
Localització i funcions
La majoria de sinapsis excitadores estan mediades per glutamat o aspartat, de manera que podem trobar aquests neurotransmissors en qualsevol lloc del sistema nerviós central, especialment en hipocamp, estriat i tàlem. Les seves funcions poden ser múltiples i dependran de la localització dels receptors.
Aquests neurotransmissors han estat relacionats especialment amb els fenòmens de plasticitat sinàptica. Aquests fenòmens són molt importants durant el desenvolupamentdel sistema nerviós. En el cervell adult poden ser la base molecular dels processos d’aprenentatge i memòria.
a) Plasticitat sinàptica: potenciació a llarg termini i depressió a llarg termini
Els receptors NMDA i els no-NMDA estan implicats en un fenomen plàstic que es coneix com a potenciació a llarg termini (LTP).
La LTP consisteix en un reforçament de la transmissió sinàptica entre dues neurones que pot durar dies o mesos.
Aquesta facilitació de la transmissió sinàptica no es produeix si es bloquegen els receptors NMDA, i sembla que també és necessària l’entrada de Ca2+, que es comporta com un segon missatger.
En l’LTP podem observar els canvis que apuntem a continuació:

  • A la neurona presinàptica, augmenta l’alliberament de neurotransmissor.

  • A la neurona postsinàptica, augmenta l’efectivitat dels receptors implicats en l’LTP i fins i tot n’augmenta el nombre.

  • Morfològics (en la forma de la sinapsi), augmentant el nombre d’espines dendrítiques.

La depressió a llarg termini és el procès oposat al de l’LTP.
Els seus mecanismes són menys coneguts, però sembla ser que en aquest cas es produeix una disminució del flux de Ca2+ que fa que els receptors siguin menys sensibles.
La seva funció principal és la de foragitar traces d’antics records.
En aquest procés estan implicats els receptors NMDA, els mGluR, i també altres tipus de receptors no glutamatèrgics, com els endocannabinoides.
b) Disfuncions de la transmissió sinàptica per aminoàcids excitadors

  • Isquèmia-hipòxia: els aminoàcids excitadors són unes neurotoxines molt potents. L’excessiu alliberament d’aquests neurotransmissors provoca mort neuronal a causa que l’alta entrada de Ca2+, que resulta tòxica per a la cèl·lula. En els casos en què no arriba prou oxigen al cervell (sigui per asfíxia o per problemes circulatoris, com una aturada cardíaca, una embòlia ,etc.), deixa de funcionar tota la maquinària cel·lular dependent d’energia. Això provoca una hiperactivació de les neurones, que farà que s’alliberin neurotransmissors de manera incontrolada. Si aquest neurotransmissor és el glutamat, la cèl·lula postsinàptica no podrà resistir l’alta entrada de Ca2+ i morirà. El dany causat per la isquèmi o la hipòxia dependrà de la quantitat de teixit afectat, que al seu torn depèn de la duració de l’episodi.

  • Epilèpsia: és una malaltia que es caracteritza per episodis d’activitat descontrolada de les neurones. Això ocasiona convulsions i pèrdua de consciència. Sembla que tant els receptors AMPA com els NMDA poden estar implicats en l’etiologia de les crisis convulsives.

  • Trastorns del desenvolupament i malalties neurodegeneratives: diversos estudis han posat de manifest que disfuncions del sistema glutamatèrgic, sobretot la seva hiperactivitat, estan implicats en la gènesi de molts trastorns del desenvolupament, com l’autisme, psicopatologies, com l’esquizofrènia, i malalties neurodegeneratives, com l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i la corea de Huntington.

3.4.3.Sistemes de neurotransmissió: aminoàcids inhibidors (I)
Tal com passa amb el glutamat, l’àcid γ aminobutíric (GABA) es pot localitzar pràcticament a qualsevol punt del sistema nerviós central. El seu efecte, però, és inhibidor, hiperpolaritza les neurones sobre les quals actua. El GABA és el neurotransmissor aminoacídic inhibitori del sistema nerviós central, mentre que la glicina actua en el sistema nerviós perifèric i no sempre actua com a inhibidor.
El GABA és el neurotransmissor inhibidor més important de tot el sistema nerviós.
Síntesi del GABA
El GABA se sintetitza a partir del metabolisme de la glucosa. La transaminació de l’a-ketoglutarat, derivat del cicle de Krebs, és el primer pas del procés de síntesi:
w10011_m2_11.gif
L’enzim GABA-T (GABA α-oxoglutarat transaminasa) es troba a les mitocòndries.
L’enzim GAD (àcid glutàmic descarboxilasa) es localitza al citoplasma dels terminals sinàptics.
La presència d’aquest últim enzim impedeix que el glutamat, que actua com a precursor del GABA, sigui usat com a neurotransmissor per les neurones gabaèrgiques.
Emmagatzematge i alliberament del GABA
Un cop sintetitzat, el GABA s’emmagatzema en vesícules gràcies a l’acció d’una proteïna transportadora específica.
S’allibera per exocitosi de manera Ca2+ dependent.
Inactivació del GABA
Un cop alliberat a l’espai sinàptic, una proteïna transportadora específica recapta el GABA.
Aquesta proteïna es troba tant a la membrana del terminal presinàptic com a la membrana de les cèl·lules glials que envolten la sinapsi. Recordem que en el cas dels neurotransmissors aminoàcids, una gran part de la recaptació és duta a terme per les cèl·lules glials.
El GABA recaptat pel terminal presinàptic pot tornar a ser reutilitzat, tot i que una part és inactivat per degradació enzimàtica. L’enzim responsable és el GABA-T, el mateix que participava en la síntesi, un enzim situat a les mitocòndries.
El procés és el següent:
w10011_m2_12.gif
Cada cop que una molècula de GABA-T degrada una molècula de GABA, una molècula d’a -ketoglutarat es transforma en glutamat.
D’aquesta manera, per cada molècula de GABA degradada tindrem una nova molècula del precursor glutamat, cosa que assegura que no s’esgotin les reserves de neurotransmissor.
3.4.4.Sistemes de neurotransmissió: aminoàcids inhibidors (II)
En aquest segon subapartat dedicat als aminoàcids inhibidors, estudiarem els receptors del GABA, la seva farmacologia, i la seva localització i funcions. Acabarem el tema parlant breument d’un altre aminoàcid inhibidor: la glicina.
Receptors del GABA
El GABA té tres tipus de receptors, dos ionotròpics i un metabotròpic.
El receptor GABAA:

  • És ionotròpic, format per combinacions de subunitats α1-6, β1-3, γ1-3, ε, δ, π i θ.

  • Està acoblat a un canal de Cl–, per la qual cosa el seu efecte serà hiperpolaritzar la membrana (produirà un PIP).

  • Es localitza a les membranes postsinàptiques.

El receptor GABAA forma part d’un complex macromolecular amb punts d’unió per a altres substàncies, entre elles:

  1. el GABA,

  2. els barbitúrics,

  3. les benzodiazepines,

  4. els neuroesteroides,

  5. l’alcohol,

  6. els anestèsics inhalants,

  7. la picrotoxina.

El GABA és la molècula responsable d’obrir el canal de Cl–. La unió de la resta de substàncies esmentades als altres llocs del complex "modula" l’obertura del canal.
El receptor GABAB:

  • És metabotròpic i n’hi ha dos subtipus: GABAB1 i GABAB2.

  • Sempre és inhibidor. Inhibeix la producció de l’AMPC i actua facilitant l’obertura dels canals de K+, fet que hiperpolaritza la membrana.

  • Es pot localitzar presinàpticament i postsinàpticament. Des d’un punt de vista presinàptic inhibeix l’alliberament de neurotransmissors, encara que no és clar si es comporta com un autoreceptor (i respon al GABA alliberat per la mateixa neurona) o com un heteroreceptor (i respon a neurotransmissors alliberats per altres neurones).

El receptor GABAC:

  • És ionotròpic, format per combinacions de subunitats ρ1-3 o per combinacions de subunitats ρ més subunitats γ2 del receptor GABAA.

  • Està acoblat a un canal de Cl–, per la qual cosa el seu efecte serà hiperpolaritzar la membrana (produirà un PIP).

  • Es localitza a les membranes postsinàptiques, de manera més abundant en la retina.

Aquest receptor és molt similar al GABAA, però és insensible als moduladors típics d’aquest receptor, com les benzodiazepines i els barbitúrics.
Farmacologia dels receptors del GABA
a) GABAA
Com hem comentat, el GABA és el lligand responsable de l’obertura del canal de Cl–. El muscimol (que s’obté del bolet Amanita muscaria) es comporta com un agonista al lloc d’unió per al GABA, i en conseqüència, també pot regular l’obertura del canal iònic.
L’antagonista més conegut del lloc d’unió per al receptor GABAA és el convulsiu bicucul·lina.
Les substàncies que s’uneixen a altres llocs del complex tenen una funció moduladora sobre l’acció del GABA. Aquesta modulació pot ser facilitadora o inhibidora.
Modulació facilitadora

  • Els barbitúrics (com el fenobarbital o el pentobarbital) augmenten el temps d’obertura del canal de Cl–, de manera que potencien l’efecte del GABA.

  • Les benzodiazepines (com el diazepam, comercialitzat amb el nom de Valium) incrementen la probabilitat d’obertura del canal de Cl– en ser estimulat pel GABA, per la qual cosa en faciliten l’acció inhibidora.

  • Alguns esteroides actius en el sistema nerviós central, o neuroesteroides, potencien l’acció del GABA. Aquests lligands deriven d’hormones com la progesterona o la corticosterona.

  • L’alcohol i alguns anestèsics també potencien l’acció del GABA, i augmenten l’entrada de Cl– a través del canal iònic.

Modulació inhibidora

  • La picrotoxina redueix el temps d’obertura del canal de Cl–, i així inhibirà els efectes del GABA.

  • L’antibiòtic penicil·lina bloqueja el pas de Cl– per mitjà del canal iònic, i disminueix també els efectes del GABA.

b) GABAB
Es coneix molt poc sobre la farmacologia del receptor GABAB. Originalment, aquests receptors es van descobrir per la seva insensibilitat a l’efecte antagonista de la bicucul·lina.
El baclofèn és un potent agonista selectiu d’aquest receptor, que actua com a relaxant muscular.
c) GABAC
Aquests receptors no responen als agonistes, antagonistes i moduladors preferents per als altres subtipus, com pot ser el baclofén, la bicuculina, els barbitúrics o les benzodiazepines.
Aquest receptor és antagonitzat pel TPMPA, i sembla que aminoàcids com la taurina, la glicina i la β-alanina podrien actuar com a agonistes en alguns subtipus de receptors GABAC.
Localització i funcions del GABA
Les neurones gabaèrgiques es troben amb una alta concentració en el sistema nerviós dels mamífers. Podem diferenciar entre els dos grans grups de neurones gabaèrgiques següents:

  • Interneurones corticals: petites neurones que formen circuits locals a la neoescorça, on, per exemple, controlen l’excitabilitat de les neurones glutamatèrgiques. També en hipocamp, àrea del septe, bulb olfactori i nucli vestibular. També trobem interneurones a la medul·la espinal.

  • Neurones de projecció: diferenciem aquests quatre grans grups de neurones gabaèrgiques de projecció:

    • Les que tenen el seu soma al cos estriat dorsal (caudat i putamen) i es projecten a la substància negra mesencefàlica.

    • Les que es projecten des de la substància negra al col·licle superior i al tàlem motor.

    • Les neurones gabaèrgiques que innerven l’escorça prefrontal provinents del mesencèfal.

    • Les cèl·lules de Purkinje, que posen en contacte l’escorça del cerebel amb els nuclis profunds d’aquesta estructura.

Disfuncions relacionades amb el GABA
Com que és el transmissor inhibidor més important del sistema nerviós central, el GABA es pot relacionar amb múltiples patologies. Tot seguit en veurem algunes:

  • Ansietat. El GABA està relacionat amb l’ansietat. Les benzodiazepines, que com hem vist, faciliten l’acció del GABA, s’usen com a fàrmacs ansiolítics (per a reduir l’ansietat).

  • Anticonvulsiu. L’augment de la transmissió gabaèrgica pot protegir de les convulsions epilèptiques. Entre els molts fàrmacs usats per a tractar l’epilèpsia s’inclouen els barbitúrics i les benzodiazepines.

  • Corea de Huntington. S’ha associat també el GABA a la malaltia neurodegenerativa corea de Huntington. Es tracta d’una malaltia incurable de caràcter hereditari, caracteritzada per moviments incontrolats, deteriorament cognitiu progressiu, depressió i finalment la mort. Aquesta malaltia ve per la degeneració de les neurones gabaèrgiques del cos estriat dorsal, zona relacionada amb el control motor.

Glicina
No es coneixen gaires coses sobre aquest neurotransmissor. També és un aminoàcid inhibidor.
La glicina actua en la medul·la espinal i el tronc de l’encèfal.
a) Síntesi, alliberament i inactivació de la glicina
La glicina se sintetitza a partir de l’aminoàcid serina, que deriva de la glucosa, gràcies a l’acció de l’enzim serina hidrometiltransferasa (SHMT):
w10011_m2_13.gif
L’alliberament de la glicina és Ca2+ dependent.
La glicina s’inactiva per recaptació mitjançant un transportador d’alta afinitat situat a la neurona presinàptica i a les cèl·lules glials que envolten la sinapsi.
b) Receptors i farmacologia
El receptor de la glicina és ionotròpic, format per la combinació de subunitats α1 - 3 i una subunitat β. Igual que el receptor GABAA, està associat a un canal de Cl–, per la qual cosa la seva activació produirà una hiperpolarització de la membrana.
A part de la glicina, diferents aminoàcids com l’alanina, la taurina o la serina poden activar aquest receptor.
El verí estricnina és l’antagonista més conegut. L’administració d’aquesta substància té efectes convulsius.
La glicina també té un lloc d’unió al receptor NMDA del glutamat. En aquest cas, la seva funció no és inhibidora, sinó que es comporta com un modulador necessari perquè el glutamat pugui obrir el canal de Ca2+. Per tant, el seu paper és excitador.

3.5.Neuropèptids

Els pèptids, igual que les proteïnes, són cadenes d’aminoàcids units entre si. La diferència fonamental entre les dues molècules és la mida. Es considera que una proteïna és una seqüència de més de cinquanta aminoàcids, mentre que un pèptid no inclou més de trenta aminoàcids.
Els pèptids que tenen un paper en la transmissió sinàptica s’anomenen neuropèptids.
3.5.1.Substàncies neurotransmissores: neuropèptids
Bàsicament, els neuropèptids es comporten com a substàncies neurotransmissores, però tenen algunes característiques que els diferencien de la resta de neurotransmissors.
Parlarem primer dels processos bioquímics comuns a tots els neuropèptids, i destacarem les diferències amb la resta de substàncies transmissores. En el tema següent diferenciarem dos grans grups de neuropèptids, els pèptids opiacis i els no opiacis.
Síntesi i emmagatzematge dels neuropèptids
Els pèptids són més grans que la resta de neurotransmissors.
Com hem vist, els neurotransmissors no peptídics se sintetitzen en el botó sinàptic des del qual seran alliberats.
Els neuropèptids són sintetitzats en el soma de la neurona d’acord amb la informació genètica continguda al nucli de la cèl·lula.
En la major part dels casos, els gens codifiquen la síntesi d’una prohormona. Aquesta proteïna, després de ser sintetitzada pels ribosomes, viatja a l’aparell de Golgi, on s’emmagatzema en vesícules secretores (figura 48).
A l’interior de les vesícules s’escindeix en diferents pèptids per l’acció de determinades peptidases (enzims que trenquen pèptids). D’aquesta manera, a partir d’un mateix precursor es poden formar diversos pèptids amb funcions diferents.
Finalment, la vesícula que emmagatzema el pèptid ha de viatjar al llarg de l’axó fins al botó sinàptic, des d’on alliberarà el seu contingut en l’espai extracel·lular. Aquest transport axonal anterògrad pot durar hores i fins i tot dies.
Les vesícules emmagatzemadores de pèptids són més grans que les que emmagatzemen la resta de neurotransmissors. A més, es diferencien perquè tenen el nucli dens.
Alliberament i inactivació dels neuropèptids
a) Alliberament
L’alliberament dels neuropèptids no és diferent de la resta de neurotransmissors. És a dir, s’alliberen per exocitosi de manera Ca2+ dependent.
Sovint els neuropèptids s’alliberen en sinapsis de pas. D’aquesta manera, difonen durant una certa distància abans d’interaccionar amb els seus receptors.
b) Inactivació
Pel que fa a la inactivació, fins ara no es coneix cap mecanisme de recaptació per als neuropèptids ni a la neurona presinàptica ni a les cèl·lules glials que envolten la sinapsi.
Així, doncs, els neuropèptids són inactivats per degradació enzimàtica extracel·lular. Una diferència important amb la resta de neurotransmissors és que les peptidases que degraden les cadenes peptídiques no són específiques per a un sol tipus de pèptid.
El procés de degradació enzimàtica dels neuropèptids és lent, cosa que permet que puguin difondre lluny del punt de secreció i actuar a distància.
Una última diferència amb la resta de sistemes de neurotransmissió és que els fragments peptídics (metabòlits) que es deriven de la degradació enzimàtica poden ser tant o més actius sobre els receptors que el mateix neuropèptid.
Receptors dels neuropèptids
Els neuropèptids s’uneixen a receptors metabotròpics, i solen actuar com a neuromoduladors.
Quan un neuropèptid s’uneix al seu receptor, activa sistemes de segons missatgers. S’observa una resposta lenta i perllongada que modula l’efectivitat d’altres molècules neurotransmissores.
Els neuropèptids actuen sobre els seus receptors en concentracions molt baixes.
Principals diferències entre els neuropèptids i la resta de substàncies neurotransmissores
En la taula 7 podeu trobar resumides les diferències principals entre neuropèptids i neurotransmissors clàssics.
Principals diferències entre els neuropèptids i la resta de substàncies neurotransmissores
Taula 7
Procés
bioquímic
Neuropèptids
Neurotransmissors clàssics
Síntesi
Al soma de la neurona, per mitjà dels mecanismes de síntesi de proteïnes
Al terminal presinàptic des del qual seran alliberats
Emmagatzematge
A l’aparell de Golgi, en vesícules grans de nucli dens
Al terminal presinàptic, captats per proteïnes transportadores, en vesícules petites
Alliberament
Sovint en sinapsis de pas
En qualsevol tipus de sinapsi
Inactivació
Lenta i no específica
Ràpida i específica
Acció postsinàptica
Lenta i duradora
Ràpida o lenta
Els neuropèptids actuen com a cotransmissors
Al contrari del que anunciava el principi de Dale, una mateixa neurona pot alliberar més d’una substància neurotransmissora.
Els neuropèptids solen actuar com a cotransmissors, i s’alliberen conjuntament amb altres neurotransmissors o neuromoduladors.
En alguns casos, però, les diferents molècules transmissores d’una neurona no s’alliberen de manera conjunta.
L’alliberament de neuropèptids pot servir per a diferenciar patrons d’activitat de la neurona presinàptica
Les neurones poden codificar la seva activació per mitjà de la freqüència dels trens de potencials d’acció (vegeu el tema d’integració sinàptica). Però a més, el patró d’activitat també pot servir per a codificar diferents estats de la neurona.
Figura 49. Trens de potencials d’acció. Els dos corresponen a una freqüència de cinc potencials per segon, però els patrons d’activació són diferents.
Figura 49. Trens de potencials d’acció. Els dos corresponen a una freqüència de cinc potencials per segon, però els patrons d’activació són diferents.
S’ha vist que moltes vegades l’alliberament de neuropèptids està reservada per a condicions d’alta freqüència de descàrrega, especialment amb patrons d’activitat breus i sobtats, com el de l’exemple anterior (figura 49, esquerra).
D’aquesta manera, la neurona presinàptica pot usar l’alliberament de neuropèptids per a indicar un cert estat d’activació.
3.5.2.Sistemes de neurotransmissió: pèptids opiacis i no opiacis
Hi ha diferents tipus de neuropèptids, per exemple, els factors d’alliberament hormonal de l’hipotàlem, els pèptids hipofítics, els pèptids del sistema digestiu, els pèptids opiacis, etc. Els pèptids opiacis van ser els primers neuropèptids aïllats i caracteritzats com a neurotransmissors.
Als anys setanta, es va descobrir que la morfina provocava els seus efectes quan s’unia a receptors del sistema nerviós central. Es va pensar en l’existència de substàncies endògenes que interactuessin amb aquests receptors i que, per tant, tinguessin un efecte similar al de la morfina.
Es van poder aïllar uns pèptids endògens que interactuaven amb els mateixos receptors que la morfina, i van rebre el nom genèric d’opiacis endògens.
Diferenciem tres famílies d’opiacis endògens: les encefalines, les endorfines i les dinorfines.
Receptors dels opiacis endògens
Com tots els receptors de neuropèptids, els receptors dels opiacis endògens són metabotròpics, lligats a la via de l’AMPC.
El seu mecanisme d’acció és, doncs, per mitjà de segons missatgers. Actuen principalment obrint els canals de K+ o inhibint la conductància del Ca2+ i per això tenen un efecte inhibidor sobre la neurona postsinàptica.
Hi ha tres tipus de receptors per a opiacis endògens, que són els següents:

  • µ (mu): hi han tres subtips de recptors µ1-3. Actuen disminuïnt la conductància del Ca2+. Totes tres famílies d’opiacis tenen afinitat per aquest receptor. La molècula que té més afinitat, però, és la morfina. Es troba al cervell.

  • d (delta): Hi ha dos subtipus de receptors δ1-2. Actuen disminuint la conductància del Ca2+. Les encefalines són l’opiaci endogen que té més afinitat per aquest receptor. Es troba al cervell i a la medul·la espinal.

  • κ (kappa): Hi ha tres subtipus de receptors κ1-3. Actuen obrint els canals de potassi. Sobre aquest receptor sembla que actuen únicament les dinorfines.

a) Paper en la inhibició presinàptica
Des d’un punt de vista presinàptic, els receptors dels opiacis estan implicats en la inhibició presinàptic.
Alguns terminals sinàptics tenen heteroreceptors per a les encefalines. Quan aquests receptors són estimulats per una neurona alliberadora d’encefalines, s’hiperpolaritza la membrana del terminal sinàptic, i d’aquesta manera s’allibera menys quantitat de neurotransmissor.
Localització, funcions i farmacologia dels opiacis endògens
a) Localització
Els pèptids opiacis actuen en regions límbiques, hipotàlem, hipocamp, amígdala i substància grisa periaqüeductal.
b) Funcions
En l’àmbit del sistema nerviós central, els pèptids opiacis tenen múltiples funcions. Les més destacades són les següents:

  • Analgèsia: poden inhibir l’activitat de les neurones que transmeten la sensació del dolor, sobretot a la medul·la espinal. En aquest procés participa la substància grisa periaqüeductal.

  • Sedació: també poden inhibir l’activitat de neurones de la formació reticular, una estructura del tronc de l’encèfal implicada en l’activació cortical.

  • Efectes reforçants: l’administració d’opiacis produeix sensació de tranquil·litat i benestar. Són drogues addictives.

  • Epilèpsia i convulsions: les fibres opiàcies de l’hipocamp i el lòbul temporal semblen estar implicades en l’aparició de convulsions i en l’epilèpsia.

  • Aprenentatge i LTP: recents estudis relacionen l’activació de receptors opiacis amb l’establiment de l’LTP en l’hipocamp.

c) Farmacologia
Els derivats de l’opi, com la morfina, la codeïna, etc., són potents agonistes exògens dels receptors opiacis.
Opi, morfina, heroïna
L’opi, morfina, heroina s’extrau de la planta cascall, i juntament amb l’alcohol, és el narcòtic més antic. El seu ús ha estat tant recreatiu com medicinal. El principi actiu de l’opi és la morfina, un analgèsic molt eficaç usat avui en dia per al tractament del dolor.
L’heroïna és un derivat químic de la morfina. La principal diferència entre les dues substàncies està en el fet que l’heroïna travessa fàcilment la barrera hematoencefàlica, i per això produeix els seus efectes amb més rapidesa i és també més addictiva. Un cop al sistema nerviós central, l’heroïna es metabolitza en morfina, i per aquesta raó els efectes de les dues drogues són idèntics.
La metadona és un altre agonista dels receptors m. El seu efecte, però, és inicialment més lent i durador. S’usa com a tractament de deshabituació de l’heroïna, ja que evita els símptomes d’abstinència però sense els efectes reforçants de l’heroïna. El pacient es fa addicte a la metadona, però es pot reduir progressivament la dosi fins a aconseguir una deshabituació completa.
La naloxona i la naltrexona són antagonistes competitius dels receptors µ i κ. S’usen principalment per a tractar les sobredosis per opiacis, que poden causar la mort. Quan són administrades, desplacen els opiacis dels seus receptors i els ocupen, i així impedeixen que els receptors continuïn essent estimulats.
Pèptids no opiacis
Molts pèptids amb funcions en altres llocs de l’organisme actuen també en l’àmbit de la transmissió sinàptica. Parlarem només dels més coneguts.
a) Substància P (SP)
L’SP actua sobre el receptor NK1, un receptor metabotròpic lligat a la via de l’IP3. Es localitza a la medul·la espinal, ganglis basals i tronc de l’encèfal.
Participa en la regulació de l’ansietat, neurogènesi, la sensació de nàusees/vòmits i en el dolor i la nocicepció.
S’ha estudiat molt el seu paper en la transmissió del dolor (nocicepció). S’ha localitzat, juntament amb el glutamat, en les neurones de la medul·la espinal que transmeten aquesta informació. Les encefalines poden inhibir el seu alliberament en l’àmbit presinàptic, i per això poden tenir efectes analgèsics.
b) Colecistoquinina (CCK)
La CCK és una hormona intestinal que també es pot trobar en el sistema nerviós central. S’uneix a receptors metabotròpics, lligats a la via de l’IP3. Hi ha dos tipus de receptors per a la CCK, el CCK1 i el CCK2, i és el tipus 2 el que es troba en el sistema nerviós.
Es localitza a l’amígdala i altres àrees del sistema límbic, per la qual cosa se la relaciona amb les emocions. També actua a l’hipotàlem medial, regulant la ingesta de menjar. El fet que els seus nivells en sang s’elevin després de menjar, ens fa pensar que hi ha una relació entre aquesta i els mecanismes de la sacietat.
Finalment, se la relaciona amb l’ansietat, ja que en situacions de por augmenten els nivells de CCK, i l’administració d’agonistes d’aquest neuropèptid produeixen ansietat, mentre que els antagonistes la disminueixen.
c) Pèptid intestinal vasoactiu (VIP)
El VIP actua sobre receptors metabotròpics, activant la via de l’AMPc. Hi ha dos tipus de receptors: VPAC1 i VPAC2, i ambdós es troben en el sistema nerviós.
Actuen en el nucli supraquiasmàtic i regulen els cicles de llum-foscor. També hi ha abundància d’aquests receptors a l’hipotàlem, on fan funcions com regular la secreció de dopamina.
Moltes neurones corticals que contenen VIP estan en íntima relació amb els vasos sanguinis cerebrals. El VIP produeix vasodilatació, i així regula el flux sanguini cerebral.
Es localitza en moltes neurones que fan servir com a neurotransmissor l’acetilcolina.
d) Neuropèptid Y (NPY)
És també un pèptid gastrointestinal. El NPY actua sobre receptors metabotròpics, inhibint la via de l’AMPC. Hi ha quatre tipus de receptors Y1, Y2, Y4 i Y5.
Hi ha receptors als ganglis basals, hipotàlem i medul·la espinal.
Participa en la neurotransmissió sensorial, però sobretot se’l relaciona amb el control de la ingesta. Sembla que els subtipus Y1 i Y5 controlen l’inici de la ingesta, mentre que el Y2 i Y4 participen en els mecanismes de sacietat. Aquest neuropèptid és una de les dianes terapèutiques en trastorns relacionats amb l’alimentació, com l’obesitat i l’anorèxia. Al contrari que el VIP, és un potent vasoconstrictor. Es localitza en moltes neurones catecolaminèrgiques.
e) Somatostatina
La somatostatina actua sobre receptors metabotròpics inhibint l’acció de l’AMPC. Hi ha cinc tipus de receptors SST1 - 5. Es localitza a l’hipotàlem, medul·la espinal i glàndula pituïtària. En l’àmbit del sistema nerviós central, la somatostatina inhibeix l’alliberament d’hormona del creixement.
Té potents accions inhibidores, que perllonguen l’acció dels barbitúrics, redueix l’activitat motora i disminueix la freqüència de descàrrega de les neurones en diverses regions del cervell.
f) Neurotensina
La neurotensina actua sobre dos receptors metabotròpics lligats a la via de l’IP3 específics, l’NTSR1 i l’NTSR2, i un altre d’inespecífic, el SORT1.
Es localitza a l’amígdala, hipotàlem, substància grisa periaqüeductal i nucli accumbens.
En l’àmbit del sistema nerviós central, la neurotensina té múltiples funcions, de les quals cal destacar el paper estimulador de l’alliberament de certes hormones hipotalàmiques.
Igualment, juntament amb la bombesina, un altre neuropèptid, és una de les substàncies endògenes amb efectes hipotèrmics més potents.
També té un paper molt important en la inducció d’analgèsia, possiblement per mitjà d’interaccions amb els pèptids opiacis, ja que els antagonistes opiacis com la naloxona inhibeixen aquest efecte.

3.6.Altres neurotransmissors

Hi ha més substàncies, a part de les clàssiques, que es poden comportar com a neurotransmissors. En alguns casos són substàncies conegudes de fa temps, però que fins recentment no s’ha descobert el seu paper com a neurotransmissor. En d’altres casos són substàncies totalment desconegudes fins fa molt poc.
La major part d’aquestes substàncies no compleixen tots els criteris per a considerar-les neurotransmissors, però sembla clar el seu paper en la transmissió sinàptica.
3.6.1.Sistemes purinèrgics
La major part d’accions dels sistemes purinèrgics estan mediades per l’adenosina i l’ATP (trifosfat d’adenosina). Aquestes substàncies es distribueixen àmpliament per tot el sistema nerviós central.
a) Adenosina
Al contrari que els neurotransmissors clàssics, l’adenosina no s’emmagatzema en vesícules sinàptiques.
Produeix els seus efectes per mitjà de la interacció amb els receptors de l’adenosina, dels quals hi ha quatre subtipus: A1, A2A, A2B i A3 (aquests receptors formen la família de receptors purinèrgics P1). Es tracta de receptors metabotròpics, i en la majoria de casos presinàptic.
L’efecte dels receptors A1 i A3 és inhibidor, a través de la via de l’AMPC. Tanca els canals de Ca2+ o estimulant l’obertura dels de K+. En ambdós casos s’aconsegueix una hiperpolarització de la membrana, que a causa de la localització presinàptica dels receptors P1, inhibirà l’alliberament del neurotransmissor. En canvi, els receptors A2A i A2B actuen activant l’AMPC.
L’activació d’aquests receptors produeix sedació, analgèsia, activitat anticonvulsiva i protegeix les neurones davant de situacions d’excessiva activació.
Les xantines són antagonistes dels receptors de l’adenosina. Són substàncies com la cafeïna o la teofilina, que es troben de forma natural al cafè, el te o la xocolata, i que tenen efectes excitadors.
b) ATP
L’ATP s’emmagatzema en vesícules sinàptiques, des d’on és alliberat. És freqüent el seu coalliberament amb acetilcolina o noradrenalina.
La seva acció s’aconsegueix interactuant amb els receptors purinèrgics de la familia P2. El seu efecte és excitador.
Podem diferenciar els dos tipus de receptors P2 següents:

  • P2X: És un receptor ionotròpic. Per tant, l’ATP produirà una resposta ràpida. Hi ha sis subtipus d’aquest receptor. El seu efecte és excitador, ja que permet el flux d’ions de Na+ i Ca2+, i sembla que pot facilitar l’alliberament de glutamat.

  • P2Y: És metabotròpic. Hi ha fins a dotze subtipus d’aquest receptor. El seu efecte pot ser excitador (via AMPC o IP3, segons el subtipus), ja que augmenta els efectes postsinàptics del glutamat. Alguns subtipus tenen un efecte inhibidor.

    Pot tenir un paper important en la modulació de l’aprenentatge i la memòria.

3.6.2.Gasos solubles
Les neurones fan servir almenys dos gasos solubles per a comunicar-se entre si. Es tracta de l’òxid nítric (NO) i el monòxid de carboni (CO).
Ens centrarem en l’òxid nítric, que és el que ha rebut una atenció més gran per part dels investigadors.
L’NO se sintetitza a partir d’un aminoàcid, l’arginina, de la manera següent:
w10011_m2_17.gif
L’NO difereix de la resta de neurotransmissors en les característiques següents:

  • No s’emmagatzema en vesícules.

  • No és alliberat per exocitosi.

  • No té receptors específics.

L’NO se sintetitza i s’allibera en resposta a l’estimulació. Pot ser sintetitzat tant a les neurones com a les cèl·lules glials.
Un cop sintetitzat, es difon fora de la cèl·lula on ha estat produït per a travessar la membrana de les neurones. Allà fa la seva acció mitjançant sistemes de segons missatgers. S’inactiva ràpidament.
Si pot travessar les membranes de les cèl·lules i no té receptors específics, pot actuar com a transmissor retrògrad. És a dir, en una sinapsi pot ser alliberat per la neurona postsinàptica i afectar la neurona presinàptica.
Té múltiples funcions. En presentem algunes tot seguit:

  • S’ha relacionat amb l’aprenentatge i la memòria, a causa sobretot del seu paper de missatger retrògrad en l’LTP.

  • Sembla facilitar l’exocitosi de vesícules sinàptiques.

  • Dilata els vasos sanguinis de les regions cerebrals que estan actives.

  • Des d’un punt de vista perifèric, intervé en el control de la musculatura intestinal i estimula els canvis en els vasos sanguinis que provoquen l’erecció del penis. Aquesta última funció pot ser regulada pel fàrmac Viagra.

3.6.3.Lípids
Diferents derivats dels lípids poden servir per a transmetre informació sinàptica.
D’entre aquests destaca l’anandamida (cannabioide endògen), el lligand endogen dels receptors sobre els quals actua el principi actiu del cannabis, el tetrahidrocannabiol (THC).
L’anandamida no s’emmagatzema en vesícules, i sembla que la seva síntesi i alliberament depèn críticament de l’activació dels receptors D2 de la dopamina.
L’activació dels receptors D2 té un doble efecte. D’una banda, estimula la realització de moviments, i de l’altra, la síntesi i alliberament d’anandamida. L’anandamida, quan estimula els seus receptors, inhibeix els moviments. D’aquesta manera, els receptors D2 regularien la seva acció sobre el sistema motor per mitjà de l’alliberament d’anandamida.
L’anandamida s’uneix als receptors cannabinoides. Hi ha dos subtipus d’aquests receptors, ambdós inhibeixen la via de l’AMPC: el CB1, localitzat en el sistema nerviós central, i el CB2, localitzat en el sistema nerviós perifèric però sobretot en el sistema immunitari. Es localitzen, entre d’altres, a l’escorça cerebral, hipocamp, ganglis basals, cerebel, retina, hipotàlem i medul·la espinal.
Aquest cannabinoide participa en l’establiment de la memòria, la percepció del dolor, el control de la ingesta (sensació de gana) i la son.
El THC és un agonista dels receptors de l’anandamida (receptors cannabioides). Els efectes del consum de cannabis es corresponen amb la localització anatòmica dels receptors cannabioides:

  • Escorça: eufòria, debilitament de l’atenció.

  • Hipocamp: debilitament de la memòria.

  • Ganglis basals: reducció de l’activitat motora, pèrdua de la noció del temps.

  • Cerebel: alteracions de la coordinació motora.

El THC ha mostrat tenir efectes terapèutics importants:

  • Produeix analgèsia i sedació

  • Estimula la gana

  • Redueix les nàusees causades pels fàrmacs usats per a tractar el càncer

  • Alleuja els atacs d’asma

  • És vasodilatador

  • Disminueix la pressió interna dels ulls en pacients de glaucoma

  • Redueix els símptomes d’alguns trastorns motors

3.7.Comunicació química no sinàptica: hormones

Les hormones poden modificar els nostres estats d’ànim i la nostra conducta. També intervenen en el desenvolupament i en diferents fases de la nostra vida, com l’adolescència i la vellesa.
Algunes de les substàncies neurotransmissores que hem estudiat, com l’adrenalina, la noradrenalina o els neuropèptids, es comporten també com a hormones.
Les hormones són substàncies químiques alliberades al torrent sanguini per òrgans especialitzats anomenats glàndules endocrines
3.7.1.Diferents formes de comunicació cel·lular
La transmissió sinàptica és una de les formes de comunicació cel·lular. Però no és l’única; també tenim les següents:

  • Comunicació autocrina. Una cèl·lula secreta, una substància que s’uneix a receptors de la mateixa cèl·lula alliberadora, i que regula la seva activitat. La unió dels neurotransmissors a autoreceptors és una forma de comunicació autocrina (figura 50).

  • Comunicació paracrina. El senyal químic alliberat per una cèl·lula es difon per l’espai extracel·lular fins a cèl·lules properes. L’acció serà més potent en les cèl·lules més pròximes (figura 51). Les substàncies que s’alliberen en processos inflamatoris o la secreció de factors de creixement i neurotrofines per part de les cèl·lules del sistema nerviós són exemples de comunicació paracrina.

  • Comunicació endocrina. Una cèl·lula secretora allibera una substància química, que en aquest cas rep en nom de hormona, al torrent sanguini. Aquesta hormona viatja fins a òrgans diana que poden estar molt allunyats del punt d’alliberament. Aquests òrgans diana tenen receptors específics per a l’hormona segregada. Les cèl·lules secretores s’agrupen formant glàndules (figura 52).

Les substàncies químiques també poden actuar fora de l’organisme que les sintetitza. Tenim dos exemples d’aquest tipus de comunicació:
1) Comunicació per feromones: les substàncies químiques són excretades fora de l’organisme i afecten un individu de la mateixa espècie.
2) Comunicació per al·lomones: les substàncies químiques excretades fora de l’organisme afecten a individus d’altres espècies.
Exemples de feromones i al·lomones
Les substàncies alliberades en l’orina de gossos i llops per a marcar el territori són un exemple de feromones. En els humans, hi ha algunes evidències de l’acció de les feromones, com la sincronització dels cicles menstruals en dones que conviuen durant un cert temps. Són exemples de comunicació per al·lomones els senyals químics que fan servir algunes plantes per a atreure els insectes o per a interferir en el seu creixement, i evitar que es converteixin en predadors. Un altre exemple és l’alliberament de substàncies defensives, com les usades per les mofetes.
3.7.2.Principis de l’acció hormonal
Gairebé en tots els casos les hormones seguiran aquests principis d’acció:
1)La seva acció serà lenta i gradual. Hi ha una demora important entre el seu alliberament i l’inici dels seus efectes fisiològics i conductuals. La seva acció es prolongada.
2)Quan afecten la conducta, no solen desencadenar comportaments concrets; més aviat modulen la intensitat o la probabilitat que es produeixin determinades conductes.
3)El seu alliberament està regulat per factors interns i externs. La relació amb la conducta és recíproca.
4)Una mateixa hormona pot afectar diferents teixits i conductes. De la mateixa manera, un mateix teixit o conducta pot estar regulat per diverses hormones.
5)Les hormones es produeixen en petites quantitats i generalment són alliberades de manera pulsàtil.
6)Els nivells de moltes hormones varien al llarg del dia, d’acord amb una ritmicitat circadiana controlada per circuits cerebrals.
7)Les hormones afecten els processos metabòlics de moltes cèl·lules.
8)Les hormones interactuen entre si. Els efectes d’una hormona es poden modificar per l’acció d’una altra.
9)Tot i que l’estructura química de les hormones és similar en tots els vertebrats, les seves accions poden ser molt diferents entre espècies.
10)Les hormones només poden actuar sobre aquelles cèl·lules que tinguin una proteïna receptora que les reconegui i que d’alguna manera alteri la funció cel·lular.
Similituds entre la comunicació sinàptica i la comunicació endocrina
La comunicació sinàptica no segueix tots els principis d’acció hormonal. De tota manera, hi ha força similituds entre la comunicació sinàptica i l’endocrina:

  • Moltes substàncies poden actuar com a hormones i com a neurotransmissors. És el cas de la noradrenalina, l’adrenalina i alguns neuropèptids.

  • Moltes hormones tenen receptors a les neurones, de manera que poden afectar l’activitat nerviosa com si fossin neurotransmissors.

  • En tots dos casos s’actua sobre molècules receptores, i en tots dos casos aquests receptors poden activar sistemes de segons missatgers.

  • Les cèl·lules secretores d’hormones i les neurones sintetitzen i emmagatzemen les substàncies químiques per a alliberar-les quan les estimulin. Les neurones són estimulades per altres neurones, i les cèl·lules secretores poden ser estimulades per neurones o per altres hormones.

  • A l’hipotàlem trobem neurones secretores d’hormones. Aquestes neurones s’anomenen cèl·lules neuroendocrines o neurosecretores. Alliberen hormones al torrent sanguini en resposta a una estimulació sinàptica. En aquest cas, és molt difícil de determinar si es tracta d’un sistema neural o endocrí.

3.7.3.Tipus d’hormones
Segons la seva estructura química, diferenciem els tres tipus d’hormones següents:

  • Hormones proteiques i peptídiques: com la resta de proteïnes i pèptids estan formades per cadenes d’aminoàcids. Per exemple, l’hormona adenocorticotropa (ACTH), la insulina o les hormones alliberadores d’altres hormones.

  • Hormones esteroidals: deriven del colesterol (un lípid). Per exemple, les hormones sexuals o les de l’escorça adrenal, com els glucocorticoides.

  • Amines: formades per un sol aminoàcid modificat. Per exemple, l’adrenalina, la noradrenalina o les hormones tiroïdals.

3.7.4.Efectes de les hormones sobre les cèl·lules diana
Diferenciem dues funcions de les hormones sobre les cèl·lules diana, que són les següents:

  • Funció organitzativa: les hormones promouen la proliferació, el creixement i la diferenciació cel·lular. Aquesta funció s’observa principalment durant el desenvolupament.

  • Funció activadora: les hormones poden modular el funcionament de cèl·lules ja diferenciades. Per exemple, l’hormona luteïnitzant promou l’alliberament d’hormones sexuals per part dels testicles i els ovaris.

3.7.5.Mecanismes d’acció de les hormones
Les hormones poden actuar sobre les cèl·lules diana de dues maneres diferents (figures 53 i 54):

  • Mitjançant la interacció amb receptors de membrana associats a sistemes de segons missatgers. Aquests segons missatgers actuaran sobre altres proteïnes de l’interior de la cèl·lula, per a aconseguir d’aquesta manera l’acció final de l’hormona. Aquest és un mecanisme d’acció ràpida, de segons a minuts (ràpid des d’un punt de vista hormonal, lent comparat amb la transmissió sinàptica). Les hormones proteiques i les amines actuen d’aquesta manera, encara que les hormones tiroïdals són una excepció. Aquestes hormones són hidrofíliques (solubles en aigua, però no en lípids) i es poden transportar lliurement per la sang.

  • Les hormones esteroïdals i les hormones tiroïdals travessen la membrana cel·lular per a interaccionar amb receptors localitzats a l’interior de la cèl·lula. El complex hormona-receptor s’uneix a l’ADN del nucli de la cèl·lula i regula la transcripció gènica, fet que afectarà a llarg termini els processos de síntesi de proteïnes. A causa d’això, aquest és un mecanisme d’acció lenta. Aquestes hormones són hidrofòbiques (solubles en lípids, però no en aigua). Perquè es puguin transportar per la sang s’han d’unir a una proteïna transportadora. Com que són liposolubles, poden travessar la membrana cel·lular, que recordem que és una bicapa de lípids.

3.7.6.Regulació de la secreció hormonal
La secreció hormonal es regula per diferents mecanismes; això assegura un alt grau de control. Aquests mecanismes són els següents:

  • Control nerviós: les glàndules secretores poden rebre aferències nervioses i alliberar hormones quan són estimulades pels terminals sinàptics. És el cas, per exemple, de la medul·la adrenal, que secreta adrenalina i noradrenalina en resposta a l’estimulació nerviosa. Aquest mecanisme de control també s’observa en les cèl·lules neuroendocrines de l’hipotàlem.

  • Mecanismes de retroalimentació (o feed-back): la mateixa hormona alliberada controla el seu subsegüent alliberament, tant de manera positiva (estimulant l’alliberament), com de manera negativa (inhibint-lo).

  • Patrons rítmics de secreció: les hormones segueixen patrons d’alliberament relacionats amb els cicles de son-vigília, llum-foscor o amb els canvis estacionals.

Exercicis d'autoavaluació

1. Aneu a la finestra del PEP del programa OPAL. Feu clic sobre la zona sensible i observeu com varia l’entrada de Na+ i la sortida de K+ a través dels canals dependents de lligand quan experimentalment variem el potencial de repòs de la membrana. Aneu a la simulació i feu l’experiment següent:
 
2. Responeu les preguntes següents:
 
3. Contesteu breument les preguntes següents:
 
4. Aneu a la finestra d’integració sinàptica del programa OPAL. Tenint en compte que els axons verds fan sinapsis excitadores i l’axó vermell és inhibidor:
 
5. Empleneu els buits en les frases següents:
 
6. Aquestes tres imatges han estat obtingudes per microscòpia electrònica. Corresponen a tres tipus de sinapsi diferents explicades. Identifiqueu-les i destaqueu les característiques principals de cadascuna.
a)
b)
c)
 
7. Aneu a la finestra de les sinapsis elèctriques del programa OPAL. Contesteu les preguntes següents:
 
8. A partir de la finestra sobre vesícules sinàptiques del programa OPAL, associeu tipus de vesícules amb neurotransmissors.
 
9. Contesteu les preguntes següents:
 
10. Entreu a la finestra dels complexos receptor-canal del programa OPAL. Digueu quins canals obren els diferents neurotransmissors tenint en compte els receptors amb què interactuen. Entreu després a la finestra del complex receptor-proteïna G-enzim.
 
11. Contesteu les preguntes següents:
 
12. Digueu si les afirmacions següents són vertaderes o falses:
 
13. Identifiqueu la seqüència de processos i les diferents parts de la neurona que s’observen en la il·lustració següent.
14. Consultant la informació de les pàgines web "Alzheimer Disease and Plaques" (Brain Briefings) i "A series of two-page newsletters explaining how basic neuroscience discoveries lead to clinical applications" (Brain Briefings), feu una breu descripció dels símptomes de la malaltia d’Alzheimer i dels tractaments relacionats amb la neurotransmissió colinèrgica que s’hi utilitzen.
15. A la pàgines web següents Schizophrenia i Schizophrenia (Internet Mental Health) trobareu més informació sobre l’esquizofrènia. Busqueu dades a favor de la hipòtesi dopaminèrgica de l’esquizofrènia.
16. A la pàgina web Schizophrenia (Internet Mental Health) trobareu informació sobre la neurobiologia de la depressió. Busqueu dades a favor de la relació entre depressió i serotonina.
17. Per què després d’una aturada cardíaca una persona pot presentar problemes de memòria? En teoria, quins tractaments podrien prevenir el dany cerebral en casos com aquest?
18. Com creieu que l’acupuntura actua per a alleugerir el dolor? Podeu buscar informació a la pàgina web "Los Trastornos de la Columna Vertebral, el Hombro y la Pelvis" (University of Virginia). Envieu la informació al vostre consultor.
19. Responeu les preguntes següents:
20. El prozac® (fluoxetina), un antidepressiu que es va fer famós en la dècada de 1990, actua principalment bloquejant la recaptació de serotonina. Quina és la conseqüència més directa d’aquest efecte?
21. Amb relació a la imatge següent (experiment) i pel que coneixíeu de neuroanatomia quina creieu que podria ser la substància química alliberada?
22. Assenyaleu l’alternativa correcta amb relació a l’acetilcolina.
23. Amb relació a les substàncies d’abús, generalment...
24. Per les seves característiques moleculars, quin dels receptors següents per a neurotransmissors relacionaríeu amb la plasticitat cerebral?
25. Amb relació al sistema D de la serotonina...
26. Amb relació als sistemes de neurotransmissió, assenyaleu l’alternativa correcta.

Solucionari

1.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


2.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


3.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


4.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


5.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


6.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


7.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


Bibliografia

Iversen, L., Iversen, S., Bloom, F., i Roth, R. H. (2008). . Oxford: Oxford University Press.
Julien, R. M. (2007). . New York: Worth Publishers.
Nestler, E., Hyman, S., i Malenka, R. (2008). . New York: McGraw-Hill Professional.
Redolar, D. (2008). . Barcelona: Editorial UOC.
Siegel, G., Albers, R. W., Brady, S., i Price, D. (ed.). (2005). . San Diego: Academic Press.
Stahl, S. M. (2001). . Barcelona: Ariel.