Sistema nerviós, sistema endocrí i sistema immunitari

Interaccions, factors epigenètics i períodes crítics

  • Diego Redolar Ripoll

    Diego Redolar Ripoll

    Llicenciat en Psicologia per la UAB. Màster en Neurociència per la UAB. Doctor en Psicologia per la UAB. Actualment, professor dels Estudis de Psicologia de la UOC i de la UAB. La seva activitat investigadora se centra en l’estudi de les bases neurals de l’aprenentatge i la memòria i la seva modulació i potenciació mitjançant els sistemes neurals del reforç i en l’estudi de la recuperació de dèficits cognitius.

PID_00144923
Cap part d'aquesta publicació, incloent-hi el disseny general i la coberta, no pot ser copiada, reproduïda, emmagatzemada o transmesa de cap manera ni per cap mitjà, tant si és elèctric com químic, mecànic, òptic, de gravació, de fotocòpia o per altres mètodes, sense l'autorització prèvia per escrit dels titulars del copyright.

Índex

Introducció

Tal com hem especificat en mòduls anteriors, la conducta humana és fruit de l’evolució. D’això es deriva que la història evolutiva exerceix un paper primordial per a entendre les variacions esdevingudes en el comportament al llarg de la filogènia, gràcies a la relació evolutiva de l’ésser humà amb altres espècies. Per tant, podem destacar que el patrimoni genètic de l’home inclou els èxits adaptatius dels seus antecessors. A més de tots aquests factors filogenètics subjacents a l’aparició i regulació de la conducta i la cognició, hem de tenir present la gran importància de tots els factors epigenètics. Hem exposat en el mòdul “Psicobiologia: orígens, mètode i tècniques utilitzades”, que la conducta deriva de l’activitat integrada del sistema nerviós i del sistema endocrí, mentre que els gens i tots els factors epigenètics regulen la manera com s’organitzen i responen aquests sistemes.
Els factors epigenètics poden exercir un efecte sobre el sistema neuroendocrí més o menys reversible, en actuar mitjançant la modificació de l’expressió genètica. Els efectes reversibles en menor mesura (fins i tot alguns d’ells totalment irreversibles) se solen produir quan aquests factors actuen en períodes crítics del desenvolupament. Els efectes més reversibles solen ocórrer amb relació a modificacions en l’estimulació del medi extern o intern, cosa que implica canvis en el funcionament del sistema neuroendocrí perquè l’organisme es pugui adaptar a les demandes del medi.
En aquest mòdul s’analitzaran exemples clars dels efectes inicialment irreversibles (o menys reversibles) de diferents factors en actuar sobre períodes crítics del procés de maduració ontogenètic. Per exemple, una de les qüestions que analitzarem és l’efecte de les hormones sobre la diferenciació del sistema nerviós. Així mateix, veurem com ocorren certs efectes reversibles que es troben relacionats amb propietats fonamentals del mateix sistema nerviós i com aquests efectes permetran posar en marxa funcions que comportaran una millora de l’adaptació del subjecte al medi extern canviant. Un exemple clar el constitueixen els processos de plasticitat cerebral i la seva relació amb els mecanismes de l’aprenentatge i la memòria.
Al llarg d’aquest mòdul s’examinaran algunes de les interaccions esdevingudes entre el sistema nerviós, el sistema endocrí i el sistema immunitari, i es posarà una atenció especial en diferents factors epigenètics relacionats i en els períodes crítics en què es poden manifestar o modificar aquestes interaccions.

Objectius

Els objectius que l’estudiant assolirà amb l’estudi d’aquest mòdul didàctic són els següents:

  1. Analitzar alguns exemples dels efectes inicialment irreversibles de diferents factors en actuar sobre períodes crítics del procés de maduració ontogenètic.

  2. Entendre l’efecte de les hormones sobre la diferenciació del sistema nerviós.

  3. Conèixer com s’esdevenen certs efectes reversibles que es troben relacionats amb propietats fonamentals del mateix sistema nerviós i com aquests efectes permetran posar en marxa funcions que comportaran una millora de l’adaptació del subjecte al medi extern canviant.

  4. Entendre els processos de plasticitat cerebral i la seva relació amb els mecanismes de l’aprenentatge i la memòria.

  5. Analitzar les interaccions esdevingudes entre el sistema nerviós, el sistema endocrí i el sistema immunitari, posant una atenció especial en diferents factors epigenètics relacionats i en els períodes crítics en què es poden manifestar o modificar aquestes interaccions.

1.Control epigenètic de la conducta i la cognició: modificacions i nivells de l’expressió genètica

Diferents factors epigenètics poden exercir un efecte organitzador sobre el sistema neuroendocrí en actuar en períodes crítics durant el procés de maduració ontogenètica. Així mateix, aquests factors podrien activar alguns dels components crítics per al funcionament correcte d’aquest sistema.
Hem de tenir present l’existència de relacions fisiològiques i funcionals complexes entre el sistema nerviós i els sistemes endocrí i immunitari. Aquestes relacions permeten la regulació de la manifestació del comportament utilitzant diversos components que inclouen des de zones concretes del nostre cervell, fins a diferents glàndules i teixits del nostre sistema de defensa. Així mateix, també cal tenir en compte la importància que té en aquest tipus de relacions la modulació i modificació de l’acció dels nostres gens sense modificar el material genètic cel·lular, per part de diferents factors crítics del control epigenètic. Aquests factors exerceixen una funció essencial en la diferenciació cel·lular, en l’organogènesi i en la morfogènesi. A més a més, els efectes dels factors epigenètics semblen associar-se a períodes crítics en què podran organitzar el teixit i les cèl·lules d’una manera determinada i activar-les en moments concrets després d’aquesta organització inicial.

1.1.Què són els factors epigenètics?

A excepció de les cèl·lules sexuals (que tenen només un cromosoma de cada parell), la resta de cèl·lules del nostre cos té la mateixa informació genètica: gens ubicats en diferents llocs dels 23 parells de cromosomes. Cada teixit de l’organisme és compost per diferents tipus de poblacions cel·lulars. Com pot ser que totes les cèl·lules tinguin la mateixa informació genètica i que la seva funció sigui tan diferent? Dit d’una altra manera, què és el que fa que, per exemple, una cèl·lula pancreàtica pugui alliberar insulina en certs moments del dia amb relació als processos metabòlics, mentre que una cèl·lula piramidal de la medul·la espinal alliberi acetilcolina mitjançant el seu botó terminal per a generar la contracció muscular? La resposta inicialment pot semblar senzilla i és que cada tipus cel·lular fabricarà unes proteïnes específiques. I si ens centrem en les diferències morfològiques de les cèl·lules? Què és el que fa que un hepatòcit tingui una morfologia determinada mentre que una cèl·lula muscular en tingui una altra de significativament diferent? La resposta inicial la podríem completar argumentant que, en cada tipus de cèl·lula, els gens que s’hi expressen són diferents.
Hem de tenir present que en cada tipus de cèl·lula s’expressen aproximadament només un 5% dels seus gens. D’aquesta manera, per exemple, en una neurona s’activaran i expressaran uns gens que romandran inactius en una cèl·lula de la pell. Els gens que s’expressin a la neurona seran aquells que li permetin dur a terme les seves funcions i, per tant, codificar les proteïnes que necessiti aquesta neurona.
Arribats a aquest punt, una pregunta clau és la següent: quin mecanisme o sistema té la capacitat d’establir que en una cèl·lula s’expressin uns gens mentre que en d’altres ho facin altres gens diferents? És molt complicat contestar aquesta pregunta amb els coneixements de què disposem actualment. Malgrat que encara queda molt camí per recórrer, és cert que hi ha alguns aspectes que sí que es coneixen. S’ha pogut comprovar que hi ha diferents molècules (proteïnes, ARN, hormones, factors de creixement, etc.) que són capaces de regular l’activitat dels gens.
Aquí és on té una funció capital l’epigènesi o control epigenètic. El control epigenètic fa referència al mecanisme mitjançant el qual es pot modificar l’acció d’un gen determinat sense alterar-ne l’ADN.
Partint que els factors epigenètics són els responsables que les neurones siguin neurones i que els hepatòcits siguin hepatòcits, ens podríem preguntar si és possible que hi hagi alguna interacció amb estímuls ambientals. De fet, avui en dia són múltiples les evidències experimentals que suggereixen que diferents factors epigenètics són els responsables d’activar els gens en resposta a diferents estímuls ambientals. Imaginem dos subjectes que són genèticament idèntics, per exemple, dos germans bessons homozigòtics. Malgrat que comparteixen el 100% de la càrrega genètica, podem trobar diferències notables entre ells amb relació a múltiples factors més o menys complexos. En definitiva, què és el realment crucial, els gens que tenim o quan i com s’expressen aquests gens?
Un aspecte important que es pot destacar, dins dels mecanismes implicats amb relació a la modificació de l’acció d’un gen determinat sense l’alteració del seu ADN, és la disparitat trobada entre els gens de l’ésser humà i la quantitat de proteïnes que es produeixen a l’organisme. S’estima que la producció proteica ronda entre els 500 i 1.000 x 103 proteïnes. Com és possible que la quantitat total de proteïnes diferents que produeix el nostre organisme superi el total de gens que conté el genoma humà? Diferents evidències experimentals han suggerit alguns mecanismes que ho podrien explicar. En primer lloc, els mecanismes d’empalmament alternatiu (splicing) explicarien l’obtenció de proteïnes diferents en funció dels trossos del gen que transcriguin i tradueixin. En segon lloc, hi hauria un segon mecanisme que estaria relacionat amb la combinació de gens, de tal manera que els aminoàcids que formen les proteïnes es podrien combinar de múltiples maneres per a produir proteïnes diferents. Finalment, un tercer mecanisme que podria aclarir aquesta disparitat seria la modulació de l’expressió dels gens.
En definitiva, el control epigenètic exerceix una funció crítica en la diferenciació cel·lular, en l’organogènesi i en la morfogènesi.
D’una banda, aquest control permet que cada cèl·lula es diferenciï fisiològicament i morfològicament malgrat tenir el mateix ADN que altres cèl·lules la diferenciació de les quals serà totalment diferent. A més, els mecanismes implicats en el control epigenètic permeten que les cèl·lules que conformen un organisme assumeixin configuracions específiques que comportin la gènesi de les diferents estructures corporals i dels òrgans interns.
A més, aquests mecanismes també permetran que les diferents proteïnes que necessita una cèl·lula determinada en moments temporals clarament diferenciats se sintetitzin amb relació a aquests requeriments i no d’una manera lliure, la qual cosa comporta una producció ingent o una producció insuficient de les mateixes.
En genètica humana, hi ha alguns exemples que posen de manifest la importància de la regulació i els canvis fenotípics lligats a diferents aspectes. Un fenomen que mereix una atenció especial és el d’empremta genètica. Es tracta d’un fenomen que manifesten certs gens pel qual un mateix gen s’expressa d’una manera diferent en funció de si s’ha heretat de la mare o del pare.
Un exemple d’aquest fenomen són les síndromes de Prader-Willi i d’Angelman. S’han pogut comprovar diferents alteracions localitzades a la banda 11 del braç llarg del cromosoma 15 (15q11). Aquesta regió manifesta una expressió diferent en funció de si els cromosomes són paterns o materns. En un individu normal, l’al·lel matern és metilat, mentre que el patern és desmetilat. De vegades, pot ocórrer que hi hagi un error per part d’un dels progenitors, cosa que resulta en la deleció d’aquesta regió del cromosoma 15. Si la deleció s’hereta del pare, el resultat és la síndrome de Prader-Willi, que cursa amb obesitat, hipogonadisme i hipotonia, mentre que si la deleció s’hereta de la mare, el resultat és la síndrome d’Angelman, que cursa amb tremolors, epilèpsia, expressions facials de somriure permanent, etc.
Un altre fenomen que cal destacar és el de pleotropia. S’ha de tenir present que un mateix gen, en funció del tipus de teixit en el qual s’expressi, pot tenir efectes molt diferents en diferents zones del nostre organisme. De la mateixa manera, de vegades podem comprovar que un mateix efecte pot ser causat per diferents gens o conjunt de gens. Quan succeeix això parlem d’heterogeneïtat genètica.
S’ha de tenir present que quan hi ha una interacció entre gens ubicats en diferents loci parlem d’un fenomen conegut com a epístasi. En l’epístasi, un genotip determinat per a un gen específic impedeix que es manifesti el fenotip esperat per a un altre gen. Recordem que quan parlem del fenomen de dominància es tracta d’una interacció genètica dins del mateix locus, mentre que en el cas de l’epístasi la interacció genètica és entre loci. En definitiva, hem de tenir present que alguns trets fenotípics són producte de múltiples gens que interactuen entre ells (epístasi) i que recullen influències de factors ambientals variades.
L’epístasi és el fenomen consistent en l’emmascarament de l’expressió fenotípica d’un gen (hipostàtic) per part d’un altre gen (epistàtic) que no constitueix una forma alternativa del primer (no és al·lèlic).
És cert que els gens es poden expressar d’una manera diferencial amb relació a l’ambient. Per exemple, avui en dia per a alguns tipus de patologies es parla de factors ambientals de risc i factors ambientals protectors. És possible augmentar l’expressió dels gens de risc per a una malaltia determinada quan la persona està exposada a factors ambientals de risc. De la mateixa manera, també es pot disminuir l’expressió dels gens de risc aportant factors ambientals protectors. En psicopatologia, per exemple, s’ha pogut comprovar que l’estrès (tenint presents sobretot els efectes fisiològics d’una resposta a llarg termini amb relació a l’activació de l’eix hipotàlem-hipòfisi-adrenal) constitueix un dels factors ambientals que poden augmentar d’una manera notable els efectes dels gens de risc d’algunes alteracions. Aquesta relació de l’estrès amb diferents trets que s’analitzen dins del marc de la psicobiologia serà analitzada més endavant.
A més a més, cal tenir present la interacció (control genètic de la sensibilitat cap al medi ambient) que es produeix entre els factors genètics i els factors ambientals. En definitiva, els factors genètics i els factors ambientals no actuen independentment els uns dels altres en la gènesi i explicació de la manifestació d’alguns trets fenotípics vertebrals dins de la psicologia. De fet, només els gens mutants amb una alta penetració actuen sense interacció amb el medi ambient. Però, quan parlem de penetració, a què ens estem referint?
La penetració es refereix a la freqüència amb què un gen dominant o un gen recessiu en homozigosi es manifesta fenotípicament en la població. Pot prendre valors que van de 0 a 1. Si un gen té una penetració d’1 vol dir que la penetració és completa (es manifesta fenotípicament el 100% de les vegades). Quan el valor és diferent d’1, la penetració és incompleta o nul·la (en cas que el seu valor sigui de 0).
Per això, un gen dominant present en el genotip no es manifesta sempre en el fenotip. Aquest fenomen es pot explicar pels fenòmens d’epístasi i/o les interaccions que despleguen els factors ambientals sobre el gen en qüestió. De tota manera, hem parlat de l’expressió fenotípica en la població i de freqüències, però què succeeix en un subjecte en qüestió? Com podem analitzar la penetració a escala individual? A escala individual, la penetració és un fenomen de tot o res. Si tenim un gen dominant amb una penetració de 0.6 significa que en un conjunt poblacional determinat de cada deu persones que tinguin el gen només manifestaran el tret sis d’elles. No obstant això, per a aquestes deu persones la manifestació seguirà un fenomen de tot o res.
Un altre aspecte que cal tenir present amb relació a les interaccions que poden posar en marxa els gens és el de les variacions en l’expressió dels gens. Hi ha un fenomen en genètica denominat expressivitat variable que es refereix al fet que un mateix gen es pot manifestar en graus diferents en subjectes diferents. D’aquesta manera, quan un gen penetra, aquest es pot manifestar d’una manera diferencial en persones diferents amb relació al grau d’expressivitat. Per normal general, els gens dominants manifesten expressivitat variable, mentre que els recessius no en tenen.
D’altra banda, s’ha pogut comprovar que la repetició errònia d’un triplet de bases d’un gen (mutació dinàmica) pot generar un fenomen d’anticipació genètica. D’aquesta manera, la manifestació d’una patologia en els descendents que han heretat el gen indueix que aquesta succeeixi amb una simptomatologia més greu i en edats més primerenques.
Amb relació a les mutacions dinàmiques, un cas que cal considerar és la síndrome del cromosoma X fràgil. Aquesta síndrome té la seva causa en l’expansió anòmala d’un triplet (CGG), que genera un estrenyiment del cromosoma X a la regió q27.3. En aquesta síndrome es dóna la paradoxa de Sherman segons la qual una premutació (55 a 200 repeticions del triplet que no afecten el fenotip o l’afecten molt poc) es pot convertir en mutació (més de 200 repeticions del triplet que produeixen la manifestació de la malaltia) quan és transmesa per una dona (empremta genòmica). D’aquesta manera, un subjecte baró premutat pot transmetre la malaltia als néts mitjançant una filla no afectada (premutada). A causa d’aquesta dinàmica d’herència, inicialment es pensava que la síndrome X fràgil seguia un patró d’herència recessiu lligat al cromosoma X. Avui en dia, sabem que segueix un patró d’herència dominant amb penetració incompleta.
Figura 1. La síndrome del cromosoma X fràgil consisteix en l’estrenyiment del cromosoma X a la regió q27.3. L’aparició de l’alteració té la seva causa en l’expansió anòmala d’un triplet (CGG). Un cromosoma normal tindria d’unes 6 a unes 54 repeticions del triplet. Un cromosoma premutat d’unes 55 a 200 repeticions, mentre que un cromosoma amb l’alteració hauria de presentar més de 200 repeticions del triplet (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
Figura 1. La síndrome del cromosoma X fràgil consisteix en l’estrenyiment del cromosoma X a la regió q27.3. L’aparició de l’alteració té la seva causa en l’expansió anòmala d’un triplet (CGG). Un cromosoma normal tindria d’unes 6 a unes 54 repeticions del triplet. Un cromosoma premutat d’unes 55 a 200 repeticions, mentre que un cromosoma amb l’alteració hauria de presentar més de 200 repeticions del triplet (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
El control epigenètic fa referència al mecanisme mitjançant el qual es pot modificar l’acció d’un gen determinat sense alterar-ne l’ADN.
Un altre aspecte que s’ha de tenir en compte és la comparació genètica entre diferents espècies. En aquest sentit, s’ha pogut comprovar que aproximadament la meitat dels gens de Drosophila melanogaster (mosca de la fruita) són similars (paral·lels) als de l’home. Si ens comparem amb un ximpanzé o amb un ratolí, gairebé la totalitat dels seus genomes es correspon amb el genoma de l’ésser humà. Què és, llavors, el que ens diferencia? La resposta la trobem quant als nivells d’activitat o expressió genètica. D’aquesta manera, un mateix gen present al ratolí i en l’ésser humà pot tenir nivells d’activitat molt diferents.

1.2.Gens reguladors i gens codificadors de proteïnes

En el genoma humana, ens trobem un conjunt de gens que codifiquen ARN (gens estructurals) i altres gens que serveixen com a catalitzadors, de manera que la seva presència permet la regulació de l’expressió d’altres gens (gens reguladors). Hi ha determinats factors (proteïnes, gens, factors de creixement) que poden elicitar la posada en marxa dels mecanismes de regulació de l’expressió genètica.
Hem de partir de la idea que la regulació de l’expressió gènica es pot dur a terme en diferents nivells. Per exemple, es pot dur a terme un control transcripcional de l’ADN. També és possible la regulació a partir del transcrit primari d’ARN mitjançant un control del processament de l’ARN. Un altre nivell en què es pot dur a terme la regulació de l’expressió gènica és en el transport del missatger al citoplasma de la cèl·lula. Una vegada allà, es pot regular la degradació dels missatgers i es pot implementar un control traduccional. Finalment, també es podrien dur a terme controls en l’activitat proteica.
Figura 2. La regulació de l’expressió gènica es pot dur a terme en diferents nivells (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
Figura 2. La regulació de l’expressió gènica es pot dur a terme en diferents nivells (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
Des d’un punt de vista temporal, podem distingir entre la regulació de l’expressió gènica a curt termini i a llarg termini. La regulació a curt termini es troba vinculada amb diferents mecanismes del metabolisme de les cèl·lules que generen modificacions en el material genètic que alteren, d’una manera transitòria, l’expressió gènica. Pel que fa a la regulació a llarg termini, aquesta es troba vinculada a processos del desenvolupament de l’organisme que impliquen canvis en el material genètic, la qual cosa bloqueja l’expressió d’alguns gens. Aquest bloqueig és permanent encara que no necessàriament irreversible.
Figura 3. Regulació de l’expressió gènica en l’àmbit transcripcional mitjançant proteïnes reguladores.
Figura 3. Regulació de l’expressió gènica en l’àmbit transcripcional mitjançant proteïnes reguladores.
Quant a la regulació de l’expressió gènica a curt termini, hi ha un tipus de gens, denominats gens reguladors, que codifiquen proteïnes reguladores que poden impedir l’expressió d’un altre tipus de gens (gens estructurals) en unir-se a les seqüències reguladores de l’ADN, cosa que impedeix el procés de transcripció. Es tractaria, per tant, d’un procés de regulació de l’expressió gènica en l’àmbit transcripcional.
Hem de tenir present que perquè una proteïna tingui una funció biològica determinada és crítica la seva estructura tridimensional. L’estructura tridimensional de les proteïnes pot ser modificada per diferents factors. S’ha pogut comprovar que hi ha molècules que es poden unir a certes proteïnes reguladores per a modificar-ne l’estructura tridimensional, cosa que possibilita que la proteïna tingui la forma adequada per a unir-se a la seqüència reguladora d’un gen i d’aquesta manera bloquejar la seva expressió. Es tracta dels corepressors. De la mateixa manera, una proteïna reguladora que es troba unida a la seqüència reguladora d’un gen (ja que en bloqueja l’expressió en impedir la unió de l’ADN polimerasa), pot canviar la seva estructura tridimensional en unir-s’hi un inductor. Aquest mecanisme específic de regulació s’ha descrit tant en cèl·lules eucariotes com en cèl·lules procariotes.
Figura 4. Regulació transcripcional de l’expressió gènica a curt termini en funció de les proteïnes reguladores de gens (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
Figura 4. Regulació transcripcional de l’expressió gènica a curt termini en funció de les proteïnes reguladores de gens (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
En la regulació de l’expressió gènica en eucariotes hi ha diverses molècules implicades en la regulació dels diferents nivells anteriorment descrits. Per exemple, una de les molècules implicades en la regulació eucariòtica són els factors de creixement. Fins al moment, hem vist que els gens reguladors codificaven proteïnes que servien per a regular la transcripció de gens estructurals, però quin mecanisme regula els gens reguladors? Hi ha evidències experimentals que suggereixen que una de les molècules que podria controlar l’expressió dels gens reguladors són els factors de creixement (per exemple, el factor de creixement nerviós, NGF (1) ). L’efecte que produeixen aquestes substàncies de naturalesa peptídica es troba relacionat amb els processos mitòtics i amb els mecanismes de diferenciació cel·lular. En funció de la resposta dels gens a aquests factors, inicialment es va distingir entre gens de resposta lenta (expressió del gen aproximadament una hora després de la unió del factor al seu receptor) i gens de resposta ràpida (expressió del gen aproximadament uns quinze minuts després de la unió del factor al seu receptor).
Alguns dels gens que mostren una resposta ràpida són els coneguts com protooncogens. Es tracta de gens reguladors l’expressió dels quals està implicada en diferents mecanismes metabòlics de la cèl·lula. Dins d’aquest tipus de gens, alguns exemples són: c-fos, c-jun i c-myc.
Amb relació a la regulació de l’expressió gènica a llarg termini, hi ha diferents mecanismes. D’una banda, es troben els gens homeòtics o gens mestres. Aquests gens s’ubiquen linealment al cromosoma, en la mateixa disposició que apareixen a l’organisme les estructures somàtiques la diferenciació i desenvolupament del qual regulen.
Figura 5. Regulació de l’expressió gènica en eucariotes a partir de l’efecte de factors de creixement (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
Figura 5. Regulació de l’expressió gènica en eucariotes a partir de l’efecte de factors de creixement (figura adaptada de Del Abril i col., 2001).
Vinculats als mecanismes de diferenciació cel·lular, també ens trobem amb processos de regulació de l’expressió gènica com la condensació i la metilació de l’ADN. La condensació de l’ADN és un mecanisme que afecta segments amplis d’ADN, i és inversament proporcional al grau de transcripció gènic. Aquest mecanisme impossibilita que l’enzim ARN polimerasa pugui accedir als promotors per a posar en marxa el procés de transcripció. La metilació de l’ADN consisteix en un tipus de mecanisme catalitzat per acció d’enzims que implica la inclusió d’un grup metil (-CH3) en una base nitrogenada de l’ADN (fonamentalment, la citosina). Aquest tipus de procés també impossibilita la transcripció del gen en impedir la unió de l’enzim ARN polimerasa.
Un exemple clar de regulació a llarg termini és la inactivació del cromosoma X en dones. Per què si les dones tenen dos cromosomes X el nombre de proteïnes codificades pels gens ubicats en aquest cromosoma no és significativament superior a les proteïnes trobades en individus barons? La resposta la podem trobar en un procés de regulació a llarg termini que implica la inactivació d’un dels cromosomes X durant la interfase cel·lular (s’inactiva un dels cromosomes X, i es conforma el que es coneix com el corpuscle de Barr). La inactivació del cromosoma X es duu a terme d’una manera aleatòria, i es presenta un fenomen denominat mosaïcisme, ja que una dona presentarà dues poblacions cel·lulars depenent de quin cromosoma X estigui inactiu i quin cromosoma X estigui actiu.
En la regulació de l’expressió gènica en eucariotes hi ha, per tant, diferents nivells possibles de regulació:

  • regulació de la transcripció,

  • regulació dels mecanismes de processament i empalmament del transcrit primari,

  • regulació del transport del missatger,

  • degradació de l’ARNm,

  • regulació de la traducció,

  • modificació i activitat proteica.

Figura 6. Nivells de regulació de l’expressió gènica en eucariotes.
Figura 6. Nivells de regulació de l’expressió gènica en eucariotes.
Un aspecte inicial que cal tenir en compte és que l’organització dels cromosomes en el nucli cel·lular pot intervenir en l’expressió genètica. En el nucli de les cèl·lules, els cromosomes s’ubiquen en zones específiques (territori cromosòmic). Un cromosoma es troba separat de la resta de cromosomes per un domini denominat domini intercromosòmic. Sembla ser que en aquest domini es produeix la transcripció i el processament. En el moment en què un gen es trasllada a l’extrem del territori cromosòmic, l’expressió del gen implica una modificació i l’activació de la cromatina per enzims que transformen l’estructura nucleosomal (per exemple, mitjançant l’ús del complex SWI/SNF dependent d’hidròlisi d’ATP per a alterar l’estructura dels nucleosomes), i deixen accessibles els promotors (les seqüències que es troben implicades en el reconeixement de la maquinària transcripcional).
Podem dir que l’inici del procés de transcripció és la principal forma de regulació de l’expressió gènica. En aquest sentit, hem de tenir present que els promotors varien quant a la localització i organització. En general, podem destacar que la porció promotora de la transcripció sol incloure les caixes GC, CCAAT i TATA; aquesta última constitueix el nucli del promotor i és on s’uneix l’ARN polimerasa II. Altres seqüències reguladores, com la caixa CCAAT, constitueixen elements de les porcions promotores que s’ubiquen a prop del promotor.
Per la seva banda, els intensificadors (seqüències d’ADN) que controlen la taxa de transcripció es poden ubicar després, abans o dins del gen que s’expressa. Aquestes seqüències poden interaccionar amb diferents factors de transcripció i amb proteïnes reguladores.
Un altre aspecte que cal tenir en compte és que a les cèl·lules eucariotes hi ha tres ARN polimerases per a dur a terme el procés de transcripció (ARN polimerasa I, ARN polimerasa II, ARN polimerasa III). El promotor per a cada tipus d’ARN polimerasa s’acobla a diferents factors de transcripció. Els factors de transcripció generals regulen el començament de la transcripció, i estableixen la plataforma per a la unió de l’ARN polimerasa i el començament del procés. Hi ha diferents factors de transcripció que es poden unir als llocs intensificadors, i modificar la taxa de transcripció (factors positius o activadors i factors negatius o repressors).
Figura 7. Els factors que s’uneixen als intensificadors poden interaccionar amb proteïnes reguladores del complex de transcripció.
Figura 7. Els factors que s’uneixen als intensificadors poden interaccionar amb proteïnes reguladores del complex de transcripció.
També s’han de mobilitzar els coactivadors que acoblen les proteïnes precises per a la transcripció. Alguns factors de transcripció presenten dominis que s’uneixen a coactivadors (per exemple, hormones).
A més de la metilació de l’ADN, la regulació postranscripcional és molt important. El transcrit primari es modifica abans del procés de traducció. L’empalmament alternatiu (en anglès, splicing) pot generar diferents formes d’ARNm a partir d’un sol ARNm. D’aquesta manera, l’expressió d’un gen pot donar lloc a un conjunt de proteïnes estructuralment diferents.
Recentment, s’ha posat de manifest un mecanisme que podria ser important en la regulació de l’expressió gènica: el silenciament. Hi ha diferents molècules d’ARN que actuen en l’àmbit nuclear, i que modifiquen l’estructura de la cromatina i generen un silenciament gènic (per exemple, mitjançant la interferència de l’ARN).
Una vegada que l’ARNm és processat i transportat al citoplasma de la cèl·lula per a posar en marxa el procés de traducció, es pot regular l’expressió gènica actuant sobre l’estabilitat del missatger. Sembla ser que l’estabilitat d’alguns ARNm es pot controlar i regular mitjançant ARN curts. A més, també és possible regular l’estabilitat del missatger actuant sobre el nivell de traducció: la traducció controla l’estabilitat de l’ARNm.

2.La plasticitat cerebral: les bases de l’aprenentatge

L’aprenentatge és una propietat fonamental del cervell que es manifesta de diverses maneres mitjançant múltiples sistemes diferenciats anatòmicament i funcionalment. La seva organització ha estat sempre objecte de controvèrsia i el seu estudi ha generat un gran nombre de treballs experimentals en psicologia i en neurociència. L’entorn modifica el nostre comportament, ja que canvia el nostre sistema nerviós. Els mecanismes principals pels quals les experiències canvien la nostra conducta es troben íntimament relacionats amb l’aprenentatge, de tal manera que resulta el procés pel qual adquirim nova informació o coneixement.
La memòria constitueix el procés pel qual aquest coneixement és codificat, és emmagatzemat i, més tard, és recuperat; és a dir, la persistència de l’aprenentatge en un estat que permet manifestar-lo més tard. Aprenem i recordem moltes coses; tanmateix, aquesta varietat de coses no semblen processar-se ni emmagatzemar-se a les mateixes regions cerebrals. Cap estructura cerebral o mecanisme cel·lular no pot explicar tots els tipus d’aprenentatge. Així mateix, la manera com una informació d’un tipus particular és emmagatzemada pot canviar al llarg del temps.
L’ésser humà resulta excepcionalment flexible en la seva interacció amb el medi que l’envolta. L’aprenentatge li proporciona un fonament clar per a aquesta flexibilitat. Quan les persones adquirim informació del món, aquesta s’ha d’emmagatzemar implicant una gran varietat d’alteracions i modificacions sinàptiques en diferents regions de la nostra escorça. L’activitat produïda per l’aprenentatge que ocorre entre les neurones permet l’enfortiment de les connexions entre elles per mitjà de mecanismes excitadors i inhibitoris. Tenint present aquests aspectes, tota l’escorça cerebral té la capacitat potencial de sostenir l’aprenentatge mitjançant modificacions en els mecanismes de plasticitat sinàptica i, possiblement, mitjançant el naixement de noves neurones en regions corticals filogenèticament més antigues com l’hipocamp (aquest últim es tracta d’un procés conegut com a neurogènesi).
Dins de l’escorça, el lòbul temporal medial (que inclou l’hipocamp i l’escorça limítrofa perirínica, entorínica i de l’hipocamp) ha estat una de les regions que ha experimentat gran nombre de recerques, potenciades, possiblement, per les evidències clíniques de pacients amb amnèsies. De tota manera, és important destacar que l’aprenentatge no queda limitat al neocòrtex; diversos tipus d’aprenentatge usen diferents regions cerebrals.
Figura 8. Localització del lòbul temporal medial.
Figura 8. Localització del lòbul temporal medial.
El lòbul temporal medial
Avui en dia sabem que el lòbul temporal medial integra diferents informacions cerebrals i coordina l’aprenentatge en diferents parts del neocòrtex. D’aquesta manera, s’ha pogut comprovar que aquesta regió estableix connexions bidireccionals amb diferents regions de l’escorça d’associació. A més, aquest sistema també interacciona amb l’amígdala (estructura crítica en el processament de la informació emocional i en la modulació de la memòria que es localitza anterior a l’hipocamp) i amb diferents regions de processament de la informació sensorial, com el lòbul temporal inferior (IT) o l’escorça auditiva.
Figura 9. Lòbul temporal inferior (IT).
Figura 9. Lòbul temporal inferior (IT).
Inicialment, des dels coneixements que ens aporta la neurociència cognitiva, podem dividir l’aprenentatge en dos tipus clarament diferenciats: l’aprenentatge explícit i l’aprenentatge implícit. L’aprenentatge explícit implica un coneixement conscient tant d’experiències autobiogràfiques com de fets, que s’emmagatzemen com a memòries episòdiques i memòries semàntiques, respectivament. L’aprenentatge implícit implica diferents formes de priming, l’aprenentatge d’hàbits i habilitats sensoriomotores i diverses tipologies de condicionaments.
Figura 10. Aprenentatge explícit i aprenentatge implícit i les seves relacions amb els processos atencionals, sensorials i amb la memòria de treball. La memòria de treball pot influir en la formació de memòries a llarg termini.
Figura 10. Aprenentatge explícit i aprenentatge implícit i les seves relacions amb els processos atencionals, sensorials i amb la memòria de treball. La memòria de treball pot influir en la formació de memòries a llarg termini.
Durant el procés d’aprenentatge, la informació del nostre entorn roman en un estat en el que es pot mantenir i manipular d’una manera activa. Això és així gràcies a la denominada memòria de treball. La memòria de treball ens permet retenir d’una manera temporal una petita quantitat d’informació, de manera que aquesta és accessible directament.
Experiència conscient de l’entorn i aprenentatge
Tant la informació sensorial com la informació interna es poden fer conscients utilitzant els processos atencionals. Una vegada tenim consciència d’aquesta informació, aquesta pot ser codificada i emmagatzemada a llarg termini. No obstant això, hi ha múltiples evidències de l’existència d’aprenentatges no conscients, encara que pocs resulten en memòries a llarg termini. La cognició conscient convergeix en l’aprenentatge explícit, tant episòdic com semàntic. L’aprenentatge perceptual, per la seva banda, també pot implicar memòries conscients i explícites. Fins i tot l’aprenentatge implícit també pot succeir amb aprenentatges d’estímuls explícits o conscients, tal com van demostrar Knowlton et al. (1994) amb la tasca d’aprenentatge implícit de predicció del temps. En general, podem destacar que l’aprenentatge implícit és evocat amb freqüència per esdeveniments conscients i explícits; tot i així, els aprenentatges implícits no s’acompanyen de la consciència conscient que un té aquesta memòria.
Figura 11. El 1993, Squire i els seus col·laboradors van categoritzar dos sistemes principals d’aprenentatge en funció de les àrees cerebrals implicades: l’aprenentatge explícit i l’aprenentatge implícit.
Figura 11. El 1993, Squire i els seus col·laboradors van categoritzar dos sistemes principals d’aprenentatge en funció de les àrees cerebrals implicades: l’aprenentatge explícit i l’aprenentatge implícit.
La memòria es podria definir com les representacions a llarg termini i duradores que es poden veure reflectides en el pensament, l’experiència o la conducta. L’aprenentatge és l’adquisició d’aquestes representacions, la qual implica un ampli rang d’àrees cerebrals i diferents circuits.

2.1.Estadis de l’aprenentatge i la memòria

El procés de formació de la memòria resulta complex i sembla incloure almenys dues etapes seqüencials: la memòria a curt termini i la memòria a llarg termini. La memòria a curt termini ens permet emmagatzemar una quantitat limitada d’informació durant un període de temps curt. És una memòria relativament fràgil i transitòria que resulta molt vulnerable a gairebé qualsevol tipus d’interferència. Al contrari, la memòria a llarg termini ens permet emmagatzemar una gran quantitat d’informació durant un temps il·limitat, i és una memòria més estable i duradora, i poc vulnerable a les interferències.
Durant l’aprenentatge, el procés de formació d’una memòria a llarg termini sembla ser gradual, i presenta graus creixents d’estabilitat a mesura que passa el temps i amb l’evocació repetida de la informació emmagatzemada. En qualsevol cas, les memòries no són immutables i solen canviar amb el temps, ja que poden ser modificades i ser modulades per una gran diversitat de factors. La demostració de la vulnerabilitat de la memòria, quan aquesta es troba en un estat actiu, reforça la idea que les memòries, reorganitzades en funció de les noves experiències, experimenten un procés d’estabilització. D’aquesta manera, en la formació d’una memòria podem distingir tres estadis clarament diferenciats: l’aprenentatge que permet l’adquisició de la informació pels sentits constitueix el primer estadi, el qual és seguit pel procés de consolidació, que comporta la seva estabilització d’una manera gradual, cosa que permet que els processos endògens activats per una experiència modulin la persistència de la traça de memòria. La recuperació (tercer estadi) reactiva les memòries emmagatzemades perquè puguin ser usades com a guia de la mateixa conducta.
La memòria és un procés actiu i complex que implica diferents estadis, a saber: l’aprenentatge, la consolidació i la recuperació de la informació. El terme consolidació de la memòria es refereix al període de transició des d’un estat fisiològic inicial làbil fins a l’establiment d’una memòria duradora. Durant aquest estadi es produeix l’activitat neural necessària per a fixar les associacions establertes durant l’aprenentatge. Fins que aquestes associacions no són fixades o són consolidades, la memòria és susceptible de disrupció.
Des d’un punt de vista biològic, la consolidació de la memòria es refereix al procés pel qual les memòries a curt termini es converteixen en memòries a llarg termini, és a dir, el període de transició des d’un estat fisiològic inicial làbil fins a l’establiment d’una memòria duradora. La durada de la consolidació està amb relació al curs temporal que segueixen els processos cel·lulars i moleculars subjacents a l’aprenentatge, i depèn de les interaccions entre els diferents sistemes de memòria. Durant la consolidació es produeix l’activitat neural necessària per a estabilitzar les associacions adquirides en l’aprenentatge. Fins que aquestes no són fixades, la memòria és susceptible a la disrupció. No obstant això, recentment han sorgit estudis nous que semblen demostrar que les memòries poden ser làbils no solament després de l’aprenentatge, sinó també després de la seva reactivació o recuperació.
L’estadi de consolidació que segueix la reactivació d’una traça de memòria prèviament adquirida es coneix com a reconsolidació. Durant aquest període, una traça de memòria estable es pot tornar novament làbil i modulable. Malgrat que diferents estudis han suggerit que aquests dos estadis (consolidació i reconsolidació) podrien compartir processos cel·lulars i moleculars comuns, recentment s’han descrit diferències substancials, sobretot amb relació a diferents processos cel·lulars a l’hipocamp.
D’altra banda, s’ha de tenir en compte que l’aprenentatge i la memòria es manifesten de diverses maneres per múltiples sistemes, anatòmicament i funcionalment diferenciats. Durant el període de consolidació de la informació, la formació d’una traça de memòria en un sistema cerebral pot ser modulada per l’acció d’altres sistemes neurals, que la pot facilitar tant com dificultar, en funció de les condicions de l’aprenentatge. Dels diferents sistemes biològics i tractaments que han demostrat ser capaços de modular la formació de la memòria, s’ha pogut comprovar que el seu període d’acció es troba limitat a una finestra temporal després de l’activació de la traça de memòria. És durant el temps en què es manté activa la memòria quan és possible reorganitzar el material recentment après. A causa d’això, i a causa de l’existència de diversos estadis de formació de la memòria, l’efecte sobre la formació d’una nova memòria dels procediments que alteren la transmissió neural en curs dependrà del moment en què s’administrin o succeeixin.
Figura 12. El 2001, Eichenbaum i Cohen van proposar l’existència de tres sistemes paral·lels de memòria amb relació a tres regions cerebrals: l’estriat, l’amígdala i l’hipocamp (memòria procedimental, emocional i declarativa, respectivament). Cada tipus de memòria implicaria diferents regions cerebrals.
Figura 12. El 2001, Eichenbaum i Cohen van proposar l’existència de tres sistemes paral·lels de memòria amb relació a tres regions cerebrals: l’estriat, l’amígdala i l’hipocamp (memòria procedimental, emocional i declarativa, respectivament). Cada tipus de memòria implicaria diferents regions cerebrals.
Al llarg de l’estadi de consolidació de la memòria es produeix l’activitat neural necessària per a estabilitzar les associacions adquirides en l’aprenentatge, de manera que la formació d’una traça de memòria en un sistema cerebral pot ser modulada per l’acció d’altres sistemes neurals en funció de les condicions d’aprenentatge.

2.2.La perspectiva temporal

Quan les memòries es troben en un estat actiu, tal com succeeix als estadis de consolidació i de reconsolidació, són làbils i susceptibles de ser alterades o ser facilitades mitjançant sistemes endògens moduladors o fins i tot mitjançant l’administració de tractaments experimentals aplicats a la finestra temporal adequada. Des del punt de vista cel·lular i molecular, l’aprenentatge s’ha caracteritzat com un conjunt de canvis plàstics en l’efectivitat de la transmissió sinàptica. Abordarem aquests aspectes des d’una perspectiva temporal, i diferenciarem l’aprenentatge i la formació de memòries a curt termini i a llarg termini.
La traça de memòria a curt termini comença a perdre intensitat d’una manera progressiva aproximadament després de 30 minuts de l’adquisició de l’aprenentatge. No sembla implicar la posada en marxa de mecanismes d’expressió gènica i pot seguir diferents rutes bioquímiques en funció de l’àrea cerebral estudiada. Per la seva part, el mecanisme bioquímic de la formació de la memòria a llarg termini sembla ser comú a les diferents àrees cerebrals estudiades i sembla ser el mateix per als diferents tipus d’aprenentatges. A més, requereix posar en marxa diferents mecanismes d’expressió gènica i síntesi de proteïnes, i origina determinades modificacions estructurals en la neurona i permet, per tant, l’estabilització dels canvis en l’efectivitat sinàptica. Diverses dades experimentals donen suport a la idea que alguns d’aquests canvis en la transcripció gènica no solament són necessaris per a la consolidació de la memòria a llarg termini, sinó també per a la consolidació de la memòria reactivada. En definitiva, la memòria a curt termini per a aprenentatges tant implícits com explícits requereix diferents molècules senyalitzadores, mentre que la memòria a llarg termini utilitza com a principal ruta senyalitzadora la de la proteïna-cinasa A, la proteïna-cinasa activada per mitògens i el factor de transcripció CREB (2) (cAMP response element binding protein).
Malgrat que des d’una perspectiva temporal s’hagi considerat clàssicament la formació de la memòria a curt termini i a llarg termini com a dos processos seriats, hi ha evidències experimentals recents que indueixen a pensar en la possibilitat que també constitueixin dos processos paral·lels. Considerant aquesta idea, alguns autors han suggerit que els mecanismes moleculars subjacents tant a la memòria a curt termini com a la memòria a llarg termini es podrien estar posant en marxa fins i tot des dels moments inicials de la mateixa situació d’aprenentatge. Aquests mecanismes moleculars són discontinus i presenten cursos temporals clarament definits.
Moments temporals crítics en el procés de formació de la memòria
Sembla ser que dos dels moments temporals crítics són: immediatament després de l’entrenament i 24 hores després. D’aquesta manera, amb relació als canvis que tenen lloc just després de la situació d’aprenentatge, s’ha pogut comprovar que durant el període comprès entre els 5 i 50 minuts posteriors a l’entrenament incrementa d’una manera significativa l’activitat de la proteïna-cinasa C, activitat que sembla ser necessària per a la consolidació de la memòria en curs. Altres evidències han destacat el paper crític de l’activitat glutamatèrgica durant els primers 60 minuts després de l’entrenament. A més, s’ha pogut comprovar que el factor de transcripció CREB es fosforila durant els primers minuts d’exposició al context d’aprenentatge, depenent de la capacitat de l’entorn d’induir un canvi atencional efectiu en els subjectes. D’altra banda, pel que fa als canvis que tenen lloc després de 24 hores, se sap que l’administració d’àcid kaínic indueix la transcripció de l’ARN missatger per al GAP-43 (substrat proteic fosforilat per la proteïna-cinasa C) a les cèl·lules granulars de l’hipocamp dorsal aproximadament 24 hores després de la seva administració, però no abans. Alguns autors exposen que els canvis que succeeixen durant aquesta finestra temporal podrien promoure el creixement neurític i la sinaptogènesi.
Independentment de si la memòria es consolida per processos que actuen d’una manera paral·lela o seqüencial, és possible concloure que cada esdeveniment de l’entorn es pot adquirir mitjançant l’aprenentatge i constituir una memòria potencial i, per a això, s’ha d’emmagatzemar partint de les rutes de senyalització molecular en curs, rutes que tenen temps específics d’inici i acabament. Addicionalment, aquests esdeveniments poden estar subjectes a manipulacions que facilitin o inhibeixin el procés en curs, però només si són capaços d’actuar en el moment temporal concret d’aquest procés.
Durant l’aprenentatge i la formació d’una memòria es produeix un conjunt de canvis plàstics en l’efectivitat de la transmissió sinàptica en regions cerebrals crítiques, com l’hipocamp, l’escorça, l’estriat, el cerebel i l’amígdala.

2.3.Plasticitat sinàptica i aprenentatge

L’aprenentatge representa canvis a les neurones que faciliten l’emmagatzemament d’informació nova, la qual cosa implica que les neurones són plàstiques i flexibles. Aquest emmagatzemament sembla ser el resultat de canvis en la força de les sinapsis entre les neurones de xarxes neuronals que processen i emmagatzemen informació. Fa més de 40 anys que els científics busquen els mecanismes neurals plàstics subjacents a l’aprenentatge. Ja al principi de la dècada de 1970, Terje Lømo i Tim Bliss van mostrar que l’estimulació elèctrica d’alta freqüència i administrada d’una manera breu en circuits excitadors de l’hipocamp produïa un augment en la força de les sinapsis activades que es mantenia a llarg termini. Aquest fenomen experimental es va denominar potenciació a llarg termini (PLP (3) ). La PLP es va constituir com el fenomen de plasticitat cerebral més estudiat en el sistema nerviós dels mamífers.
Avui en dia, no queda cap dubte que aquest fenomen experimental es troba íntimament lligat als mecanismes cel·lulars i moleculars subjacents a l’aprenentatge i a la formació de la memòria. D’aquesta manera, s’ha pogut comprovar que els efectes de la PLP solen ser més potents i significatius en estructures neurals crítiques per a l’aprenentatge i la consolidació de la memòria. A més, la PLP es pot produir amb intensitats d’estimulació que succeeixen durant l’activitat nerviosa estàndard. També s’ha demostrat que diverses tasques d’aprenentatge indueixen canvis semblants als generats per la PLP en diferents regions del sistema nerviós.
L’hipocamp
L’hipocamp consisteix en dues làmines de neurones en forma de C, doblegades l’una sobre l’altra. Una làmina es denomina gir dentat i l’altra, banya d’Amon (del llatí Cornu ammonis). Aquesta última part es divideix en quatre regions, però només ens centrarem en dues: CA3 i CA1 (figura 13). El principal input a l’hipocamp prové de l’escorça adjacent a l’hipocamp, l’escorça entorínica, la qual envia un feix d’axons al gir dentat (o circumvolució dentada) denominada via perforant. Les neurones del gir dentat donen origen a uns axons (fibres molsoses) que sinapten amb la regió CA3. Les cèl·lules de CA3 envien axons fora de l’hipocamp (via fòrnix), i també a les neurones de CA1, per mitjà de la via denominada col·laterals de Schaffer. El principal circuit és, doncs: escorça entorínica → gir dentat → CA3 → CA1.
Figura 13. Hipocamp.
Figura 13. Hipocamp.
La facilitació duradora de l’activació d’una sinapsi per l’estimulació de les neurones presinàptiques amb un estímul d’alta freqüència estableix un canvi plàstic que consisteix en un augment a llarg termini dels potencials postsinàptics. Aquestes modificacions poden durar hores, dies o fins i tot setmanes. Arran dels treballs de Lømo i Bliss, i seguint els postulats descrits per D. O. Hebb, es va pensar que els canvis fisiològics persistents que es produeixen amb la PLP podrien ser els responsables dels processos d’aprenentatge. S’ha pogut demostrar l’ocurrència d’aquest fenomen experimental en diferents regions nervioses com l’hipocamp, el dorsal estriat, el cerebel, l’amígdala, la medul·la espinal i l’escorça.
D. O. Hebb (1904-1985)
Hebb és considerat com el pare de la psicobiologia cognitiva. Aquest autor va plantejar al final de la dècada de 1940 dues idees cardinals que han influït d’una manera decisiva en el camp de les ciències cognitives: la idea que una experiència es pot representar neuralment mitjançant un grup definit de cèl·lules nervioses actives simultàniament, i el postulat que l’aprenentatge es localitza a les connexions sinàptiques entre les cèl·lules nervioses. A partir d’aquests plantejaments, les connexions sinàptiques entre dues cèl·lules nervioses s’enforteixen quan ambdues neurones estan activades.
Figura 14. Quan s’aplica estimulació d’alta freqüència en els col·laterals de Schaffer, s’observa un augment en la resposta de les neurones postsinàptiques; en aquest cas, de la regió CA1 de l’hipocamp.
Figura 14. Quan s’aplica estimulació d’alta freqüència en els col·laterals de Schaffer, s’observa un augment en la resposta de les neurones postsinàptiques; en aquest cas, de la regió CA1 de l’hipocamp.
La potenciació a llarg termini com a fenomen experimental resulta una aproximació indirecta però il·lustrativa dels canvis neurals que succeeixen durant l’aprenentatge i la formació de la memòria.
2.3.1.Potenciació a llarg termini
Amb relació a la PLP cal distingir dos estadis clarament diferenciats. D’una banda, la producció de la potenciació i, de l’altra, la seva persistència i manteniment a llarg termini.
Producció de la potenciació
Pel que fa a la inducció i la gènesi de la PLP, on més àmpliament s’ha analitzat és en les sinapsis excitadores glutamatèrgiques. L’entrada de Ca2+ en l’interior de la neurona postsinàptica per mitjà del receptor NMDA sembla ser l’aspecte crític per a la producció de la potenciació. S’ha de produir un fenomen de coocurrència: el tret de la neurona presinàptica és seguit pel tret de la neurona postsinàptica. En el cas del receptor NMDA, el canal de calci es troba bloquejat per un ió de Mg2+, si la neurona postsinàptica està despolaritzada quan el glutamat s’uneix als seus receptors, el Mg2+ deixa de bloquejar el canal, cosa que permet l’entrada dels ions de Ca2+ en l’interior de la neurona postsinàptica.
Figura 15. Animació receptors AMPA i NMDA del glutamat.
No es coneixen a la perfecció tots els mecanismes específics pels quals l’entrada de Ca2+ en l’interior de la neurona postsinàptica produeix la PLP, no obstant això hi ha múltiples evidències experimentals que suggereixen que els efectes d’aquest ió depenen de l’activació de les proteïnes-cinases en l’interior de la neurona postsinàptica. Les proteïnes-cinases fosforilen altres proteïnes activant-les o desactivant-les.
Figura 16. Representació esquemàtica del receptor NMDA del glutamat. Observeu que hi ha diferents llocs d’unió per a múltiples substàncies, entre elles dues substàncies transmissores: el glutamat i la glicina. El canal es troba bloquejat per un ió de magnesi en condicions de baixa freqüència d’estimulació.
Figura 16. Representació esquemàtica del receptor NMDA del glutamat. Observeu que hi ha diferents llocs d’unió per a múltiples substàncies, entre elles dues substàncies transmissores: el glutamat i la glicina. El canal es troba bloquejat per un ió de magnesi en condicions de baixa freqüència d’estimulació.
Persistència i manteniment a llarg termini
Amb relació a la persistència i manifestació de la PLP, una pregunta que cal plantejar-se és si es deuen a canvis en un augment de l’efectivitat en l’alliberament del neurotransmissor o bé si els canvis es produeixen a escala postsinàptica i en faciliten la recepció. Probablement, l’enfortiment d’una sinapsi es degui tant a mecanismes presinàptics com postsinàptics.
Figura 17. La imatge representa l’administració d’un tren d’estimulació elèctrica de 100 Hz aplicat en la via perforant i registra els potencials excitadors postsinàptics (PEPAbreugem potencials excitadors postsinàptics amb la sigla PEP.) a les cèl·lules granulars del gir dentat. Aquest tipus d’estimulació facilita l’enfortiment de la connectivitat sinàptica, ja que augmenta l’amplitud dels PEP durant més de 70 minuts.
Figura 17. La imatge representa l’administració d’un tren d’estimulació elèctrica de 100 Hz aplicat en la via perforant i registra els potencials excitadors postsinàptics (PEP (4) ) a les cèl·lules granulars del gir dentat. Aquest tipus d’estimulació facilita l’enfortiment de la connectivitat sinàptica, ja que augmenta l’amplitud dels PEP durant més de 70 minuts.
1) Efectes postsinàptics
Postsinàpticament, s’ha pogut comprovar que el calci entra en l’interior de les espines dendrítiques exercint els seus efectes localment, sense difondre’s fora de l’espina dendrítica. L’activació de proteïnes-cinases (fonamentalment, la CaMKII) fosforila receptors no NMDA i n’augmenta la conductància, la qual cosa comporta una facilitació de l’efectivitat dels receptors AMPA en resposta al glutamat alliberat per la neurona presinàptica. També es produeixen canvis en l’expressió dels gens responsables de la síntesi de les subunitats proteiques que configuren aquests receptors i dels mecanismes que en possibiliten la inserció a la membrana postsinàptica.
Figura 18. Efectes postsinàptics estructurals de la potenciació a llarg termini. En la imatge superior esquerra es pot observar la representació esquemàtica de les modificacions estructurals a les espines dendrítiques, mentre que en les imatges superior dreta i inferior es pot veure una reconstrucció per ordinador d’aquestes modificacions.
Figura 18. Efectes postsinàptics estructurals de la potenciació a llarg termini. En la imatge superior esquerra es pot observar la representació esquemàtica de les modificacions estructurals a les espines dendrítiques, mentre que en les imatges superior dreta i inferior es pot veure una reconstrucció per ordinador d’aquestes modificacions.
El manteniment de la PLP requereix la síntesi de proteïnes, acompanyat de modificacions estructurals a les espines dendrítiques i en les densitats postsinàptiques associades.
2) Efectes presinàptics
Presinàpticament, observacions recents suggereixen la implicació d’un senyal retrògrad de les espines dendrítiques cap al botó terminal. L’entrada de calci en l’interior de la neurona postsinàptica envia un senyal a la neurona presinàptica. Aquest senyal podria ser un gas soluble capaç de travessar les membranes cel·lulars. Diferents treballs indiquen que l’òxid nítric se sintetitza a la neurona postsinàptica en resposta a l’entrada de calci i es difon retrògradament cap a la neurona presinàptica. Aquest esdeveniment augmentaria la quantitat de glutamat que s’allibera en cada potencial d’acció.
Figura 19. Inducció de la potenciació a llarg termini intervinguda pel receptor NMDA.
Figura 19. Inducció de la potenciació a llarg termini intervinguda pel receptor NMDA.
A l’hipocamp, a l’escorça i al cerebel s’ha descrit una forma diferent de PLP que afecta a escala presinàptica. En principi, aquest tipus de potenciació sembla requerir únicament els elements presinàptics per a posar-se en marxa i poder-se mantenir. S’inicia amb una entrada de Ca2+ en l’interior del botó terminal. Aquest Ca2+ activa l’adenilat ciclasa per a generar AMPc, el qual activa la proteïna-cinasa A. El fenomen de potenciació es produeix en augmentar la quantitat de glutamat que s’allibera cada vegada que un potencial d’acció arriba al botó terminal. Sembla ser que les proteïnes Rab3a i RIM1α, que actuen per a coordinar les interaccions entre les vesícules sinàptiques amb la zona activa presinàptica, tenen un paper crític en aquests increments glutamatèrgics.
Figura 20. Esquema dels principals mecanismes de potenciació a llarg termini (PLP): PLP dependent del receptor NMDA del glutamat (a) i PLP presinàptica (b). L’expressió de la PLP dependent del receptor NMDA implica la inserció de receptors AMPA a la membrana de la neurona postsinàptica, mentre que l’expressió de la PLP presinàptica implica l’augment de l’alliberament presinàptic de la substància transmissora (adaptada de Kauer i Malenka, 2007). AC: adenilat ciclasa; PKA: proteïna-cinasa A.
Figura 20. Esquema dels principals mecanismes de potenciació a llarg termini (PLP): PLP dependent del receptor NMDA del glutamat (a) i PLP presinàptica (b). L’expressió de la PLP dependent del receptor NMDA implica la inserció de receptors AMPA a la membrana de la neurona postsinàptica, mentre que l’expressió de la PLP presinàptica implica l’augment de l’alliberament presinàptic de la substància transmissora (adaptada de Kauer i Malenka, 2007). AC: adenilat ciclasa; PKA: proteïna-cinasa A.
Hi ha diferents treballs que donen suport a la idea que la PLP està íntimament relacionada amb els mecanismes neurals subjacents a l’aprenentatge i la memòria. D’aquesta manera, s’ha pogut comprovar que el bloqueig dels receptors NMDA impossibilita l’adquisició de tasques de memòria espacial al laberint aquàtic de Morris. També s’ha demostrat que l’augment de la quantitat d’aquests receptors a l’hipocamp facilita i potencia l’aprenentatge de diferents paradigmes experimentals. Treballs amb ratolins knock-out que no tenen receptors NMDA funcionals a la zona CA1 de la formació de l’hipocamp són incapaços de mostrar PLP, la qual cosa es correlaciona amb les seves dificultats per a adquirir una tasca espacial al laberint aquàtic de Morris.
La proporció AMPA/NMDA
Un enfocament experimental per a estudiar la PLP és mesurant la força sinàptica a partir de la proporció dels receptors AMPA/NMDA. Hem de partir de la idea que l’expressió postsinàptica de la PLP intervinguda pel receptor NMDA pot implicar la inserció de nous receptors AMPA a la membrana postsinàptica. Hi ha una dificultat notable en diferents poblacions cel·lulars i preparacions experimentals a l’hora d’estudiar la força basal de les sinapsis excitadores. Un procediment que facilita l’estudi, ja que resulta independent de paràmetres experimentals com la posició dels elèctrodes o el nombre de sinapsis actives, és el càlcul de la proporció entre els corrents sinàptics intervinguts pel receptor AMPA i els corrents sinàptics intervinguts pel receptor NMDA d’una població de sinapsis estimulades. Un procediment molt utilitzat, i descrit per Kauer i Malenka (2007), és mantenir el potencial de membrana a +40 mV per a poder alliberar el bloqueig del canal de Ca2+ pel magnesi en el receptor NMDA i mesurar, d’aquesta manera, els corrents excitadors postsinàptics dels receptors AMPA i NMDA. Per a dur a terme la quantificació experimental es pot mesurar el component dual dels corrents excitadors postsinàptics (és a dir, l’intervingut per ambdós tipus de receptors) i seguidament aplicar-hi un antagonista del receptor NMDA (per exemple, el D-APV) per a aïllar els corrents postsinàptics causats pel receptor AMPA (la manera d’obtenir els corrents postsinàptics intervinguts pel receptor NMDA seria restant del component dual l’obtingut en aïllar el del receptor AMPA). Després de la inducció de la PLP, si s’han inserit nous receptors AMPA a la membrana postsinàptica, la proporció AMPA/NMDA ha d’augmentar el seu valor.
Potenciació a llarg termini gabaèrgica
A més dels efectes postsinàptics de l’activació del receptor NMDA, aquesta també activa l’enzim òxid nítric sintasa (NOS), el qual elicita la producció d’òxid nítric. L’òxid nítric, en ser una molècula altament permeable, pot difondre i activar la guanilat ciclasa (GC) als terminals presinàptics inhibitoris de cèl·lules veïnes. L’augment en GMPc (produït per l’activació de la GC) augmenta l’alliberament de GABA a llarg termini, el qual actua sobre els receptors GABAA postsinàptics, i es produeix el que es coneix com a PLP gabaèrgica. L’administració de morfina impedeix la PLP gabaèrgica en inhibir l’actuació de l’òxid nítric sobre la GC. Així mateix, l’administració de cocaïna redueix la transmissió sinàptica inhibitòria per mitjà de mecanismes desconeguts fins al dia d’avui. Altres substàncies i fins i tot l’estrès poden modificar les pautes d’inserció dels receptors AMPA a la membrana de la neurona postsinàptica, tal com es mostra en la figura (adaptada de Kauer i Malenka, 2007).
Figura 21. PLP gabaèrgica.
Figura 21. PLP gabaèrgica.
El postulat que la coocurrència de l’activació de les neurones presinàptica i postsinàptica sigui crítica perquè s’origini l’aprenentatge, es coneix com a principi de Hebb per a l’aprenentatge.
2.3.2.Depressió a llarg termini
Un altre fenomen experimental de plasticitat cerebral és la depressió a llarg termini (DLP (5) ). S’ha pogut comprovar que si s’estimula una neurona en el moment en què el seu potencial de membrana es troba hiperpolaritzat o lleument despolaritzat, es genera una disminució de la seva excitabilitat. Aquest fenomen es coneix com a DLP. Dins de la DLP s’ha de distingir si depèn de receptors NMDA, o bé de receptors metabotròpics del glutamat (mGluR).
(5) Abreugem depressió a llarg termini amb la sigla DLP.
Depressió a llarg termini dependent dels receptors NMDA
La DLP que depèn de receptors NMDA, igual que la PLP, necessita l’entrada de Ca2+ en l’interior de la neurona postsinàptica, malgrat que els nivells d’aquest ió a la neurona són moderats però sostinguts. L’entrada menor de Ca2+ (per comparació a la PLP) posa en marxa una cascada de senyalització intracel·lular (diferent de la generada en el cas de la PLP) que desfosforila diferents elements sinàptics crítics, per exemple, els receptors AMPA. El resultat postsinàptic és una disminució de l’efectivitat dels receptors AMPA en resposta al glutamat alliberat per la neurona presinàptica. La depressió de la força sinàptica té lloc en disminuir el nombre de receptors AMPA postsinàptics.
Aquest procés d’endocitosi sembla estar intervingut per la via dinàmica dependent de la clatrina. Així mateix, sembla ser que la resposta sinàptica intervinguda pel receptor NMDA també queda deprimida per mecanismes diferents dels responsables de la depressió de l’activitat dels receptors AMPA. Sembla ser que després de la inducció de DLP, els mecanismes de plasticitat que depenen del receptor NMDA queden limitats d’una manera temporal.
Figura 22. Esquema del mecanisme de depressió a llarg termini dependent del receptor NMDA del glutamat (adaptada de Kauer i Malenka, 2007).
Figura 22. Esquema del mecanisme de depressió a llarg termini dependent del receptor NMDA del glutamat (adaptada de Kauer i Malenka, 2007).
Depressió a llarg termini dependent dels receptors metabotròpics del glutamat
Un altre tipus de DLP és aquell que es troba intervinguda pels receptors metabotròpics del glutamat. Aquest tipus de DLP s’ha trobat al cerebel (sinapsi de les fibres paral·leles a les cèl·lules de Purkinje), a l’hipocamp i a l’escorça cerebral.
En algunes de les sinapsis estudiades, l’activació postsinàptica dels receptors metabotròpics del glutamat (mGluR del grup I, mGluR1 i mGluR5) sembla ser suficient per a generar la DLP. No obstant això, en les sinapsis de fibres paral·leles, s’ha posat de manifest que aquest mecanisme de plasticitat requereix també el flux de Ca2+ postsinàptic mitjançant els canals que depenen de voltatge. Sembla ser que en la majoria dels casos, aquesta forma de plasticitat podria ser produïda per l’endocitosi intervinguda per clatrina dels receptors AMPA del glutamat postsinàptics.
Taula 1. Receptors metabotròpics del glutamat
Receptors metabotròpics del glutamat
Família
Receptors
Gen
Mecanisme
Grup I
mGluR1
GRM1
Gq, ↑Na+, ↑K+, ↓glutamat
mGluR5
GRM5
Gq, ↑Na+, ↑K+, ↓glutamat
Grup II
mGluR2
GRM2
Gi/G0
mGluR3
GRM3
Gi/G0
Grup III
mGluR4
GRM4
Gi/G0
mGluR6
GRM6
Gi/G0
mGluR7
GRM7
Gi/G0
mGluR8
GRM8
Gi/G0
Depressió a llarg termini intervinguda pels cannabinoides endògens
A més de la DLP intervinguda pels receptors metabotròpics del glutamat, evidències recents suggereixen l’existència d’una DLP intervinguda per cannabinoides endògens o endocannabinoides. S’ha pogut comprovar en diferents neurones gabaèrgiques i glutamatèrgiques que l’activació de receptors metabotròpics del glutamat, l’activació de receptors colinèrgics muscarínics, o l’entrada de Ca2+ postsinàptic pels canals que depenen de voltatge pot induir la síntesi d’endocannabinoides, per exemple, per mitjà de la fosfolipasa C.
Figura 23. Esquema dels principals mecanismes de depressió a llarg termini dependent dels receptors postsinàptics metabotròpics del glutamat (A) i de depressió a llarg termini dependent dels cannabinoides endògens (B) (adaptada de Kauer i Malenka, 2007). eCB: endocannabinoides; CB1R: receptor per a cannabinoides tipus 1; PLC: fosfolipasa C.
Figura 23. Esquema dels principals mecanismes de depressió a llarg termini dependent dels receptors postsinàptics metabotròpics del glutamat (A) i de depressió a llarg termini dependent dels cannabinoides endògens (B) (adaptada de Kauer i Malenka, 2007). eCB: endocannabinoides; CB1R: receptor per a cannabinoides tipus 1; PLC: fosfolipasa C.
Els endocannabinoides són molècules lipofíliques que poden sortir travessant les membranes dendrítiques i unir-se als receptors per a cannabinoides (CB1) ubicats al terminal presinàptic. Aquesta actuació retrògrada dels cannabinoides i l’activació prolongada dels receptors CB1 acabaria deprimint l’alliberament de la substància neurotransmissora, per mecanismes que avui en dia encara s’estan estudiant.
Treballs recents han suggerit que els efectes dels endocannabinoides sobre la modificació de la neurotransmissió poden ser diferenciats clarament: en alguns casos s’han trobat modificacions sinàptiques persistents, mentre que en d’altres les modificacions són només transitòries. S’ha mostrat que la diferència rauria en la utilització de cascades de senyalització intracel·lular que implicarien l’activació de les vies de l’AMPc/proteïna-cinasa A i de la RIM1α.
Figura 24. Mecanismes de modificació de l’expressió gènica mitjançant cascades de segons missatgers.
Figura 24. Mecanismes de modificació de l’expressió gènica mitjançant cascades de segons missatgers.
2.3.3.Respostes homeostàtiques i plasticitat sinàptica associada al reforç cerebral
A més de tots aquests canvis plàstics analitzats, la força d’una sinapsi es pot veure modificada a llarg termini pels seus nivells d’activitat. Recentment, Turrigiano i Nelson (2004) van mostrar que augments prolongats de l’activitat global reduïen la força d’una sinapsi, mentre que els descensos l’enfortien. Aquestes modificacions en la força d’una sinapsi semblen tractar-se de respostes homeostàtiques implementades amb relació a l’activitat cel·lular. Aquest escalament sinàptic podria ser produït per canvis presinàptics en l’alliberament de la substància transmissora i per modificacions de la quantitat de receptors AMPA sinàptics (Wierenga i col., 2005). S’ha pogut comprovar que aquesta forma de plasticitat sinàptica podria estar relacionada amb canvis en la síntesi de proteïnes locals, amb factors de creixement nerviós o amb citocines, com el factor α de creixement tumoral (Stellwagen i Malenka, 2006).
D’altra banda, un dels sistemes neurals que s’ha mostrat eficaç en la modulació positiva de l’aprenentatge ha estat el substrat nerviós del reforç. Els mecanismes moleculars implicats en els processos fisiològics i conductuals subjacents al reforç o a l’addicció a les drogues podrien reflectir la persistència de patrons específics de connexió sinàptica modificats d’una manera similar a com succeeix durant la formació de noves memòries i podrien estar relacionats amb els mecanismes neurobiològics de l’aprenentatge en diferents regions cerebrals. Els mecanismes que modifiquen la força de connexions existents i aquells que podrien permetre la formació o eliminació de sinapsis remodelant l’estructura de sinapsis i axons poden ocórrer en les estructures crítiques del processament de la informació reforçant i l’addicció a les substàncies d’abús, com l’àrea del tegment ventral, el nucli accumbens, l’amígdala i nucli del llit de l’estria terminal.
L’addicció a les substàncies d’abús
Recents treballs han posat de manifest que els mecanismes cel·lulars i moleculars subjacents a l’aprenentatge i a la formació de memòries associatives podrien estar clarament implicats en l’addicció a les substàncies d’abús, ja que les neurones semblen tenir un repertori finit de mecanismes moleculars per a codificar la informació i les conseqüències conductuals de qualsevol alteració generada depèn dels circuits neurals precisos on té lloc (Berke i Hyman, 2000; Hyman i Malenka, 2001; Hyman et al., 2006; Kauer i Malenka, 2007; Nestler, 2002; Redolar, 2008).
En l’àrea del tegment ventral s’ha pogut comprovar l’existència de DLP intervinguda per receptors metabotròpics del glutamat (Bellone i Luscher, 2005) i per canals dependents de voltatge de Ca2+ (Thomas i col., 2000). Així mateix, en sinapsis excitadores dopaminèrgiques s’ha mostrat PLP intervinguda pel receptor NMDA (Liu i col., 2005).
Amb relació al nucli accumbens, diferents treballs han verificat la hipòtesi de l’existència de mecanismes de plasticitat en el nucli i en els circuits associats. Per exemple, s’ha demostrat tant l’existència de PLP com de DLP dependent dels receptors NMDA. També s’ha mostrat DLP intervinguda per la síntesi d’endocannabinoides per mitjà dels receptors metabotròpics del glutamat. A més, tal com succeeix en les cèl·lules piramidals de CA1 de l’hipocamp, la PLP en el nucli accumbens es troba potenciada en ratolins que no tenen la proteïna de densitat postsinàptica 95 (PSD-95) (Yao i col., 2004), mentre que la DLP dependent del receptor NMDA sembla implicar l’endocitosi dels receptors postsinàptics AMPA (Brebner i col., 2005).
D’altra banda, la DLP dependent d’endocannabinoides implica l’activació dels receptors metabotròpics del glutamat postsinàptics, els quals indueixen la síntesi d’endocannabinoides que activa el receptor presinàptic CB1 en arribar d’una manera retrògrada al terminal. L’activació del receptor CB1 provoca una reducció persistent i duradora de l’alliberament de glutamat (Robbe i col., 2004).
En definitiva, els mecanismes de plasticitat sinàptica són complexos; tanmateix, es poden dividir en dos grups clarament diferenciats: d’una banda, els mecanismes que modifiquen la força de connexions existents i, de l’altra, aquells que podrien permetre la formació o eliminació de sinapsis, remodelant l’estructura de sinapsis i axons. Aquests processos semblen produir canvis a llarg termini en diferents circuits neuronals, cosa que comporta la gènesi de modificacions en la conducta de l’individu.
Tant la PLP com la DLP són propietats bàsiques de la majoria de les sinapsis excitadores en el sistema nerviós central i semblen estar implicades en els mecanismes subjacents a l’aprenentatge i la formació de la memòria.

2.4.Aprenentatge explícit

L’aprenentatge explícit es pot dividir en dues formes clarament diferenciades:
1) L’aprenentatge episòdic es refereix a la capacitat d’adquisició d’informació que té un origen específic temporal, espacial o queda relacionat amb circumstàncies de la vida d’una persona. Aquest tipus d’informació depèn del context en el qual s’ha adquirit amb relació al temps, a l’espai o a les relacions amb altres persones i amb altres circumstàncies. Els aprenentatges episòdics solen fer referència a informació sobre un mateix i s’organitzen entorn d’un període de temps específic. Les memòries formades mitjançant aquest tipus d’aprenentatge són recordades d’una manera conscient, de tal manera que sembla que som capaços de tornar-les a experimentar. Es tracta d’un tipus d’aprenentatge que és susceptible a l’oblit.
2) L’aprenentatge semàntic es refereix a la capacitat d’adquisició de la informació que implica fets sobre el món, sobre nosaltres mateixos i sobre el coneixement que compartim amb una comunitat. Aquest tipus d’informació és relativament independent del context temporal i espacial en el qual ha estat adquirida. Es tracta, per tant, d’una informació que fa referència al coneixement compartit amb altres persones. No s’organitza entorn d’un període temporal específic i resulta menys susceptible a l’oblit que l’episòdica. Les memòries formades mitjançant aquest tipus d’aprenentatge proporcionen una sensació de coneixement més que un record conscient d’una informació específica o d’una vivència.
Mitjançant l’aprenentatge explícit es formen memòries conscients que l’individu es dóna compte que té i de les quals pot declarar l’existència i el contingut. Per aquest motiu, aquestes memòries se solen conèixer com a memòries declaratives.
Figura 25. Múltiples sistemes d’aprenentatge al cervell.
Figura 25. Múltiples sistemes d’aprenentatge al cervell.
2.4.1.El lòbul temporal medial
Al lòbul temporal medial podem distingir l’hipocamp i la regió de l’hipocamp. Aquesta última inclou l’escorça entorínica, l’escorça perirínica (ambdues formen l’escorça rínica, separades per la fissura rínica) i l’escorça de l’hipocamp (o també denominada postrínica).
Figura 26. Lòbul temporal medial. En la imatge podem observar l’organització del lòbul temporal medial. Mitjançant un tall transversal podem observar la formació de l’hipocamp, l’escorça entorínica, l’escorça perirínica i l’escorça de l’hipocamp.
Figura 26. Lòbul temporal medial. En la imatge podem observar l’organització del lòbul temporal medial. Mitjançant un tall transversal podem observar la formació de l’hipocamp, l’escorça entorínica, l’escorça perirínica i l’escorça de l’hipocamp.
Figura 27. Connexions entre l’escorça perirínica.
Figura 27. Connexions entre l’escorça perirínica.
Tal com hem vist en el mòdul 4, l’hipocamp és una porció d’escorça amb una forma curvilínia localitzada en l’interior del lòbul temporal medial. Les seccions coronals ens permeten distingir-hi tres zones clarament diferenciades: el gir dentat, l’hipocamp (o també conegut com a banya d’Ammon –Cornu ammonis–) i el subicle. A escala cel·lular, diferents estudis anatòmics han mostrat que tant l’hipocamp com el gir dentat tenen tres capes de cèl·lules: la més superficial, denominada capa molecular, la capa intermèdia (que a l’hipocamp és formada per cèl·lules piramidals, mentre que al gir dentat és composta per cèl·lules granulars) i la capa polimòrfica, que és la més profunda.
En ser una zona de transició entre l’hipocamp (al·locòrtex) i la circumvolució de l’hipocamp (neocòrtex), el subicle passa de tenir tres capes a tenir-ne sis d’una manera progressiva.
Figura 28. Representació tridimensional de l’hipocamp i de les seves principals vies de connexió.
Figura 28. Representació tridimensional de l’hipocamp i de les seves principals vies de connexió.
Amb relació a les vies de comunicació de la formació de l’hipocamp, podem destacar diversos aspectes. En primer lloc, s’ha pogut comprovar que la formació de l’hipocamp rep gran nombre de connexions de l’escorça entorínica mitjançant els axons que conformen la via perforant. L’escorça entorínica, per la seva banda, rep un gran cúmul d’informació de diferents àrees corticals. La formació de l’hipocamp també rep informació de l’àrea del septe i de l’hipotàlem per mitjà del fòrnix. No obstant això, hem de tenir present que el fòrnix constitueix la principal via eferent de la formació de l’hipocamp. Aquesta projecta a través del fòrnix l’àrea del septe, el nucli anterior del tàlem, els cossos mamil·lars de l’hipotàlem i diferents nuclis del tronc i de la formació reticular. Algunes fibres passen de la formació de l’hipocamp directament a l’escorça entorínica, l’amígdala i l’escorça cingular.
Figura 29. Representació tridimensional de la fímbria/fòrnix.
Figura 29. Representació tridimensional de la fímbria/fòrnix.
L’hipocamp està comunicat bidireccionalment amb l’escorça cerebral, sobretot amb la circumvolució cingular i l’escorça de l’hipocamp. Mitjançant el fòrnix es comunica amb l’hipotàlem i l’àrea del septe, els quals envien projeccions bidireccionals a diferents nuclis del tronc de l’encèfal, a la medul·la espinal i pel tracte mamil·lotalàmic al nucli anterior del tàlem, que, per la seva part, projecta l’escorça cerebral.
Figura 30. Principals relacions anatòmiques entre l’hipocamp i diferents regions corticals i subcorticals del sistema límbic.
Figura 30. Principals relacions anatòmiques entre l’hipocamp i diferents regions corticals i subcorticals del sistema límbic.
2.4.2.Pacients amb dificultats per a adquirir nous aprenentatges
Les lesions bilaterals del lòbul temporal medial produeixen un deteriorament clar de l’aprenentatge explícit dels pacients, la qual cosa impedeix la transferència de la informació de curt termini a llarg termini. Sembla ser que l’hipocamp i les zones de l’escorça que conformen la regió de l’hipocamp (les escorces entorínica, perirínica i de l’hipocamp) són primordials per a mantenir la informació que aprenem fins que aquesta es consolida en el neocòrtex. El deteriorament de les capacitats d’aprenentatge a causa de la lesió bilateral del lòbul temporal medial és específic, ja que l’aprenentatge episòdic queda bloquejat i es fa impossible aprendre conceptes i fets nous (aprenentatge semàntic), però l’aprenentatge implícit queda intacte. No obstant això, una persona amb una lesió d’aquesta índole és capaç de dur a terme una conversa aparentment normal amb altres persones, ja que és capaç d’accedir a la informació semàntica que havia après abans de la lesió.
Figura 31. En l’esquema podem observar els efectes clarament diferencials de la lesió bilateral del lòbul temporal medial sobre l’aprenentatge i sobre la consolidació de la informació. També es mostra que aquest deteriorament en els processos d’aprenentatge explícit repercuteix sobre la formació de la memòria a llarg termini.
Figura 31. En l’esquema podem observar els efectes clarament diferencials de la lesió bilateral del lòbul temporal medial sobre l’aprenentatge i sobre la consolidació de la informació. També es mostra que aquest deteriorament en els processos d’aprenentatge explícit repercuteix sobre la formació de la memòria a llarg termini.
Taula 2. Esquema de les principals funcions preservades i deteriorades en pacients amb lesions bilaterals al lòbul temporal medial
Pacients amb lesions bilaterals del lòbul temporal medial
Aprenentatge explícit
Deteriorament
Aprenentatge implícit i procedimental
Normal
Percepció, intel·ligència general i acció
Normal
Memòria de treball
Normal
Déjà vecu
El déjà vecu (conegut anteriorment en la bibliografia com a déjà vu) és la sensació d’haver viscut la mateixa experiència d’una manera prèvia. Es pot descriure com l’experiència de sentir que s’ha estat testimoni o s’ha experimentat prèviament una vivència determinada. Experiments amb tècniques de neuroimatge estructural han revelat atròfia bilateral al lòbul temporal medial d’un pacient (AKP) que presentava episodis de déjà vecu freqüents. No obstant això, AKP presentava una disposició estructural normal a l’escorça frontal. A més, diferents mesures metabòliques van mostrar anormalitats només circumscrites al lòbul temporal medial.
2.4.3.Aprenentatge espacial
L’hipocamp és una estructura crítica per a processar i recordar informació espacial i contextual. La seva lesió o la de les seves vies de sortida d’informació, com el fòrnix, afecta l’aprenentatge de tasques als laberints radials, els laberints d’aigua (laberint aquàtic de Morris) o el condicionament contextual.
Figura 32. En la figura podem observar la ruta d’un animal experimental en un laberint radial de vuit braços. (a) Esquema tridimensional del laberint radial. (b) Itinerari que duu a terme l’animal. Cada braç té menjar a la part final. (c) Itinerari que duu a terme l’animal. Només alguns braços tenen menjar a la part final; l’animal aprendrà a entrar només als braços que es troben reforçats, ja que es guiarà mitjançant claus espacials.
Figura 32. En la figura podem observar la ruta d’un animal experimental en un laberint radial de vuit braços. (a) Esquema tridimensional del laberint radial. (b) Itinerari que duu a terme l’animal. Cada braç té menjar a la part final. (c) Itinerari que duu a terme l’animal. Només alguns braços tenen menjar a la part final; l’animal aprendrà a entrar només als braços que es troben reforçats, ja que es guiarà mitjançant claus espacials.
Aquestes observacions conductuals han estat confirmades també a escala electrofisiològica amb el descobriment a l’hipocamp de la rata de les anomenades cèl·lules de lloc (place cells), les quals s’activen quan l’animal es troba en una localització concreta d’un ambient particular. La seva troballa va fer que, el 1978, O’Keefe i Nadel proposessin la teoria del mapa cognitiu segons la qual l’hipocamp podria ser l’estructura cerebral per mitjà de la qual es formaria un mapa cognitiu que permetria a la rata conduir-se en el seu entorn, és a dir, l’animal, gràcies al seu hipocamp, podria establir una representació cerebral de les relacions espacials del seu entorn i apreciar distàncies i relacions entre estímuls.
La resposta de les place cells reflecteix la codificació de relacions espacials entre estímuls del context.
Figura 33. En el vídeo es pot observar a una rata de laboratori nedant dins el laberint aquàtic de Morris, per a trobar una plataforma amagada a 3 centímetres del nivell de l’aigua (tenyida amb làtex). La rata aprèn a guiar-se dins la piscina a través de les claus espacials (en aquest cas, una pilota de platja penjada del sostre de l’habitació i disposada al costat oposat a on es troba la plataforma). La clau espacial assenyala la posició de la plataforma.
Figura 33. En el vídeo es pot observar a una rata de laboratori nedant dins el laberint aquàtic de Morris, per a trobar una plataforma amagada a 3 centímetres del nivell de l’aigua (tenyida amb làtex). La rata aprèn a guiar-se dins la piscina a través de les claus espacials (en aquest cas, una pilota de platja penjada del sostre de l’habitació i disposada al costat oposat a on es troba la plataforma). La clau espacial assenyala la posició de la plataforma.
El laberint d’aigua de Morris
El laberint d’aigua va ser dissenyat el 1984 per Richard G. Morris per a estudiar i avaluar l’aprenentatge i la memòria espacial en rates de laboratori. El laberint aquàtic és una piscina circular plena d’aigua a una temperatura que oscil·la entre els 18 i 27 °C, segons s’utilitzin rates o ratolins, en la qual se submergeix una plataforma que ha de ser localitzada per l’animal. L’aigua es torna opaca amb llet o alguna substància no tòxica com el làtex perquè l’animal no vegi la plataforma, encara que s’ha demostrat que això no és necessari, ja que l’animal neda amb el cap per sobre de l’aigua, cosa que li impedeix veure la plataforma.
En la versió tradicional del laberint els subjectes experimentals neden des de diferents punts de sortida, situats en el perímetre de la piscina, fins a trobar la plataforma amagada sota l’aigua. Per a localitzar la plataforma, el subjecte depèn d’uns punts de referència, la qual cosa implica un ampli rang de possibilitats com petits objectes localitzats immediatament al voltant de la circumferència de la piscina.
Figura 34. El laberint d’aigua de Morris.
Figura 34. El laberint d’aigua de Morris.
Les lesions bilaterals de l’hipocamp deterioren greument l’aprenentatge espacial en diferents models experimentals en animals de laboratori.
Estudis en humans han confirmat la importància de l’hipocamp en l’aprenentatge espacial.
Figura 35. En la part superior de la imatge podem observar una reconstrucció en tres dimensions d’una escena en què el subjecte experimental pot navegar espacialment d’una manera virtual. Mitjançant l’ús de la tomografia d’emissió de positrons s’ha mostrat que l’hipocamp (mostrat en groc) s’activa unilateralment mentre les persones efectuen aquesta tasca espacial.
Figura 35. En la part superior de la imatge podem observar una reconstrucció en tres dimensions d’una escena en què el subjecte experimental pot navegar espacialment d’una manera virtual. Mitjançant l’ús de la tomografia d’emissió de positrons s’ha mostrat que l’hipocamp (mostrat en groc) s’activa unilateralment mentre les persones efectuen aquesta tasca espacial.
2.4.4.Lòbul temporal medial i aprenentatge explícit
El lòbul temporal medial exerceix un paper crític en l’aprenentatge de tipus explícit i, especialment, en la consolidació a llarg termini de la informació adquirida, tant si és espacial com si no ho és.
En general, podem destacar que les zones de l’escorça que conformen la regió de l’hipocamp (les escorces entorínica, perirínica i de l’hipocamp) es troben interconnectades entre elles i envien eferents a les diferents subdivisions de l’hipocamp (gir dentat, CA3, CA1 i subicle). D’aquesta manera, la regió de l’hipocamp actua com una ubicació de convergència per als inputs corticals i intervé en la distribució dels aferents corticals a l’hipocamp. A l’hipocamp, hi ha connexions convergents i divergents que semblen intervenir en una llarga xarxa d’associacions que podrien constituir el substrat neural dels mecanismes de plasticitat que succeeixen en aquesta estructura, cosa que facilita la codificació de la informació durant l’aprenentatge. La informació processada per l’hipocamp s’envia a la regió de l’hipocamp i d’allà es dirigeix a les àrees d’associació cortical.
A més, diferents estructures del diencèfal medial i altres estructures subcorticals del lòbul temporal medial (com l’amígdala) poden modular el flux d’informació en aquest sistema anatòmic.
Figura 36. A) Connexions principals que s’estableixen entre les àrees relacionades amb l’aprenentatge explícit. B) Representació esquemàtica de les principals estructures del lòbul temporal medial i el diencèfal relacionades amb el sistema de memòria declarativa. El gruix de les línies està relacionat amb la importància de les connexions. GD: gir dentat, S: subicle. Adaptat d’Aggleton i Brown (1999).
Figura 36. A) Connexions principals que s’estableixen entre les àrees relacionades amb l’aprenentatge explícit. B) Representació esquemàtica de les principals estructures del lòbul temporal medial i el diencèfal relacionades amb el sistema de memòria declarativa. El gruix de les línies està relacionat amb la importància de les connexions. GD: gir dentat, S: subicle. Adaptat d’Aggleton i Brown (1999).
El lòbul temporal medial sembla intervenir en les representacions relacionals, les quals constitueixen la base de l’aprenentatge explícit.

2.5.Aprenentatge implícit

L’aprenentatge implícit inclou una categoria heterogènia que inclou diferents formes d’aprenentatge. En el dia a dia ens trobem amb una quantitat ingent d’aprenentatges que són probablement implícits. Amb freqüència, duem a terme tasques que es poden ensenyar i aprendre fàcilment amb el modelatge o la repetició, però que resulta difícil explicar-les i etiquetar-les d’una manera explícita.
Si en un context experimental, proporcionem als subjectes de la recerca un conjunt d’estímuls generats tenint present una sèrie de regles simples, inconscientment els subjectes experimentals inferiran les regularitats subjacents. Els nens aprenen el llenguatge sense etiquetar les paraules que escolten com a noms, adjectius o verbs. Ells presten atenció als sons de la parla, i aprenen d’una manera implícita les regularitats subjacents. Molt poques vegades tenim consciència dels patrons abstractes del món que ens envolta (progressions harmòniques d’una simfonia, regularitats de la gramàtica, els traços d’un pinzell en una obra d’art, etc.).
L’aprenentatge implícit és una categoria heterogènia que inclou totes aquelles formes d’aprenentatge (priming, habilitats sensoriomotores, hàbits, diferents tipus de condicionament, etc.) que són independents de la consciència i de la integritat del lòbul temporal medial.
2.5.1.Amígdala i aprenentatge
L’amígdala, o complex amigdalí, es constitueix a partir d’un conjunt heterogeni d’aproximadament 13 nuclis localitzats al pol rostral medial del lòbul temporal. Al seu torn, aquests últims es poden agrupar en tres grups de nuclis àmpliament connectats entre ells i amb un patró específic de projeccions en altres regions cerebrals: nuclis basolaterals, nuclis corticomedials i nucli central.
Figura 37. Connexions: a) visió lateral i medial de l’encèfal humà; b) tall coronal on es poden observar els nuclis que formen el complex amigdalí.
Figura 37. Connexions: a) visió lateral i medial de l’encèfal humà; b) tall coronal on es poden observar els nuclis que formen el complex amigdalí.
a) Des d’una perspectiva anatòmica i funcional, el nucli central està molt relacionat amb diverses estructures del tronc de l’encèfal, amb l’hipotàlem i amb diferents àrees de processament de la informació sensorial visceral.
b) Els nuclis corticomedials reben aferències del bulb olfactori (tant del principal com de l’accessori) i envien projeccions a l’escorça olfactiva i a l’hipotàlem.
c) Els nuclis basolaterals –on s’inclouen els nuclis lateral, lateral basal, basal accessori medial i basal– tenen les seves principals connexions amb l’escorça cerebral, sobretot amb àrees d’associació sensorial com el gir temporal inferior, superior i l’insular. Així mateix, estan molt relacionats amb l’escorça prefrontal orbitomedial, amb el nucli dorsomedial del tàlem i amb l’estriat ventral.
L’amígdala
L’amígdala és una estructura del prosencèfal, denominada d’aquesta manera pels primers anatomistes a causa de la seva similitud amb la forma d’una ametlla (l’etimologia llatina d’amygdala vol dir ‘ametlla’). El nucli central de l’amígdala té connexions amb el tronc cerebral, amb les quals es regulen diferents respostes del sistema nerviós autònom. Davant d’aquest plantejament, Bruce Kapp i col·laboradors, de la Universitat de Vermont, van pensar que el nucli central podria intervenir en les respostes autonòmiques produïdes pel condicionament de la por. Els investigadors van entrenar conills en el condicionament d’associar un so amb una descàrrega elèctrica a les potes. Després de l’aprenentatge, l’aparició del so (sense la descàrrega) produïa un canvi en la freqüència cardíaca dels animals (canvi produït de manera incondicionada per la descàrrega elèctrica). Kapp i col·laboradors van poder observar que lesions d’aquest nucli afectaven el condicionament del ritme cardíac davant del so que s’havia associat amb la descàrrega. Avui dia, s’ha demostrat en diferents laboratoris que les lesions del nucli central afecten totes les respostes del condicionament de la por i no sols les del sistema nerviós autònom, com l’alteració del ritme del cor.
L’amígdala té dues vies importants de projeccions:

  • L’estria terminal, caracteritzada per ser un feix de fibres amb connexions amb l’hipotàlem lateral, el nucli del llit de l’estria terminal i el nucli accumbens.

  • La via amígdala-fugal-ventral, considerada com el conjunt difús de fibres que envien la informació a diferents nuclis troncoencefàlics, al nucli dorsomedial del tàlem, al gir cingular rostral i al còrtex orbitofrontal.

Figura 38. Principals connexions de l’amígdala.
Figura 38. Principals connexions de l’amígdala.
A l’amígdala es troben neurones capaces d’expressar CRF, o factor alliberador de l’hormona ACTH; aquesta hormona és segregada per l’adenohipòfisi en resposta a l’estrès. Al llarg de tot el cervell, l’amígdala es considera l’estructura amb més quantitat de receptors per a les benzodiazepines. Així mateix, també podem trobar en aquest nucli una extensa població de receptors per a pèptids opiacis (implicats, per exemple, en les respostes d’hipoalgèsia davant d’una situació estressant aguda que pot generar dolor).
Neuroquímicament parlant, podem relacionar l’amígdala amb els sistemes de neurotransmissors que regulen l’activació cortical. De tal manera, en aquest nucli podem trobar somes i vies noradrenèrgiques, dopaminèrgiques, serotoninèrgiques i colinèrgiques, que permeten una àmplia inervació cortical.
L’amígdala és un conjunt heterogeni de nuclis que connecten les àrees corticals que processen totes les informacions sensitives amb els sistemes efectors de l’hipotàlem i del tronc de l’encèfal.
Condicionament clàssic de la resposta de la por
Dins dels experiments clàssics de neurociència cognitiva i psicobiologia, el condicionament de la por, un tipus de condicionament clàssic, implica la presentació d’un estímul incondicionat aversiu (en general, s’utilitza una petita descàrrega elèctrica a les potes de l’animal) al final de la presència d’un estímul relativament neutral, com pot ser una llum o un so.
Figura 39. Després del condicionament, l’estímul inicialment neutral (EC) és capaç de provocar un ampli rang de respostes conductuals i fisiològiques, que apareixerien en condicions normals per a preparar l’organisme cap a un possible perill.
Figura 39. Després del condicionament, l’estímul inicialment neutral (EC) és capaç de provocar un ampli rang de respostes conductuals i fisiològiques, que apareixerien en condicions normals per a preparar l’organisme cap a un possible perill.
Figura 40. El procediment del condicionament de la por, típicament utilitzada en animals de laboratori, consisteix en l’associació contingent d’un estímul sensorial o d’un de contextual amb una estimulació aversiva.
Figura 40. El procediment del condicionament de la por, típicament utilitzada en animals de laboratori, consisteix en l’associació contingent d’un estímul sensorial o d’un de contextual amb una estimulació aversiva.
Figura 41. La descàrrega elèctrica produeix diferents respostes incondicionades, com la immobilitat o l’increment de la pressió sanguínia. Posterior al condicionament, la mera presentació del so és capaç d’elicitar respostes de por de magnitud molt similar a les produïdes per la descàrrega.
Figura 41. La descàrrega elèctrica produeix diferents respostes incondicionades, com la immobilitat o l’increment de la pressió sanguínia. Posterior al condicionament, la mera presentació del so és capaç d’elicitar respostes de por de magnitud molt similar a les produïdes per la descàrrega.
Joseph LeDoux i col·laboradors van observar que les lesions bilaterals del complex basolateral de l’amígdala o del tàlem auditiu impedien el condicionament clàssic de la por d’un so; per contra, això no succeïa quan les lesions es generaven a l’escorça auditiva.
Procés de l’estímul condicionat
Què succeeix des del moment en què la rata escolta el so fins a les respostes de por? La informació auditiva de l’estímul condicionat (EC) arriba a la divisió ventral del nucli geniculat medial del tàlem, per mitjà de la via lemniscal auditiva, des d’on és enviada a l’escorça auditiva. En aquesta escorça, la informació és processada i s’envia al complex basolateral de l’amígdala. La informació de l’EC també arriba a la divisió medial del nucli geniculat medial del tàlem i als nuclis intralaminars, per mitjà de la via extralemniscal. Una part d’aquesta informació serà enviada al còrtex auditiu i una altra part és enviada directament a l’amígdala. El nucli central de l’amígdala rep la informació talàmica directament, i també la informació cortical per mitjà del complex basolateral de l’amígdala, activa els sistemes endocrins, autonòmics i conductuals, i posa en marxa un sistema d’arousal cortical per mitjà de les projeccions colinèrgiques a l’escorça del nucli basal de Meynert.
Figura 42. Procés de l’estímul condicionat.
Figura 42. Procés de l’estímul condicionat.
El condicionament de la por del context es caracteritza pel fet que l’estímul condicionat no és un estímul sensorial específic com una llum o un so, sinó que es tracta d’un conjunt d’estímuls. Estudis de Russ Phillips, Joseph LeDoux, Michael Fanselow i d’altres van observar que les lesions de l’hipocamp eliminaven selectivament les respostes de por provocades per estímuls contextuals, sense afectar les provocades per estímuls sensorials específics.
Figura 43. En el condicionament de por al context, l’hipocamp genera una representació integrada dels estímuls que componen el context. Aquesta informació entorn de les relacions entre els estímuls arriba als nuclis basal i basal accessori de l’amígdala, que projecten cap al nucli central (encarregat de desencadenar les respostes de por).
Figura 43. En el condicionament de por al context, l’hipocamp genera una representació integrada dels estímuls que componen el context. Aquesta informació entorn de les relacions entre els estímuls arriba als nuclis basal i basal accessori de l’amígdala, que projecten cap al nucli central (encarregat de desencadenar les respostes de por).
Diferents evidències experimentals han posat de manifest que lesions del nucli central de l’amígdala afecten totes les respostes del condicionament de la por. Així mateix, la seva estimulació produeix increments en la taxa cardíaca, freqüència respiratòria, pressió sanguínia, alliberament de les hormones de l’estrès, immobilització conductual, hiperreflèxia, entre d’altres. El nucli central intercedeix com a intermediari en l’activació de l’arousal cortical per mitjà de les seves projeccions directes al còrtex (sobretot al gir cingular rostral i a l’escorça orbitofrontal) i mitjançant les seves projeccions indirectes, per mitjà del nucli basal de Meynert.
Figura 44. Diferents projeccions del nucli central de l’amígdala i efectes provocats per la seva estimulació.
Figura 44. Diferents projeccions del nucli central de l’amígdala i efectes provocats per la seva estimulació.
En el condicionament de la por, la informació sensorial arriba a l’amígdala directament del tàlem i indirectament per mitjà de l’escorça cerebral.
Estudis clínics
Diferents estudis han verificat la relació de l’amígdala amb aprenentatges implícits de claus estimuladores que senyalitzen les emocions expressades facialment. Experiments sobre pacients amb lesions bilaterals de l’amígdala suggereixen que aquesta estructura té un paper primordial en la por, ja que els subjectes lesionats són incapaços d’aprendre les claus estimuladores que individus normals utilitzen per a reconèixer expressions facials de por. Les lesions de l’amígdala sembla que impedeixen la capacitat dels subjectes per a aprendre el condicionament de la por i la possibilitat d’emissió de judicis socials a partir de les expressions facials. Així mateix, s’ha vist que l’estimulació elèctrica de l’amígdala en humans produeix sentiments de por i agressió.
Estudis amb humans han posat de manifest la implicació de l’amígdala en l’aprenentatge de la por, la cognició social i en el reconeixement de les expressions facials emocionals.
El paper de l’amígdala en la modulació emocional de l’aprenentatge
Tal com s’ha assenyalat en el mòdul 4 des dels primers teòrics de l’estudi de l’emoció, sempre s’ha sabut que les situacions amb molta càrrega emocional es recorden millor que situacions neutrals.
En l’actualitat, hi ha dues actituds davant la funció de l’amígdala en els processos d’aprenentatge i memòria:
1) Hi ha autors, com Larry Cahill i James L. McGaugh, que exposen que l’amígdala té una funció moduladora de l’emmagatzemament de la informació que té lloc en altres estructures.
2) Una altra actitud és la propugnada per autors com Michael Fanselow i Joseph LeDoux, que hipotetitzen que, a més d’aquesta funció moduladora, l’amígdala és un lloc on es pot emmagatzemar algun tipus de memòria, sobretot aquelles de contingut emocional, ja que a l’amígdala s’han trobat mecanismes de plasticitat sinàptica com a conseqüència de diferents aprenentatges de tasques de memòria implícita, com el condicionament de la por.
Figura 45. Diagrama esquemàtic de les relacions entre l’amígdala i altres sistemes, que mostra com l’amígdala és influïda per sistemes hormonals i l’experiència, i pot modular l’emmagatzemament de la memòria en múltiples sistemes de memòria.
Figura 45. Diagrama esquemàtic de les relacions entre l’amígdala i altres sistemes, que mostra com l’amígdala és influïda per sistemes hormonals i l’experiència, i pot modular l’emmagatzemament de la memòria en múltiples sistemes de memòria.
L’amígdala facilita els processos de consolidació de memòries, tant implícites com explícites o declaratives, quan la informació té una càrrega emocional considerable.
Processament emocional de la informació en un context d’aprenentatge
El complex amigdaloide rep tant informació dels nuclis sensorials específics del tàlem com de l’escorça cerebral. L’hipocamp envia informació a l’amígdala sobre les relacions existents entre els estímuls que formen un mateix context. En definitiva, en un context d’aprenentatge, l’amígdala participa en l’avaluació del significat emocional d’estímuls individuals i de situacions complexes, i ha desencadenat els mecanismes neuroendocrins, autonòmics i conductuals per mitjà de les eferències nervioses del nucli central.
Processament d’un estímul visual
Una persona va caminant pel mig del bosc i es troba una serp. La informació visual d’aquest estímul arriba al nucli geniculat lateral del tàlem i d’aquí s’envia ràpidament a l’amígdala (gairebé sense processament), per a permetre generar una resposta ràpida per part de l’organisme. Així mateix, la informació visual de la serp s’envia des del tàlem cap a l’escorça visual, on es processa i envia cap a l’amígdala.
Figura 46. Processament d’un estímul visual.
Figura 46. Processament d’un estímul visual.
Figura 47. L’amígdala rep informació sensorial del tàlem i de l’escorça, i també de les relacions entre els estímuls per mitjà de l’hipocamp, la qual cosa li permet dur a terme una avaluació del significat emocional de la situació i generar els mecanismes de resposta que s’adeqüin a les demandes de l’entorn.
Figura 47. L’amígdala rep informació sensorial del tàlem i de l’escorça, i també de les relacions entre els estímuls per mitjà de l’hipocamp, la qual cosa li permet dur a terme una avaluació del significat emocional de la situació i generar els mecanismes de resposta que s’adeqüin a les demandes de l’entorn.
2.5.2.Aprenentatge procedimental: hàbits i habilitats sensoriomotores
Els ganglis basals i el cerebel es consideren centres moduladors del control motor. Els dos sistemes modulen i controlen l’activitat motriu que inicia l’escorça cerebral i aconsegueixen una planificació, posada en marxa, coordinació, guia i final apropiat dels moviments voluntaris. Aquestes estructures semblen ser crítiques per a l’aprenentatge d’hàbits i d’habilitats.
Dins de l’aprenentatge procedimental podem incloure:

  • aprenentatge d’hàbits,

  • aprenentatge d’habilitats motrius,

  • aprenentatge d’habilitats perceptuals,

  • diferents tipus de condicionament.

Figura 48. Disposició tridimensional dels ganglis basals.
Figura 48. Disposició tridimensional dels ganglis basals.
La memòria procedimental depèn de regions perceptivomotores, com els ganglis basals i el cerebel, que interactuen amb el neocòrtex frontal i posterior.
Caracterització anatòmica dels ganglis basals
Els ganglis basals són un conjunt de nuclis subcorticals interconnectats i situats principalment a l’encèfal anterior basal. Els principals nuclis dels ganglis basals són els següents: caudat, putamen, globus pàl·lid, nucli subtalàmic i substància negra.
Figura 49. En la figura superior es mostra un tall transversal de l’encèfal on podem localitzar la posició que ocupen diferents components dels ganglis basals amb relació a altres estructures encefàliques. En la part inferior, substància negra mesencefàlica.
Figura 49. En la figura superior es mostra un tall transversal de l’encèfal on podem localitzar la posició que ocupen diferents components dels ganglis basals amb relació a altres estructures encefàliques. En la part inferior, substància negra mesencefàlica.
Tal com s’ha assenyalat en el mòdul 4, des del punt de vista anatòmic , el nucli caudat té una forma allargada que transcorre longitudinalment al sistema ventricular. El cap del nucli caudat es troba unit al putamen, mentre que el cos es disposa dorsalment al tàlem i la cua acaba adjacent a l’amígdala. El putamen queda en una posició més lateral per sota de l’escorça insular. El globus pàl·lid, per la seva banda, s’ubica en una posició medial al putamen i lateral a la càpsula interna.
Figura 50. Tres talls coronals fets en tres seccions que mostren la ubicació dels components dels ganglis basals.
Figura 50. Tres talls coronals fets en tres seccions que mostren la ubicació dels components dels ganglis basals.
Al neoestriat (caudat i putamen) arriben projeccions principalment des de l’escorça cerebral. Aquestes últimes són excitadores (el neurotransmissor utilitzat és el glutamat) i arriben sobre les neurones espinoses intermèdies de l’estriat (neurones gabaèrgiques). Aquestes neurones de l’estriat també reben influències dopaminèrgiques des de la substància negra. El 90% de les neurones de l’estriat són gabaèrgiques. Les neurones gabaèrgiques de l’estriat a més de ser el focus diana de les projeccions corticals, també constitueixen l’output de l’estriat. Les neurones espinoses intermèdies de l’estriat projecten el globus pàl·lid i la substància negra. El globus pàl·lid (paleoestriat) està dividit en dues porcions: la porció externa i la interna. Les projeccions en una porció o en una altra constitueixen la via directa o indirecta dels ganglis basals.
La via directa es pot resumir de la manera següent: l’estriat projecta la porció interna del pàl·lid, que envia projeccions directament al tàlem (complex ventral anterior-ventral lateral). Per la seva part, en la via indirecta, l’estriat projecta la porció externa del globus pàl·lid, que envia projeccions al nucli subtalàmic. Aquest últim envia projeccions a la porció interna del globus pàl·lid.
Figura 51. Representació de l’organització cel·lular als ganglis basals.
Figura 51. Representació de l’organització cel·lular als ganglis basals.
Taula 3. Principals aferències als ganglis basals
Principals aferències als ganglis basals
Des de l’escorça cerebral:
Escorça parietal (visual secundària, somatosensitiva primària i secundària)
Escorça temporal (visual i auditiva secundària)
Escorça del cíngol (límbica)
Escorça frontal (motora primària i secundària)
Escorça prefrontal
Altres fonts:
Substància negra, pars compacta
Figura 52. Principals aferències als ganglis basals.
Figura 52. Principals aferències als ganglis basals.
Figura 53. Principals eferències dels ganglis basals.
Figura 53. Principals eferències dels ganglis basals.
Caracterització anatòmica del cerebel
El cerebel és la part de l’encèfal que, juntament amb el tronc, ocupa la fossa posterior del crani. Es troba situat darrere de la protuberància i els tubercles quadrigeminats, dorsal al bulb i ventral a l’encèfal.
Figura 54. Representació de la visió superior del cerebel.
Figura 54. Representació de la visió superior del cerebel.
La seva part més anterior constitueix el sostre del quart ventricle. Es troba unit al tronc per sis peduncles: dos superiors que el connecten amb els tubercles quadrigeminats, dos intermedis que el connecten amb la protuberància, i dos inferiors que el connecten amb el bulb. D’aquesta manera, els tractes cerebel·losos (superior, intermedi i inferior) connecten el cerebel amb la resta de l’encèfal i amb la medul·la espinal. A diferència del que ocorre a la medul·la i el tronc, i igual que ocorre a l’escorça cerebral, la substància grisa es localitza fonamentalment a la superfície (escorça cerebel·losa), mentre que la substància blanca abunda en l’interior. El cerebel constitueix aproximadament el 10% del volum de tot el cervell.
Figura 55. Representació d’una secció per la línia medial del vermis, en la qual es posa de manifest la forma particular que adopta la substància blanca del cerebel.
Figura 55. Representació d’una secció per la línia medial del vermis, en la qual es posa de manifest la forma particular que adopta la substància blanca del cerebel.
Funcionalment, es relaciona amb la coordinació, l’ajustament i suavitat dels moviments i amb el manteniment de l’equilibri gràcies a la informació que rep de les fibres vestibulars, de l’escorça, dels propioreceptors, dels receptors somatosensorials, auditius, viscerals i visuals.
Figura 56. Secció transversal del cerebel en la qual podem veure els nuclis profunds del cerebel entre la substància blanca.
Figura 56. Secció transversal del cerebel en la qual podem veure els nuclis profunds del cerebel entre la substància blanca.
El cerebel modula l’activitat de les vies motrius que descendeixen des de l’escorça cerebral i des del tronc de l’encèfal, la qual cosa, juntament amb els ganglis basals, el posicionen com un component modulador d’importància crítica per a les funcions motrius. Si analitzem amb deteniment l’aspecte extern del cerebel podrem observar en la seva superfície una espècie d’organització en forma de plecs fins o làmines disposades de manera transversal i paral·lela. Aquestes làmines es denominen folium. A la superfície cerebel·losa es poden localitzar diferents solcs o cissures, com la cissura horitzontal, la posterosuperior, la principal i la posterolateral. Anatòmicament, les cissures ens ajuden a demarcar els límits dels lòbuls. En aquest cas, podem distingir tres lòbuls: el floculonodular (constituït per una part central o nòdul i per les seves extensions laterals o flòculs), el posterior i l’anterior. Tal com succeeix amb els hemisferis cerebrals, en el cas del cerebel també distingim dos hemisferis cerebel·losos. Els hemisferis es troben separats per un engrandiment en forma de banda longitudinal medial, aquesta banda allargada es denomina vermis. El vermis constitueix la zona medial de la superfície dorsal del cerebel. Des d’un punt de vista funcional hi ha una organització longitudinal conformada per tres grans superfícies. La més medial és la constituïda pel vermis, adjacent a aquest queda la zona intermèdia i, en una posició més lateral, la zona lateral.
Figura 57. Estructura de l’escorça del cerebel, en què podem veure les tres capes (molecular, granular i de Purkinje) i les seves cèl·lules; així mateix, apareixen representats els contactes que s’estableixen entre les diferents cèl·lules que formen l’escorça del cerebel.
Figura 57. Estructura de l’escorça del cerebel, en què podem veure les tres capes (molecular, granular i de Purkinje) i les seves cèl·lules; així mateix, apareixen representats els contactes que s’estableixen entre les diferents cèl·lules que formen l’escorça del cerebel.
En l’organització interna del cerebel hem de distingir dos blocs clarament diferenciats. D’una banda, l’escorça cerebel·losa i, de l’altra, els nuclis profunds.
1) L’escorça cerebel·losa, citoarquitectònicament, s’organitza en tres capes cel·lulars. D’una banda, tenim la capa intermèdia o capa de cèl·lules de Purkinje que es troba constituïda pels somes de les principals cèl·lules de projecció del cerebel, les cèl·lules de Purkinje. Les projeccions corticals a les cèl·lules de Purkinje no són directes, sinó que arriben per mitjà de nuclis pontins que projecten a les cèl·lules granulars del cerebel. D’una altra banda, la capa granular és la més interna de les capes del cerebel i és formada per nombroses interneurones. A la superfície externa de la capa granular es localitzen les cèl·lules de Golgi, les ramificacions dendrítiques de les quals s’estenen per la capa més externa de l’escorça cerebel·losa, la capa molecular, i es posen en contacte amb les fibres paral·leles (que són els axons de les cèl·lules granulars que en assolir la capa més externa de l’escorça cerebel·losa es divideixen en dues branques). Aquestes interneurones estableixen sinapsis amb altres interneurones de la capa granular, les cèl·lules granulars, i formen el denominat glomèrul. Les cèl·lules granulars estableixen sinapsis excitadores amb les cèl·lules de Purkinje. Els acabaments sinàptics dels axons pòntics (i altres aferències cap a les cèl·lules granulars) es denominen fibres molsoses. Per mitjà d’aquestes últimes, el cerebel també rep informació sensorial de la perifèria des de la medul·la espinal i tronc de l’encèfal. Les cèl·lules de Purkinje també reben aferències moduladores des de les cèl·lules en cistella (de caràcter inhibitori) i de les fibres trepadores (de caràcter excitador) des de l’oliva inferior. Les fibres trepadores s’originen a l’oliva inferior i porten informació somatosensorial, visual i informació de l’escorça. Finalment, la capa més externa és la molecular que es troba formada per cèl·lules en cistella, les dendrites de les quals estableixen sinapsis amb les fibres paral·leles de les cèl·lules granulars, i els axons de les quals es posen amb contacte amb els acabaments de les cèl·lules de Purkinje. En aquesta capa externa també trobem cèl·lules estrellades. Aquestes cèl·lules reben aferències de les cèl·lules granulars (fibres paral·leles), i les seves projeccions es dirigeixen a les dendrites de les cèl·lules de Purkinje.
Figura 58. Interacció funcional i anatòmica entre el cerebel, el tronc de l’encèfal i l’escorça motriu.
Figura 58. Interacció funcional i anatòmica entre el cerebel, el tronc de l’encèfal i l’escorça motriu.
2) Pel que fa als nuclis profunds del cerebel (nucli fastigi o nucli del sostre, els nuclis interposats –nucli emboliforme i globulós– i el nucli dentat), el primer que hem de tenir present és que tenen una organització interna determinada i que es troben localitzats a la substància blanca del cerebel seguint una ubicació mediolateral equivalent a l’organització longitudinal de l’escorça cerebel·losa (la zona medial es correspon al vermis i al nucli fastigi, la zona intermèdia a la zona intermèdia dels hemisferis cerebel·losos i als nuclis interposats, i la zona lateral a la zona lateral dels hemisferis cerebel·losos i al nucli dentat).
Figura 59. Principals aferències al cerebel.
Figura 59. Principals aferències al cerebel.
Amb referència a les aferències que rep el cerebel, cal destacar que es distribueixen d’una manera altament ordenada. La zona medial i intermèdia del cerebel prové fonamentalment de la medul·la espinal. La zona lateral rep informació dels nuclis pontins del tronc de l’encèfal. El lòbul floculonodular rep connexions dels nuclis vestibulars i de l’òrgan vestibular. Totes aquestes connexions arriben al cerebel fonamentalment per les fibres molsoses. Les tres zones anatomofuncionals del cerebel reben informació de l’oliva inferior, mitjançant les fibres trepadores.
Taula 4. Principals aferències al cerebel
Principals aferències al cerebel
Des de l’escorça cerebral:
Escorça parietal (visual secundària, somatosensitiva primària i secundària)
Escorça frontal (motora primària i secundària)
Escorça del cíngol (límbica)
Altres fonts:
Medul·la espinal (columna de Clarke)
Laberint i nuclis vestibulars
Nucli olivar inferior
Locus coeruleus
Amb relació a les aferències del cerebel, s’ha de tenir present que les cèl·lules de Purkinje es projecten fins als nuclis cerebel·losos profunds. Així mateix, són gabaèrgiques i, per tant, l’output de l’escorça cerebel·losa té caràcter inhibitori (recordeu que les cèl·lules de Purkinje processen la informació que arriba des de l’escorça).
Taula 5
Localització axons cèl·lules de Purkinje
Nuclis profunds
Destinacions
Zona lateral dels hemisferis
Nucli dentat
Tàlem contralateral
Zona intermèdia
Nuclis interpositum
Nucli vermell contralateral
Vermis
Nucli fastigi
Nucli vestibular lateral
Relleu en nucli fastigi ipsilateral per a assolir diversos nuclis del TE
Aprenentatge procedimental i estriat
Diferents evidències experimentals i clíniques han posat de manifest que el dorsal estriat és necessari per a l’aprenentatge procedimental implicat en la formació d’hàbits de conducta.
Triple dissociació dels sistemes d’aprenentatge
El 1993, McDonald i White van analitzar tres sistemes d’aprenentatge en treballs experimentals que van posar de manifest una triple dissociació entre diferents tipus d’aprenentatge en funció de tres regions cerebrals: l’estriat, l’amígdala i l’hipocamp. Aquests autors van entrenar els subjectes experimentals en un laberint radial de vuit braços, i van modificar els criteris i les versions de la tasca d’aprenentatge i van lesionar en cada grup experimental una de les regions cerebrals.
Les conclusions fonamentals d’aquest treball se centren en el fet que el dorsal estriat és necessari per a l’aprenentatge procedimental (tasca denominada pels autors com a win-stay), en què els subjectes experimentals han d’aprendre a dirigir-se als braços que es troben il·luminats per a rebre el menjar (reforç), independentment de la localització espacial dels braços i del nombre d’entrades que es duguin a terme en aquest braç. Aquest tipus de tasca implica un aprenentatge d’hàbits en què s’han d’establir contingències entre estímuls i respostes. Una segona conclusió és que l’amígdala és necessària per a dur a terme una preferència de lloc condicionada, de tal manera que s’estableix un aprenentatge que depèn de mecanismes relacionats amb el condicionament i la modulació emocional de la memòria. En aquesta tasca, els subjectes experimentals s’han de mantenir en un braç il·luminat amb la presència de reforç (menjar) i, posteriorment, s’ubicaran en un braç sense reforç i sense il·luminació.
En la prova test, l’animal ha de triar entre els dos braços per a poder avaluar si mostra algun tipus de preferència de lloc. La tercera conclusió del treball es troba relacionada amb els aprenentatges explícits, ja que aquests autors van demostrar que l’hipocamp era necessari per a aprendre a guiar-se per estímuls contextuals i trobar els braços amb reforç (menjar) sense visitar un lloc prèviament visitat. Van denominar aquest tipus de tasca win-shift, ja que els subjectes experimentals havien d’aprendre a formar un mapa cognitiu l’expressió del qual era flexible.
Figura 60. Triple dissociació dels sistemes d’aprenentatge.
Figura 60. Triple dissociació dels sistemes d’aprenentatge.
Estudis de lesió en primats no humans han trobat efectes diferencials entre les lesions del lòbul temporal medial i dels ganglis basals. Lesions del dorsal estriat no produeixen dèficits severs en la tasca de no-aparellament demorat amb la mostra però dificulten notablement la formació d’hàbits.
Tasca de no-aparellament demorat amb la mostra
Es tracta d’una prova per a avaluar l’aprenentatge de l’animal amb relació al reconeixement d’objectes. En la part superior de la imatge (a), es mostra a un primat l’estímul mostra que cobreix el reforç (menjar). Després d’una demora temporal, es mostren a l’animal dos objectes: l’objecte que s’havia presentat anteriorment i un objecte nou (b). Com es pot observar, l’animal ha de triar el nou objecte presentat, ja que sota d’aquest es trobarà el menjar. S’ha pogut comprovar que animals que presenten lesions del lòbul temporal medial cometen molts errors en aquesta tasca i que això es correlaciona amb el temps de demora: com més gran és la demora, més difícil és aprendre la tasca. Ara bé, un procediment experimental alternatiu seria que l’animal hagués d’aprendre a associar un estímul determinat amb el menjar, independentment de quan es presenta. Per exemple, imaginem que el primat ha d’associar la presència del reforç amb l’estímul que presenta una creu. En aquesta segona versió de la tasca estem avaluant aprenentatge procedimental. S’ha pogut comprovar que les lesions del dorsal estriat dificulten notablement aquesta tasca procedimental en els animals.
Figura 61. Tasca de no-aparellament demorat amb la mostra.
Figura 61. Tasca de no-aparellament demorat amb la mostra.
Diferents treballs d’electrofisiologia han analitzat l’activitat de les neurones dels ganglis basals dels animals experimentals, mentre aquests duien a terme diferents tasques d’aprenentatge. D’aquesta manera, s’ha pogut comprovar que l’activitat de les neurones de l’estriat es veu modificada a mesura que l’animal aprèn tasques procedimentals reforçades (generalment amb menjar). Alguns autors han suggerit que els canvis en els patrons d’activitat de les neurones estriatals podria indicar la formació d’un hàbit determinat.
Tasca d’aprenentatge d’un hàbit en funció d’un estímul auditiu (to)
En la imatge superior (a) podem observar un laberint en forma de “T”, on l’animal surt d’una posició i ha d’assolir una meta (reforçada amb menjar). L’animal ha d’aprendre a girar a l’esquerra o a la dreta segons el to d’un so, de manera que un to indica la dreta i un altre indica l’esquerra. En la imatge inferior (b) es mostra el percentatge de cèl·lules nervioses del dorsal estriat que responen en diferents fases de la tasca d’aprenentatge: sortida, presentació del to, gir cap al braç indicat pel to, arribada a la meta i consecució del reforç. Quan la rata comença a dur a terme la tasca, el percentatge de neurones que respon en major mesura es produeix quan l’animal gira cap al braç associat amb el reforç (indicat pel to). A mesura que l’animal va aprenent la tasca, un nombre notable de neurones s’activen a la sortida i a la meta, mentre que es va reduint el percentatge de cèl·lules que ho fan en el gir. S’ha pogut comprovar que algunes neurones individuals responen durant més d’una fase de la tasca d’aprenentatge.
Figura 62. Tasca d’aprenentatge d’un hàbit en funció d’un estímul auditiu (to).
Figura 62. Tasca d’aprenentatge d’un hàbit en funció d’un estímul auditiu (to).
L’activitat de les neurones del dorsal estriat pot ser modificada en funció de la fase d’aprenentatge de la tasca en la qual es trobi l’animal.
S’ha pogut comprovar mitjançant l’ús de tècniques funcionals de neuroimatge que el dorsal estriat s’activa quan els subjectes experimentals duen a terme tant tasques d’aprenentatge de formació d’hàbits sensoriomotors, com tasques d’aprenentatge de formació d’hàbits sense component motor (cognitius).
En pacients que presenten alteracions neurològiques que afecten els ganglis basals s’han demostrat deterioraments en diferents tasques d’aprenentatge procedimental. Per exemple, diversos estudis han descrit una dificultat notable en l’aprenentatge d’hàbits en pacients amb la malaltia de Parkinson. Altres treballs han posat de manifest importants deterioraments en aprenentatges sensoriomotors en persones amb la malaltia de Huntington.
Tasca de classificació probabilística per a l’estudi de l’aprenentatge implícit
Knowlton i col·laboradors (1994, 1996) van usar una tasca de classificació probabilística per a estudiar l’aprenentatge implícit. Després de cada mà de cartes, els subjectes experimentals havien de predir si plouria o bé si faria un dia assolellat. Algunes mans predeien pluja un 20% de les vegades, mentre que d’altres ho feien el 80%. Aprendre aquesta associació comportava uns 50 assaigs d’aprenentatge en persones sense cap tipus de lesió. No obstant això, es necessitaven molts més assaigs perquè els participants s’adonessin d’una manera explícita quines seqüències de cartes predeien quina classe de temps. D’aquesta manera, la predicció del temps s’aprenia de manera implícita molt abans que es pogués fer de manera explícita. Pacients amb alteracions als ganglis basals tenen dificultats per a dur a terme la tasca durant els primers assaigs (aprenentatge implícit), però aconsegueixen aprendre la tasca durant els últims assaigs (aprenentatge explícit). Estudis de neuroimatge funcional en subjectes control han mostrat que al llarg de la tasca els ganglis basals mostren activitat i, a mesura que la tasca va progressant, aquesta activitat va derivant cap al lòbul temporal medial. D’aquesta manera, pacients amb lesions bilaterals del lòbul temporal medial executen aquesta tasca correctament en els primers assaigs (aprenentatge implícit), i fallen en els últims assaigs en què la seva execució es basa en l’aprenentatge explícit.
Figura 63. Tasca de classificació probabilística per a l’estudi de l’aprenentatge implícit.
Figura 63. Tasca de classificació probabilística per a l’estudi de l’aprenentatge implícit.
La corea de Huntington i la malaltia de Parkinson
La corea de Huntington és una malaltia hereditària, irreversible i de curs progressiu, caracteritzada per l’aparició de moviments incontrolables, ràpids, irregulars i espasmòdics que afecten la musculatura facial i de les extremitats. És conseqüència de la degeneració de les neurones del nucli caudat i, en menor mesura, del putamen. L’edat d’inici és entorn dels quaranta anys. Tanmateix, en la majoria dels casos, anteriorment a l’aparició dels primers símptomes motors apareixen alteracions de l’estat d’ànim, en general en forma de depressió i de les capacitats intel·lectuals. De la mateixa manera, pot debutar en forma de trastorn obsessivocompulsiu (TOC). Invariablement, la corea de Huntington s’acompanya de demència subcortical, amb una alteració important de les funcions executives i de planificació dependents de l’escorça prefrontal, de l’aprenentatge procedimental i de les capacitats visuoespacials.
En la malaltia de Parkinson, per la seva part, s’observa una degeneració de la substància negra del tronc de l’encèfal. S’hi observa també la presència de cossos de Lewy en la mateixa substància negra i en el locus coeruleus. El sistema de neurotransmissió més afectat és el dopaminèrgic, especialment el circuit nigroestriat, i s’evidencia una important depleció de dopamina en el dorsal estriat, però també en l’estriat ventral i a l’escorça prefrontal. L’afectació clínica més evident són els trastorns del sistema motor, que inclouen rigidesa, moderació motriu, tremolor i trastorns de la marxa. La malaltia de Parkinson s’acompanya de demència subcortical aproximadament en un 40% dels casos. Les afectacions neuropsicològiques més evidents en la demència associada a la malaltia de Parkinson són els dèficits d’aprenentatge procedimental, les alteracions visuoespacials, les disfuncions executives relacionades amb el sistema prefrontal i l’alentiment cognitiu, encara que el perfil de dèficit és molt variable entre pacients i en un mateix pacient en diferents moments.
Anatòmicament, l’aprenentatge d’habilitats (motores i perceptuals) depèn dels ganglis basals i de diferents regions corticals en funció del tipus d’habilitat. D’aquesta manera, les regions parietals i frontals són importants per a l’aprenentatge motor, mentre que les regions temporals fusiformes ho són per a l’aprenentatge perceptual.
Les connexions entre els ganglis basals i l’escorça són primordials per a diferents tipus d’aprenentatge procedimental, tals com aprenentatges seqüencials, aprenentatges sensoriomotors i aprenentatges d’hàbits i d’habilitats.
Aprenentatge procedimental i cerebel
Un nombre considerable de treballs han mostrat que el cerebel es troba implicat en diferents tipus de condicionaments i en la formació d’aprenentatges d’adaptació reflexa. No obstant això, cada vegada són més les evidències que suggereixen que aquesta estructura podria participar en aprenentatges més complexos.
Una de les tasques d’aprenentatge en la qual s’ha demostrat el paper del cerebel és el condicionament del reflex palpebral en conills. S’ha pogut comprovar que l’administració d’antibiòtics, que inhibeixen la síntesi de proteïnes, en el nucli interposat del cerebel impedeix l’aprenentatge d’aquesta tasca. Alguns treballs que han analitzat l’efecte de lesions cerebrals en animals han revelat que la lesió de l’escorça cerebel·losa interfereix en les respostes condicionades, mentre que la lesió del nucli interposat altera l’aprenentatge d’aquesta tasca i fins i tot impedeix la retenció d’una resposta condicionada adquirida d’una manera prèvia a la lesió.
Diferents estudis han demostrat que tant a l’escorça cerebel·losa com al nucli interposat tenen lloc canvis en els processos de plasticitat cerebral com a possible mecanisme neural subjacent a l’aprenentatge. Per exemple, s’ha trobat DLP en sinapsis de les fibres paral·leles a les cèl·lules de Purkinje del cerebel.
Altres estudis electrofisiològics que han analitzat aquest tipus de condicionament han revelat un augment de la taxa de descàrrega neuronal tant a l’escorça cerebel·losa com al nucli interposat durant el condicionament. Així mateix, s’ha pogut identificar una disminució de la resposta neuronal al nucli interposat durant l’extinció d’aquest condicionament.
Un altre tipus de condicionament en què s’ha vist un deteriorament de l’aprenentatge després de les lesions del cerebel és el condicionament del reflex vestibuloocular.
Diferents treballs han demostrat que la lesió del nucli interposat del cerebel impedeix que els animals puguin aprendre a dur a terme una conducta determinada (com, per exemple, prémer una palanca) per a evitar la presència d’un estímul aversiu (per exemple, una descàrrega elèctrica lleu a les potes de l’animal). Tanmateix, aquest tipus de lesió no sembla afectar la capacitat de l’animal d’aprendre a fer una conducta per a obtenir un reforç (per exemple, prémer una palanca per a rebre menjar).
D’altra banda, s’ha pogut evidenciar en estudis amb animals que l’entrenament en tasques que impliquen el desenvolupament d’habilitats motrius complexes provoca modificacions morfològiques al cerebel. D’aquesta manera, s’ha descobert que aquest tipus d’entrenament augmenta la capa de fibres paral·leles a l’escorça cerebel·losa i els processos de sinaptogènesi a les cèl·lules de Purkinje.
Estudis que han utilitzat tècniques de neuroimatge en subjectes control han revelat modificacions de l’activitat del cerebel amb relació a l’aprenentatge de tasques amb components motors clars (tasca de temps de reacció seqüencial, tasques de dibuix i d’aprenentatge de seqüències de moviments, etc.). Així mateix, pacients amb lesions cerebel·loses han mostrat deterioraments importants en tasques d’aprenentatge d’hàbits motors, en diferents tipus de condicionaments, en tasques de planificació de seqüències d’accions per a la resolució de problemes, etc.
El cerebel exerceix un paper crític en l’aprenentatge i execució d’hàbits motors, en l’adquisició de diferents tipus de condicionament i en altres formes d’aprenentatge d’adaptació motriu.
2.5.3.Priming
El priming es pot definir com un canvi en el processament d’un estímul a causa d’una trobada prèvia amb aquest o amb estímuls relacionats, en absència d’una falta de consciència per part del subjecte d’haver-se adonat de la primera presa de contacte amb l’estímul o amb els estímuls relacionats.
Aquest fenomen es pot classificar en tres subtipus:
1) Priming conceptual: reflecteix el processament previ dels aspectes conceptuals de l’estímul.
2) Priming semàntic: els estímuls són diferents encara que semànticament relacionats.
3) Priming perceptual: reflecteix el processament previ dels aspectes perceptuals de l’estímul.
Figura 64. Principals formes de priming: el priming perceptual i el priming conceptual són directes, ja que els estímuls són els mateixos, mentre que el priming semàntic és indirecte, ja que els estímuls són diferents però semànticament es troben relacionats.
Figura 64. Principals formes de priming: el priming perceptual i el priming conceptual són directes, ja que els estímuls són els mateixos, mentre que el priming semàntic és indirecte, ja que els estímuls són diferents però semànticament es troben relacionats.
Les bases neurals del priming se circumscriuen al neocòrtex en funció del tipus de priming avaluat.

  • La regió anterior de l’escorça prefontal inferior esquerra està implicada en el priming conceptual.

  • L’àrea temporal anterior esquerra sembla ser crítica per al priming semàntic.

  • Les àrees occipitotemporals s’associen amb el priming perceptual.

Diferents estudis de neuroimatge han posat de manifest que aquestes regions mostren una reducció de la seva activitat davant de l’estímul presentat.

2.6.Manteniment i manipulació activa de la informació durant l’aprenentatge: escorça prefrontal

L’escorça prefrontal ens permet mantenir i manipular activament d’una manera temporal una petita quantitat d’informació, de manera que la podem utilitzar en funció de les demandes del medi. Això ajuda a proporcionar al subjecte un sentit de continuïtat al llarg del temps fonamentant l’experiència immediata conscient que té de l’entorn amb relació al seu present psicològic.
Sembla que aquest tipus de manteniment i manipulació activa de la informació interactua d’una manera directa amb el processament dels esdeveniments conscients i amb l’atenció selectiva. Alguns autors suggereixen que la cognició conscient coordina aquest tipus de processament de la informació. Altres hipòtesis estudien la possibilitat que gràcies a aquest processament són possibles les experiències conscients. També s’ha suggerit que aquesta capacitat limita el processament indiscriminat de tota la informació que ens arriba, i concedeix un tracte especial a les petites porcions d’informació que són necessàries per a la implementació de les conductes dirigides a una finalitat determinada, de manera que ens salvaguarda de les interferències de la informació irrellevant. De tota manera, no sembla haver cap dubte que aquest tipus de processament té una capacitat i durada limitades.
L’escorça prefrontal té un paper crític en el manteniment i manipulació activa de la informació.
2.6.1.Tasques de resposta demorada en primats no humans
La possibilitat de mantenir i manipular la informació d’una manera activa durant la seva adquisició pot resultar de gran importància per a l’aprenentatge. Experiments elaborats amb primats no humans han posat de manifest la importància de l’escorça prefrontal en l’aprenentatge utilitzant tasques de resposta demorada. Les lesions de l’escorça prefrontal provoquen un deteriorament sever en la realització d’aquest tipus de tasques, a més el deteriorament és proporcional al temps de demora (com més gran és la demora, més gran és el deteriorament). S’ha pogut comprovar que els dèficit trobats en l’aprenentatge d’aquestes tasques no es poden explicar per alteracions en la formació d’associacions entre estímuls ni per pèrdues de la capacitat de reconeixement dels objectes presentats durant els assaigs d’aprenentatge.
Figura 65. En la part superior de la figura es mostra la disposició de l’escorça prefrontal en un primat no humà, mentre que en la part inferior es mostra la de l’ésser humà. A les superfícies laterals d’ambdós cervells es pot observar la divisió de l’escorça prefrontal a la regió dorsolateral (meitat superior, DL-PFC) i ventrolateral (meitat inferior, VL-PFC).
Figura 65. En la part superior de la figura es mostra la disposició de l’escorça prefrontal en un primat no humà, mentre que en la part inferior es mostra la de l’ésser humà. A les superfícies laterals d’ambdós cervells es pot observar la divisió de l’escorça prefrontal a la regió dorsolateral (meitat superior, DL-PFC) i ventrolateral (meitat inferior, VL-PFC).
Fuster i col·laboradors (1997) van registrar l’activitat de l’escorça prefrontal dorsolateral (DL-PFC) mentre els primats no humans duien a terme una tasca demorada amb colors. Aquests autors van demostrar que les neurones d’aquesta regió cortical mostraven una activitat persistent i sostinguda durant el període de demora. Aquesta activitat romania fins que el subjecte experimental efectuava la resposta. Goldman-Rakic i col·laboradors (1993) van descobrir que la quantitat d’activitat neural sostinguda mostrada durant el període de demora per les neurones de la DL-PFC predeia si la tasca s’aprendria o no. D’aquesta manera, quan l’activitat de la DL-PFC durant el període de demora era feble l’oblit dels estímuls resultava ser més gran.
Anatòmicament i funcionalment és possible destacar que:

  • La DL-PFC sembla estar implicada en el processament de la informació sobre localitzacions espacials.

  • La regió ventrolateral de l’escorça prefrontal (VL-PFC) sembla ser crítica per al processament de la informació no espacial sobre objectes, cares, paraules, etc.

  • La DL-PFC podria ser important per a la manipulació de la informació.

  • La VL-PFC podria ser important per al manteniment de la informació.

2.6.2.Estudis en humans
Diferents treballs que han utilitzat tècniques de neuroimatge han revelat que l’escorça prefrontal s’activa quan els participants estan intentant mantenir la informació rellevant de la tasca d’aprenentatge. Aquesta activitat persisteix durant els períodes de demora en diferents tasques avaluades utilitzades per a analitzar la memòria de treball dels subjectes.
Figura 66. En la part superior de la imatge es mostra el registre electrofisiològic de l’escorça prefrontal d’un macaco rhesus, mentre que en la part inferior es mostra l’activitat de les neurones de l’escorça prefrontal en un ésser humà mitjançant la tècnica de ressonància magnètica funcional. En ambdós casos es duu a terme una tasca de resposta demorada. L’activitat sostinguda a les neurones de l’escorça prefrontal reflecteix el paper d’aquesta regió en el manteniment de representacions específiques dels estímuls que s’han de mantenir durant el període de demora. A més, s’ha pogut comprovar que neurones individuals d’aquesta regió cortical són selectives per a estímuls concrets.
Figura 66. En la part superior de la imatge es mostra el registre electrofisiològic de l’escorça prefrontal d’un macaco rhesus, mentre que en la part inferior es mostra l’activitat de les neurones de l’escorça prefrontal en un ésser humà mitjançant la tècnica de ressonància magnètica funcional. En ambdós casos es duu a terme una tasca de resposta demorada. L’activitat sostinguda a les neurones de l’escorça prefrontal reflecteix el paper d’aquesta regió en el manteniment de representacions específiques dels estímuls que s’han de mantenir durant el període de demora. A més, s’ha pogut comprovar que neurones individuals d’aquesta regió cortical són selectives per a estímuls concrets.
Altres regions corticals i estructures subcorticals també mostren una activitat similar durant tasques que impliquen períodes curts de demora. Per aquesta raó, l’escorça prefrontal sembla formar part d’un sistema neural més complex implicat en el manteniment i manipulació activa de la informació. Aquest sistema estaria íntimament relacionat amb les funcions executives. Alguns autors suggereixen que l’escorça prefrontal estableix interaccions funcionals amb el lòbul temporal medial i amb estructures diencefàliques que resulten ser crítiques per a l’aprenentatge. D’aquesta manera, l’escorça prefrontal podria controlar la informació que arriba a aquestes estructures per a la seva codificació i posterior consolidació.
S’ha pogut comprovar en diferents estudis que l’escorça prefrontal contribueix d’una manera clara en l’aprenentatge de tipus explícit. Així mateix, també contribueix en l’aprenentatge de tipus implícit en la mesura que això requereix una seqüenciació, organització i monitoratge deliberat de la informació.
Figura 67. Representació esquemàtica de les regions cerebrals que treballen juntes en el manteniment i manipulació activa de la informació visual. Evidències recents del laboratori de D’Esposito (2006) demostren que pacients amb lesions a l’escorça prefrontal mostren pocs deterioraments o no en mostren cap en les tasques en què han de mantenir la informació d’una manera passiva durant un període de demora, tant si la informació és verbal com si no és verbal. No obstant això, aquests pacients mostren un gran deteriorament en tasques en què es requereix que la informació sigui manipulada. Alguns autors (com Rushworth i col·laboradors) suggereixen que les regions ventrals de l’escorça prefrontal són importants per al manteniment passiu de la informació, mentre que les regions dorsals ho són per a la manipulació activa de la informació. Ranganath (2006) suggereix, per la seva part, que les diferents subdivisions de l’escorça prefrontal participarien en diferents nivells d’anàlisi quant al manteniment i manipulació de la informació.
Figura 67. Representació esquemàtica de les regions cerebrals que treballen juntes en el manteniment i manipulació activa de la informació visual. Evidències recents del laboratori de D’Esposito (2006) demostren que pacients amb lesions a l’escorça prefrontal mostren pocs deterioraments o no en mostren cap en les tasques en què han de mantenir la informació d’una manera passiva durant un període de demora, tant si la informació és verbal com si no és verbal. No obstant això, aquests pacients mostren un gran deteriorament en tasques en què es requereix que la informació sigui manipulada. Alguns autors (com Rushworth i col·laboradors) suggereixen que les regions ventrals de l’escorça prefrontal són importants per al manteniment passiu de la informació, mentre que les regions dorsals ho són per a la manipulació activa de la informació. Ranganath (2006) suggereix, per la seva part, que les diferents subdivisions de l’escorça prefrontal participarien en diferents nivells d’anàlisi quant al manteniment i manipulació de la informació.
L’escorça prefrontal participa tant en l’aprenentatge explícit com en l’aprenentatge implícit.

3.Què és la neurogènesi?

Una escena que probablement atreu els records del lector és la d’un professor del col·legi, envoltat dels seus alumnes i instant-los a portar una vida "sana" pel que fa a determinats hàbits de conducta:

"Heu de cuidar els vostres cervells ara que sou joves, ja que la neurona que mor no la tornem a recuperar. Les neurones són unes cèl·lules que s’han especialitzat tant a comunicar-se entre elles que han perdut la capacitat de formar noves neurones en un cervell adult."

La veritat és que aquest tipus d’afirmacions angoixava més d’un alumne, que continuava la resta de la classe intentant discernir quantes neurones devia haver perdut en la borratxera del cap de setmana i quant de temps podria continuar a aquest ritme fins a quedar-se sense teixit nerviós. És cert que no existeix la generació, el reemplaçament i la renovació de les neurones en un cervell adult? Té el sistema nerviós adult la capacitat de formar noves neurones, per exemple, en resposta a una lesió degenerativa o a un trauma sofert pel mateix teixit?
Durant més de 100 anys, en l’àmbit de la neurociència un dels dogmes centrals ha estat que no es generen noves neurones al cervell adult dels vertebrats.
S’assumia que només es produïen noves neurones durant el desenvolupament i s’acabava amb la pubertat de l’individu. A final del segle XIX, la idea que el cervell adult dels mamífers roman estructuralment constant va ser acceptada per distingides figures del moment com Koelliker, His, o fins i tot el mateix Santiago Ramón i Cajal, tal com exposava en l’obra Degeneración y regeneración del sistema nervioso. Koelliker, His i altres científics havien descrit amb molt de detall els processos que configuraven el desenvolupament del sistema nerviós de l’home i d’altres mamífers. Aquests autors van comprovar que l’estructura del cervell romania molt estable gairebé des del moment del naixement; per tant, era inversemblant pensar que es poguessin generar noves neurones en un cervell adult. De forma semblant, Ramón i Cajal va fer una anàlisi descriptiva molt acurada dels mecanismes que operaven durant el desenvolupament del sistema nerviós, però no va trobar cap mostra de formació de noves neurones al cervell adult.
Durant la primera meitat del segle XX, nombrosos estudis clínics semblaven demostrar que les cèl·lules nervioses no mostraven una regeneració substancial després d’una lesió. No obstant això, autors com Schaper, Levi, Hamilton, Sugita, Allen i Briñas van trobar indicis de la possible formació de noves neurones al cervell adult dels mamífers. A més, alguns vertebrats, com ocells i granotes, semblaven experimentar un restabliment notable i una reinnervació de les seves connexions després d’una lesió. El que no quedava clar és si aquesta reparació del teixit fet malbé anava acompanyada amb la formació de noves neurones. Malgrat tot això, per a aquesta època era comunament acceptat que al cervell dels mamífers, una vegada desenvolupat, no apareixien noves neurones.
Als anys seixanta, un grup d’investigadors de Boston, encapçalaments per Joseph Altman, van descobrir el creixement de noves neurones en diverses zones del cervell. Aquest descobriment el van portar en diverses espècies d’animals adults. Semblava la primera evidència experimental que al cervell adult s’havien afegit noves neurones per a reemplaçar-ne algunes de perdudes (per exemple, després d’una lesió) o per a augmentar-ne el nombre en una determinada regió (mecanisme que podria tenir un paper important en els processos d’aprenentatge i memòria). No obstant això, encara quedaven proves addicionals per dur a terme per a assegurar-se de l’existència d’aquest fenomen i la comunitat científica de l’època encara es mostrava escèptica. Malgrat que els treballs de l’equip de Joseph Altman, en què s’evidenciava la possible generació de noves neurones en diverses estructures del cervell adult, es publiquessin a les més prestigioses revistes del moment, es van mantenir en la ignorància durant gairebé dues dècades.
A la dècada dels setanta, diferents treballs van posar de manifest la formació de noves neurones al cervell adult d’algunes espècies de peixos i ocells. En el cas de les aus, aquest fenomen semblava que s’esdevenia en diferents regions del cervell; no obstant això, les estructures responsables de la percepció i vocalització del cant semblaven les candidates principals. Aquest tipus de treballs van afavorir la idea que al cervell dels mascles d’ocells cantaires hi ha una pèrdua i una addició de neurones en les estructures responsables del cant. En algunes espècies semblava que aquest fenomen s’esdevenia de forma contínua, mentre que en d’altres semblava que es donava en cicles de pèrdua i regeneració en funció de les èpoques d’aparellament, a causa del control de les hormones sexuals. Alguns autors van suggerir de manera especulativa que les noves neurones que es formaven podrien ser el substrat que proporcionés flexibilitat a l’adquisició o a la producció dels cants. En l’actualitat, hi ha evidències que demostren que diferents espècies d’aus que experimenten la formació de noves neurones a les regions responsables del cant mostren poca flexibilitat en els cants una vegada que els han après per complet, encara que s’afegeixin noves neurones de manera gradual. Aquestes noves neurones s’integren en circuits existents i exerceixen funcions consegüents amb la seva contribució a la percepció i producció del cant. No obstant això, un nombre significatiu mor abans que es puguin diferenciar de manera completa, cosa que suggereix l’existència de factors que limiten la taxa de formació de noves neurones.
Figura 68. En la figura es mostren dos clars exemples de neurogènesi al cervell adult de vertebrats no mamífers. En la part superior es representa aquest mecanisme en el cas d’un teleosti (el carpí carassius auratus) i en la part inferior en el cas del canari (serinus canaria). En el cas del carpí resulta que el creixement del cos al llarg de la vida del peix s’acompanya amb el creixement de l’ull i de la retina. Aquesta creix afegint noves neurones que provenen d’una població de cèl·lules mare distribuïdes en un anell circular. Al cervell del canari mascle es dóna un procés continu de pèrdua i reemplaçament d’un nombre significatiu de neurones als nuclis del prosencèfal que controlen el cant, tant pel que fa a la producció com als mecanismes perceptius implicats (HVCAbreugem centre superior de control vocal amb la sigla HVC.; RAAbreugem Robustus archistriatus amb la sigla RA.; i l’àrea X, que és l’equivalent al nucli caudat al cervell dels mamífers). En l’HVC es manté una població de cèl·lules mare, els somes de les quals es localitzen adjacentment a l’espai ventricular i els seus processos s’estenen al neuròpil del nucli.
Figura 68. En la figura es mostren dos clars exemples de neurogènesi al cervell adult de vertebrats no mamífers. En la part superior es representa aquest mecanisme en el cas d’un teleosti (el carpí carassius auratus) i en la part inferior en el cas del canari (serinus canaria). En el cas del carpí resulta que el creixement del cos al llarg de la vida del peix s’acompanya amb el creixement de l’ull i de la retina. Aquesta creix afegint noves neurones que provenen d’una població de cèl·lules mare distribuïdes en un anell circular. Al cervell del canari mascle es dóna un procés continu de pèrdua i reemplaçament d’un nombre significatiu de neurones als nuclis del prosencèfal que controlen el cant, tant pel que fa a la producció com als mecanismes perceptius implicats (HVC (6) ; RA (7) ; i l’àrea X, que és l’equivalent al nucli caudat al cervell dels mamífers). En l’HVC es manté una població de cèl·lules mare, els somes de les quals es localitzen adjacentment a l’espai ventricular i els seus processos s’estenen al neuròpil del nucli.
Semblava que en aus o en peixos la formació de noves neurones al cervell adult era una idea que cobrava cada vegada més importància. Però, què succeïa en el cas del cervell dels mamífers? No va ser fins a l’aparició d’un conjunt de treballs duts a terme per Michael Kaplan i els seus col·laboradors amb avançades tècniques de microscòpia electrònica, que es va poder demostrar de manera més directa els postulats del mateix Altman. De tota manera, el treball de Kaplan va tenir molt poc efecte en l’àmbit científic d’aquells anys, probablement a causa que investigadors amb gran influència en el pensament científic del moment com Eckenhoff i Rakic van trobar resultats contraris. A partir de final de la dècada dels noranta, autors com Gage, Goldman, Gould, Ericksson, Kornack i Rakic van anar demostrant la formació de noves neurones al cervell adult de diferents espècies de mamífers, inclòs l’ésser humà.
Avui en dia, sabem que les neurones, una vegada s’han diferenciat, no es divideixen en altres cèl·lules i, d’aquesta manera, no n’augmenta el nombre. En lloc d’això, el que s’esdevé és que en diferents regions del cervell encara hi ha cèl·lules indiferenciades. Aquestes cèl·lules, també conegudes com a cèl·lules mare, tenen la capacitat de renovar-se a si mateixes mitjançant divisions cel·lulars i poden donar lloc a la majoria de tipus de cèl·lules presents en el sistema nerviós.
En una persona adulta, la majoria dels seus teixits tenen poblacions definides de cèl·lules mare o indiferenciades que en possibiliten la renovació periòdica o la regeneració si es produeix una lesió o dany al teixit.
Fins fa molt poc es creia que un cervell adult no tenia aquest tipus de cèl·lules. Avui sabem que el cervell d’una persona adulta pot proporcionar un entorn favorable que mantingui disponibles cèl·lules mare, perquè en un moment donat es converteixin en neurones madures que reemplacin les que hem perdut o augmentin les poblacions existents en resposta a estímuls que impliquin la necessitat de tenir més neurones per a dur a terme una tasca determinada (per exemple, per a donar suport a l’aprenentatge o a la formació de les memòries). Aquest fenomen de formació de noves neurones rep el nom de neurogènesi.

3.1.Formació de noves neurones al cervell adult: mecanismes cel·lulars i moleculars

Al cervell dels mamífers s’han demostrat neurogènesis en dues localitzacions: el bulb olfactori i l’hipocamp.
1) Al bulb olfactori, els precursors neurals es localitzen a la zona subventricular anterior, els quals donen lloc a neuroblastos postmitòtics que migren al bulb olfactori a través de la via denominada corrent migratori rostral (RMS (8) ). Els neuroblastos que migren al bulb a través de l’RMS (8) es converteixen en cèl·lules granulars o en cèl·lules periglomerulars del bulb olfactori.
2) A l’hipocamp, els precursors neurals es localitzen a la regió basal de la capa de cèl·lules granulars del gir dentat. Els precursors esmentats donen lloc a neuroblastos postmitòtics que es transloquen de la regió basal cap a posicions més apicals, on molts d’aquests neuroblastos elaboren dendrites i axons i es converteixen en interneurones gabaèrgiques en el gir dentat.
Figura 69. Al cervell dels mamífers s’han demostrat neurogènesis en dues localitzacions: el bulb olfactori i l’hipocamp. Al bulb olfactori (A), els precursors neurals es localitzen a la zona subventricular anterior. Aquests donen lloc a neuroblastos postmitòtics que migren al bulb olfactori a través de la via denominada corrent migratori rostral (RMS). Els neuroblastos que migren al bulb a través de l’RMS es converteixen en cèl·lules granulars o en cèl·lules periglomerulars del bulb olfactori. A l’hipocamp (B), els precursors neurals es localitzen a la regió basal de la capa de cèl·lules granulars del gir dentat. Els precursors esmentats donen lloc a neuroblastos postmitòtics que es transloquen de la regió basal cap a posicions més apicals, on molts d’aquests neuroblastos elaboren dendrites i axons i es converteixen en interneurones gabaèrgiques al gir dentat.
Figura 69. Al cervell dels mamífers s’han demostrat neurogènesis en dues localitzacions: el bulb olfactori i l’hipocamp. Al bulb olfactori (A), els precursors neurals es localitzen a la zona subventricular anterior. Aquests donen lloc a neuroblastos postmitòtics que migren al bulb olfactori a través de la via denominada corrent migratori rostral (RMS). Els neuroblastos que migren al bulb a través de l’RMS es converteixen en cèl·lules granulars o en cèl·lules periglomerulars del bulb olfactori. A l’hipocamp (B), els precursors neurals es localitzen a la regió basal de la capa de cèl·lules granulars del gir dentat. Els precursors esmentats donen lloc a neuroblastos postmitòtics que es transloquen de la regió basal cap a posicions més apicals, on molts d’aquests neuroblastos elaboren dendrites i axons i es converteixen en interneurones gabaèrgiques al gir dentat.
Quins tipus cel·lulars podem trobar en relació amb els mecanismes de neurogènesi?
Figura 70. Diferents tipus cel·lulars implicats en els mecanismes de neurogènesi.
Figura 70. Diferents tipus cel·lulars implicats en els mecanismes de neurogènesi.
A les zones subventriculars del cervell dels mamífers, podem trobar 3 tipus de cèl·lules:

  1. Cèl·lules mare neurals.

  2. Cèl·lules amplificadores del trànsit.

  3. Neuroblastos.

A més, és possible trobar un quart tipus cel·lular formant la barrera epitelial a la superfície ventricular: les cèl·lules ependimàries. Les cèl·lules mare neurals tenen la capacitat de dividir-se de manera simètrica i lenta i donen lloc a neurones, astròcits i oligodendròcits. Sembla que a les zones subventriculars, les cèl·lules mare neurals presenten molts trets que són característics dels astròcits. Per a poder diferenciar-se com a neurones o cèl·lules glials (astròcits i oligodendròcits), les cèl·lules mare han de donar lloc a un precursor cel·lular intermedi: les denominades cèl·lules amplificadores del trànsit. Són cèl·lules capaces de dividir-se però d’una manera asimètrica i d’una molt més ràpida que les cèl·lules mare. Després de cada divisió, una cèl·lula amplificadora del trànsit dóna lloc a un neuroblast o un glioblast postmitòtic, a més d’una altra cèl·lula amplificadora del trànsit que es torna a dividir asimètricament. Cal tenir present que les cèl·lules amplificadores del trànsit presenten un nombre limitat de divisions possibles. Els neuroblastos i glioblastos, per la seva part, adquireixen la capacitat de moure’s de la zona subventricular cap a les regions on trobarem les neurones i les cèl·lules de glia madures. A l’hipocamp la distància migratòria és relativament petita, però per al bulb olfactori resulta considerable. D’aquesta manera, al bulb olfactori, els neuroblastos han de migrar des de la zona subventricular fins al bulb. La distància migratòria és considerable, per això hi ha un conjunt de cèl·lules glials que faciliten la migració de les noves neurones, les quals segueixen la ruta migratòria RMS. En aquesta ruta, els neuroblastos es mouen al llarg de canals que queden definits per les superfícies de cèl·lules glials elongades. A més, una matriu extracel·lular (presumiblement secretada per cèl·lules glials) facilita la migració. Les cèl·lules en migració expressen a les seves membranes una forma de la molècula d’adhesió cel·lular neural (N-CAM), la qual promou les interaccions cèl·lula-cèl·lula que faciliten la migració. Per la seva part, una molècula de senyalització que és secretada a l’RMS, la neuroregulina, proporciona una guia a l’axó, facilita la formació de sinapsi a la perifèria, i potencia la motilitat en actuar sobre el receptor de neuregulina ErbB4.
Figura 71. Per poder analitzar el corrent migratori rostral (RMS), podem injectar un traçador als ventricles laterals (part esquerra de la figura). En la part dreta de la figura, podem observar les cèl·lules glials que possibiliten la migració de les noves neurones formades a l’RMS. N-CAM: molècula d’adhesió cel·lular neural.
Figura 71. Per poder analitzar el corrent migratori rostral (RMS), podem injectar un traçador als ventricles laterals (part esquerra de la figura). En la part dreta de la figura, podem observar les cèl·lules glials que possibiliten la migració de les noves neurones formades a l’RMS. N-CAM: molècula d’adhesió cel·lular neural.
En definitiva, pels coneixements que tenim avui en dia, podem afirmar que la neurogènesi té lloc en dues regions clarament diferenciades del cervell d’una persona adulta. La primera d’aquestes regions és l’hipocamp, una estructura que resulta crítica per a l’aprenentatge i la formació de les nostres memòries. La segona és el bulb olfactori, que és on es comença a processar la informació relacionada amb les olors. Les neurones generades en aquestes regions semblen provenir de les cèl·lules mare localitzades a la superfície dels ventricles laterals que es troba relativament pròxima a l’hipocamp i al bulb olfactori.
Figura 72. Representació dels programes intrínsecs i dels factors externs que controlen la neurogènesi a la zona subventricular d’un individu adult (Figura adaptada de Lledo et al., 2006).
Figura 72. Representació dels programes intrínsecs i dels factors externs que controlen la neurogènesi a la zona subventricular d’un individu adult (Figura adaptada de Lledo et al., 2006).
Figura 73. Representació dels programes intrínsecs i dels factors externs que controlen la neurogènesi al gir dentat d’un individu adult (Figura adaptada de Lledo et al., 2006).
Figura 73. Representació dels programes intrínsecs i dels factors externs que controlen la neurogènesi al gir dentat d’un individu adult (Figura adaptada de Lledo et al., 2006).
Figura 74. Representació de les possibles funcions que duen a terme les neurones nounades a nivell cel·lular i referent a les connexions neuronals (Figura adaptada de Lledo et al., 2006).
Figura 74. Representació de les possibles funcions que duen a terme les neurones nounades a nivell cel·lular i referent a les connexions neuronals (Figura adaptada de Lledo et al., 2006).
Estratègia evolutiva del cervell humà
En veure un cervell humà, una de les coses que ens pot venir al pensament és la forma d’una nou perquè s’hi assembla aparentment. El còrtex humà és el primer que veiem, ja que envolta els hemisferis cerebrals. La seva forma és arrugada i plena de solcs i una espècie de protuberàncies a tall de crestes turgents, denomines girs o circumvolucions. La raó de tenir un còrtex tan "arrugat" es deu a una estratègia evolutiva. Per a augmentar la quantitat de teixit present al nostre còrtex, evolutivament s’ha potenciat la invaginació del teixit sobre si mateix per a engrandir-ne l’extensió sense augmentar el volum que ocuparà dins del cap. Cadascú de nosaltres tenim 80 cm2 de còrtex, del qual dues parts es troben amagades a la nostra vista a les parets que formen els solcs. Imagineu-vos passejant pel carrer amb un cap de gairebé un metre per un metre. Resultaria bastant aparatós desenvolupar-nos al medi. Per això, a mesura que ens hem anat perfeccionant al llarg de la història evolutiva de l’ésser humà, en lloc d’augmentar la mida del cap per a possibilitar el creixement del nostre còrtex (ja que aquesta allotja, entre altres coses, les funcions cognitives superiors), l’estratègia ha estat desenvolupar el teixit ocupant el mínim espai possible dins del crani.
El còrtex té gran quantitat de teixit i s’organitza de manera molt complexa. Aproximadament conté vint-i-cinc bilions de neurones, interconnectades per més de cent mil quilòmetres d’axons i estableixen al voltant de 3 × 1014 contactes sinàptics. Tal com hem especificat anteriorment, el còrtex humà, a més de processar la informació dels sistemes sensorials i motors, està implicada en les funcions cognitives superiors. Per exemple, actualment tenim prou evidències experimentals per a creure que els nostres records s’emmagatzemen fonamentalment en aquesta part del cervell. Per aquest motiu, podria ser lògic pensar que els mecanismes de gènesi de neurones noves també afectarien el còrtex adult d’un ésser humà i no només l’hipocamp i el bulb olfactori, tal com hem vist. Hi ha neurogènesi al còrtex humà?
Si s’aconseguís demostrar que al còrtex adult es formen neurones noves, necessàriament canviarien les nostres concepcions sobre la plasticitat del cervell, sobre processos com l’aprenentatge i la memòria i, sobretot, aportaria una llum d’esperança per a algunes afectacions neurològiques.
Imaginem un pacient que ha patit una falta d’irrigació sanguínia en una part del cervell per l’oclusió d’una artèria. Les neurones necessiten aportacions contínues de glucosa i oxigen. Un "embús" en una de les artèries que aporta sang rica en oxigen i nutrients al teixit nerviós pot ser fatal per a les neurones, encara que l’obstrucció sigui transitòria. Suposem que un pacient ha patit aquest tipus d’episodi en una de les artèries que irriga la part del còrtex cerebral que s’encarrega del moviment. El resultat és que el pacient perd la mobilitat en una part del cos. Si es formessin neurones noves al còrtex d’una persona adulta i coneguéssim els mecanismes subjacents, es podrien implementar teràpies dirigides a regenerar i reparar la funció perduda.
Als anys noranta, van sorgir diferents estudis amb resultats contradictoris sobre la formació de neurones noves al còrtex d’un cervell adult. Una de les primeres evidències que semblava aportar claredat a aquest assumpte ens va arribar dels efectes que tenien sobre l’atmosfera terrestre les proves nuclears dutes a terme per diferents països entre 1955 i 1963. Resulta que el carboni-14 (14C) és un radioisòtop del carboni produït habitualment a l’atmosfera a causa del bombardeig d’àtoms de nitrogen per neutrons còsmics. Les contínues proves nuclears dutes a terme a partir de 1955 per nombrosos països van provocar un acreixement de les radiacions a l’atmosfera i un augment important de les concentracions de 14C. En un acostament al desarmament nuclear, les principals potències mundials van firmar el 1963 el Tractat de prohibició de les proves nuclears. A partir d’aquesta data, els nivells de 14C a l’atmosfera terrestre van disminuir de manera substancial. que Les altes concentracions de 14C a les quals havien estat exposats els subjectes durant els anys de proves nuclears s’haurien d’haver incorporat a l’ADN de les cèl·lules noves que s’havien format. D’aquesta manera, si hi hagués neurogènesi al còrtex, les neurones corticals generades entre 1955 i 1963 haurien de mostrar als nuclis (que és on es troba l’ADN d’una cèl·lula) més concentració de 14C que les formades abans o després d’aquest període. L’equip d’investigació de l’Institut Karolinska d’Estocolm, encapçalat per Jonas Friesen, va analitzar els còrtexs cerebrals de persones nascudes entre 1933 i 1973. La idea era que les persones que el 1955 eren adultes haurien de mostrar altes concentracions de 14C a les neurones corticals, només si s’haguessin format neurones noves entre 1955 i 1963, és a dir, només si el procés de neurogènesi també afectés el còrtex humà. En cas de no donar-se la neurogènesi en aquesta part del cervell, només els individus que en aquest període de temps encara no fossin adults (nens que es trobaven en ple procés de desenvolupament) mostrarien altes concentracions de 14C al còrtex cerebral. Els resultats van ser inequívocs i àmpliament consistents: les neurones corticals de les persones que havien nascut abans de 1955 no van presentar nivells elevats de 14C, mentre que les persones nascudes després de 1955 però abans de 1963 van mostrar una gran quantitat de neurones amb altes concentracions de 14C. Estudis posteriors amb pacients oncològics sotmesos a quimioteràpia han confirmat la idea que al còrtex adult humà no es formen neurones noves.

3.2.Neurogènesi i reparació del teixit nerviós adult

Tal com hem vist fins ara, en un cervell adult es poden formar neurones noves. Aquestes neurones nascudes en l’edat adulta es poden integrar a circuits existents, presumiblement per a preservar, reemplaçar o potenciar una determinada funció cerebral. No obstant això, després d’una lesió sembla que es tracta més aviat d’un reemplaçament neuronal que no pas d’una reconstrucció del teixit a gran escala. Encara que el cervell humà presenti una capacitat limitada per a reemplaçar neurones en l’edat adulta, aquest mecanisme ens obre les portes a possibilitats que fa uns anys ens haurien semblat que han sortit d’una pel·lícula de ciència-ficció.
Hi ha algunes evidències que suggereixen que, sota les condicions adequades, el reemplaçament de neurones es podria utilitzar per a reparar el teixit cerebral fet malbé. En l’ésser humà, les regions subventriculars proporcionen les condicions i l’entorn òptim per a allotjar les cèl·lules mare que donaran lloc al naixement de neurones noves. No obstant això, tal com hem vist, aquest naixement de neurones noves sembla que només s’esdevé a l’hipocamp i al bulb olfactori sense que afecti, per exemple, el còrtex cerebral. Com és possible, llavors, utilitzar la neurogènesi per a ajudar pacients amb lesions provocades per l’obstrucció de la sang que arriba al còrtex o a pacients afectats per trastorns degeneratius com la malaltia d’Alzheimer?
De moment, les aplicacions terapèutiques a aquest tipus d’alteracions es troben en via de desenvolupament. De qualsevol manera, amb pacients de Parkinson s’han aconseguit algunes millores, encara que amb efectivitat limitada. Les persones que pateixen la malaltia de Parkinson presenten alteracions motrius que inclouen una rigidesa de les extremitats i del coll, un alentiment dels moviments (denominat braquicinèsia), la presència de tremolor quan es troben en repòs, expressions facials mínimes, etc. En algunes persones, aquestes alteracions s’associen a un procés de demència que afecta de manera gradual les seves funcions cognitives. Normalment aquesta patologia acaba amb la mort del pacient uns 10 o 20 anys després del seu inici. Hi ha diferents treballs que han mostrat el paper que exerceixen alguns gens en les causes d’aquesta patologia; no obstant això, encara queden molts aspectes etiològics per aclarir. Les alteracions motrius són generades per la pèrdua progressiva de neurones dopaminèrgiques a la substància negra. Per aquest motiu, una de les aproximacions terapèutiques dutes a terme amb aquests pacients ha estat trasplantar teixit fetal a aquesta regió. A més a més, una estratègia que podria proporcionar grans èxits és trasplantar cèl·lules mare que es puguin convertir en neurones dopaminèrgiques i es puguin integrar al circuit neural alterat en els pacients de Parkinson. Per a això, seria necessari identificar-les correctament i identificar els factors que en promouen la diferenciació en el fenotip volgut (neurones que siguin capaces d’alliberar dopamina). Avui en dia, s’han identificat correctament les cèl·lules mare que es poden convertir en qualsevol tipus de neurona, i també es coneixen quins són els factors importants per a la diferenciació dels precursors neurals en neurones dopaminèrgiques de la substància negra.
La neurogènesi podria ser un punt molt significatiu en relació amb els mecanismes de plasticitat del cervell adult i la seva modulació estructural mitjançant l’experiència. El fet d’acceptar la neurogènesi com un fenomen real és essencial a l’hora de comprendre com als cervells més evolucionats des del punt de vista filogenètic s’hi van afegint neurones noves al llarg de la vida. Cada dia milers de neurones noves es generen al cervell adult dels mamífers. Encara que aquestes neurones noves constitueixen una petita proporció del total de la població cel·lular, si aquesta addicció continua durant tota la vida pot implicar canvis estructurals d’àmplia magnitud, la qual cosa es podria entreveure com un correlat funcional, per exemple de cara als mecanismes de l’aprenentatge i la memòria. No obstant això, és cert que algunes de les neurones noves generades arriben a integrar-se en circuits funcionals del cervell, però la majoria moren abans de poder-s’hi integrar. Encara es desconeix l’explicació funcional de restringir la formació de neurones noves en unes quantes regions cerebrals al cervell adult. Tampoc no sabem, des d’un punt de vista conductual i cognitiu, què pot implicar afegir neurones noves als nostres circuits.

3.3.L’exercici ens fa plàstics?

A final dels anys noranta es van dur a terme un conjunt d’experiments que analitzaven l’efecte que podria tenir sobre el cervell el fet de viure en ambients rics en estimulació. D’aquesta manera, es va veure que rates adultes que es trobaven estabulades en ambients amb gran quantitat d’estímuls (rodes d’exercici, tobogans, tubs de plàstic, etc.) generaven un 65% més de neurones noves a l’hipocamp que les rates adultes que habitaven gàbies de tipologia estàndard. Dit això, ja ens podem imaginar el nostre estudiant preocupat pels efectes que l’alcohol podria tenir sobre el seu hipocamp (sobretot tenint en compte que arriba l’època d’exàmens), enriquint i decorant l’habitació amb una infinitat d’objectes i estímuls. Abans de donar curs a la nostra imaginació, cal tenir present que aquest efecte trobat als ambients enriquits sembla dependre de l’activitat física i de l’exercici. Dit d’una altra manera, no és la profusió d’estímuls el que indueix al naixement de neurones noves al nostre hipocamp, sinó l’exercici que es du a terme en aquest tipus d’ambients. Si comparem una gàbia d’una rata amb un ambient enriquit amb una gàbia estàndard, el primer que ens crida l’atenció és que en l’ambient ple d’estímuls, l’activitat de la rata és molt més gran, ja que interactua amb els diferents objectes situats a la gàbia, corre per la roda d’exercici, baixa pels tobogans, etc. Recordem que l’hipocamp és crític per a la formació de memòries noves, amb la qual cosa aquestes dades poden aportar perspectives terapèutiques noves en persones amb problemes mnèmics.

4.Cèl·lules glials: alguna cosa més que suport estructural

Tal com hem vist en el mòdul 2, al cervell podem trobar dos tipus de cèl·lules clarament diferenciades: les neurones i les cèl·lules glials. La diferència fonamental entre aquestes rau en l’excitabilitat elèctrica. D’aquesta manera, les neurones són capaces de respondre a una estimulació externa i generar una resposta a tall de potencial d’acció, capaç de propagar-se per una xarxa neural. Les cèl·lules glials són incapaces de generar un potencial d’acció a la seva membrana plasmàtica. No obstant això, hem de tenir present que no totes les neurones generen potencials d’acció i que les cèl·lules glials poden expressar canals dependents de voltatge a les seves membranes.
De la mateixa manera, actualment tenim prou garanties per a creure que les cèl·lules glials també participen en la comunicació que té lloc en el sistema nerviós, ja que s’han trobat a les cèl·lules glials receptors per a neurotransmissors.
Tal com exposarem posteriorment, diferents experiments han demostrat que, tant en regions centrals com en regions perifèriques, l’activitat de les neurones és capaç d’induir corrents a la membrana i/o senyals citosòlics de calci a les cèl·lules glials que es troben localitzades a prop dels contactes sinàptics entre les neurones. A més, les cèl·lules glials també envien senyals a les neurones, ja que són capaces d’alliberar substàncies neurotransmissores com el glutamat i l’ATP (Verkhratsky i Butt, 2007).
Les cèl·lules glials tradicionalment s’han relacionat amb el suport estructural del teixit nerviós i amb homeòstasi iònica, però exerceixen funcions molt més complexes.
Recordem que les cèl·lules glials constitueixen un grup de cèl·lules de naturalesa molt diversa. A més, són les cèl·lules que es troben en una proporció més elevada en el teixit nerviós (representen, aproximadament, el 90% de totes les cèl·lules cerebrals).
En el sistema nerviós central (SNC (9) ) són representades per tres tipus de cèl·lules d’origen neural (procedents de l’ectoderma i habitualment denomines cèl·lules macroglials):
1) Astròcits: dins d’aquest tipus de cèl·lules podem distingir els astròcits pròpiament dits (fibrosos i protoplasmàtics) i les cèl·lules astroglials, que formen part del que es coneix com a glia radial, característica d’un cervell en desenvolupament (com hem vist en el mòdul “Les cèl·lules del sistema nerviós”). Després dels processos maduratius de l’ontogènia primerenca del sistema nerviós, la glia radial desapareix de moltes regions cerebrals i es transforma en astròcits estrellats. No obstant això, una part de la glia radial roman al cerebel (glia de Bergmann) i a la retina (glia de Müller). A més d’aquests tipus de cèl·lules astrocitàries, també podem trobar en el sistema nerviós petites poblacions d’astroglia especialitzada localitzada en regions especifiques (els astròcits velats, els astròcits intralaminars, els tanicits, els pituícits i els astròcits perivasculars i marginals). A més, l’astroglia també inclou diferents tipus de cèl·lules que s’alineen als ventricles o en l’espai subretinal (ependimòcits, plexes coroides i cèl·lules epitelials del pigment retinal):

  • Fibrosos: són presents a la substància blanca i es caracteritzen per emetre processos que constitueixen “peus terminals” perivasculars i subpials.

  • Protoplasmàtics: són presents a la substància grisa i presenten processos molt fins i complexos. Aquests processos solen contactar amb vasos sanguinis i neurones, encara que alguns astròcits també envien processos cap a la superfície pial.

  • Cèl·lules de Müller de la retina: es tracta de cèl·lules que estableixen contactes especialitzats amb les neurones retinals.

  • Cèl·lules de Bergmann: cèl·lules de glia que projecten els seus processos de la capa de cèl·lules de Purkinje fins a la piamàter.

  • Astròcits intralaminars: són cèl·lules específiques del còrtex cerebral dels primats.

  • Astròcits velats: es troben al cerebel i formen una beina que envolta les neurones granulars. La seva funció concreta és desconeguda avui en dia.

  • Astròcits perivasculars i marginals: són cèl·lules que es localitzen molt a prop de la piamàter, on generen nombrosos peus terminals amb els vasos sanguinis. Per regla general no formen contactes amb les neurones. La seva principal funció és formar la membrana limitant glial perivascular i pial i l’aïllament del parènquima nerviós de l’espai subaracnoide i del compartiment vascular.

  • Pituícits: es tracta de cèl·lules astroglials localitzades en la neurohipòfisi.

  • Cèl·lules epitelials del pigment retinal.

  • Cèl·lules dels plexes coroides: produeixen el líquid cefaloraquidi.

  • Cèl·lules ependimàries.

  • Tanicits: es tracta d’astròcits especialitzats localitzats als òrgans periventriculars (formen les unions estretes amb els capil·lars [barrera sang-LCR]), la hipòfisi i la part de la rafe de la medul·la espinal.

2) Oligodendròcits: segons la seva morfologia podem distingir quatre tipus clarament diferenciats. Tal com hem estudiat en el mòdul “Les cèl·lules del sistema nerviós”, aquest tipus de cèl·lules s’encarreguen de formar la mielina dels axons del SNC:

  • Oligodendròcits de tipus I: produeixen de quatre a sis processos primaris que es ramifiquen i mielinitzen de 10 a 30 axons de diàmetre estret. Es troben al prosencèfal, cerebel i medul·la espinal.

  • Oligodendròcits de tipus II: són molt similars als de tipus I, la diferència és que fonamentalment es troben només en substància blanca.

  • Oligodendròcits de tipus III: tenen el cos cel·lular molt més gran que els dos primers i emeten diversos processos primaris. Es localitzen als peduncles del cerebel, al bulb raquidi i a la medul·la espinal.

  • Oligodendròcits de tipus IV: no tenen processos i formen una beina simple de mielina en axons de gran diàmetre. Es localitzen al voltant de les entrades de les arrels nervioses al SNC.

  • Oligodendròcits satèl·lits: són presents a la substància grisa i no participen en la mielinització dels axons. La seva funció és desconeguda actualment.

Figura 76. Astròcits i els vasos sanguinis.
Figura 76. Astròcits i els vasos sanguinis.
En l’SNC també podem trobar cèl·lules glials que no tenen un origen neural. Es tracta de cèl·lules que procedeixen del mesoderma i que s’originen en macròfags que envaeixen el cervell durant estadis primerencs del desenvolupament: són les cèl·lules de micròglia.
En l’SNP el principal tipus de cèl·lula glial queda constituïda per les cèl·lules de Schwann. Aquestes envolten i mielinitzen els axons perifèrics. Altres tipus de cèl·lules glials en l’SNP són les cèl·lules satèl·lit dels ganglis simpàtics i sensorials i les cèl·lules glials del sistema nerviós entèric del tracte gastrointestinal (Verkhratsky i Butt, 2007).
Cèl·lules glials que expressen NG2
A més de totes les cèl·lules descrites, s’han identificat cèl·lules glials en l’SNC que expressen NG2. Aquest tipus de cèl·lules semblen participar en la formació de cicatrius glials juntament amb els astròcits. Aquestes cèl·lules semblen respondre ràpidament als canvis en la integritat neuronal, formant cicatrius glials o promovent la generació de neurones, astròcits o oligodendròcits, depenent de les necessitats i dels senyals que rebin. Es tracta d’un tipus de cèl·lules que estableixen múltiples contactes tant amb neurones com amb altres cèl·lules glials.

4.1.Cèl·lules glials i plasticitat

En els últims anys hi ha hagut un augment notable d’evidències experimentals que han relacionat les cèl·lules glials amb la maquinària implicada en els processos de transmissió sinàptica i fins i tot en els processos de plasticitat cerebral. D’aquesta manera, diferents treballs han suggerit que les cèl·lules glials exerceixen un paper actiu en la neurotransmissió excitadora en el sistema nerviós central (Araque i col., 2001; Laming i col., 2000; Parri i Crunelli, 2007; Volterra i Meldolesi, 2005). Per exemple, s’ha pogut comprovar que els astròcits poden alliberar glutamat en resposta a increments fisiològics en les seves concentracions intracel·lulars de calci i, d’aquesta manera, evocar corrents glutamatèrgics de considerable magnitud a les neurones veïnes (Parpura i Haydon, 2000). A més, també s’ha vist que les cèl·lules precursores dels oligodendròcits reben projeccions glutamatèrgiques de les neurones piramidals de l’hipocamp (Bergles i col., 2000).
Figura 77. L’esquema mostra tres accions diferents dels astròcits en la funció de les neurones piramidals (PN) CA1. a) Depressió heterosinàptica de sinapsis entre col·laterals Schaffer (SC) i PN; és un exemple de modulació sinàptica realimentada. El glutamat alliberat (1) en la sinapsi SC-PN activada a alta freqüència estimula la interposició d’un astròcit, que respon alliberant ATP. Aquest es converteix ràpidament en adenosina (2), que indueix la supressió d’una connexió SC-PN diferent per activació d’un receptor d’adenosina presinàptic A1. b) Excitació i sincronització de PN adjacents; es tracta d’un exemple de circuits neuronals sense connexió directa pontejats. Les oscil·lacions espontànies de concentració de Ca2+ intracel·lular ([Ca2+]i) en un astròcit (1) activen l’alliberament de glutamat (2), que és percebut simultàniament per dues PN contigües. Això comporta la generació de corrents síncrons estimulants de NMDAR dependent. c) Potenciació de sinapsis inhibidores entre interneurones amb contingut de GABA (GI) i PN; exemple de modulació sinàptica realimentada. La GABA alliberada (1) per bombardeig repetitiu en les sinapsis GI-PN activa els receptors de GABAB (GABA de tipus B) d’un astròcit circumdant, que respon alliberant glutamat (2) sobre la GI. Això origina una potenciació realimentada de la transmissió d’inhibidors GI (3) sobre la PN (adaptada d’Andrea Volterra i Jacopo Meldolesi, 2005).
Figura 77. L’esquema mostra tres accions diferents dels astròcits en la funció de les neurones piramidals (PN) CA1. a) Depressió heterosinàptica de sinapsis entre col·laterals Schaffer (SC) i PN; és un exemple de modulació sinàptica realimentada. El glutamat alliberat (1) en la sinapsi SC-PN activada a alta freqüència estimula la interposició d’un astròcit, que respon alliberant ATP. Aquest es converteix ràpidament en adenosina (2), que indueix la supressió d’una connexió SC-PN diferent per activació d’un receptor d’adenosina presinàptic A1. b) Excitació i sincronització de PN adjacents; es tracta d’un exemple de circuits neuronals sense connexió directa pontejats. Les oscil·lacions espontànies de concentració de Ca2+ intracel·lular ([Ca2+]i) en un astròcit (1) activen l’alliberament de glutamat (2), que és percebut simultàniament per dues PN contigües. Això comporta la generació de corrents síncrons estimulants de NMDAR dependent. c) Potenciació de sinapsis inhibidores entre interneurones amb contingut de GABA (GI) i PN; exemple de modulació sinàptica realimentada. La GABA alliberada (1) per bombardeig repetitiu en les sinapsis GI-PN activa els receptors de GABAB (GABA de tipus B) d’un astròcit circumdant, que respon alliberant glutamat (2) sobre la GI. Això origina una potenciació realimentada de la transmissió d’inhibidors GI (3) sobre la PN (adaptada d’Andrea Volterra i Jacopo Meldolesi, 2005).
Sobre la base de totes aquestes dades, és possible destacar que diferents tipus de cèl·lules glials expressen diferents tipus de receptors per a substàncies neurotransmissores i hi responen generant propagacions lentes de corrents de calci (Kettenmann i col., 1995; Verkhratsky i Butt, 2007), cosa que suggereix que la reciprocitat de les connexions entre les neurones i les cèl·lules glials podria exercir un paper crític en la plasticitat sinàptica i en el processament de la informació al cervell (Bains i col., 2007; Caudle, 2006; Horner i Palmer, 2003; Nishiyama i col., 2002; Slezak i col., 2006).
Figura 78. En la part superior de la imatge podem observar un tall de l’hipocamp, en què es representen les fibres de la via perforant que sinapten amb les dendrites de les cèl·lules granulars (GC). També es poden observar els astròcits adjacents a la sinapsi. En la part inferior, s’observa l’arribada d’un potencial d’acció al botó terminal presinàptic (via perforant) i l’alliberament consegüent (1) del neurotransmissor (glutamat). El glutamat s’uneix als receptors AMPA de la membrana de la cèl·lula granular per a generar l’efecte postsinàptic (potencial postsinàptic excitador). El potencial d’acció també causa l’activació dels receptors astrocítics P2Y1 mitjançant l’ATP (2). Si l’ATP és alliberat directament de les fibres de la via perforant o d’un astròcit adjacent encara no queda clar avui en dia. Els augments resultants en el [Ca2+]i astrocític (3) indueix l’alliberament vesicular del glutamat des dels astròcits, el qual activa els receptors presinàptics NR2B de les fibres de la via perforant (4), per a incrementar l’alliberament de glutamat (adaptada de Rheinallt Parri i Vincenzo Crunelli, 2007).
Figura 78. En la part superior de la imatge podem observar un tall de l’hipocamp, en què es representen les fibres de la via perforant que sinapten amb les dendrites de les cèl·lules granulars (GC). També es poden observar els astròcits adjacents a la sinapsi. En la part inferior, s’observa l’arribada d’un potencial d’acció al botó terminal presinàptic (via perforant) i l’alliberament consegüent (1) del neurotransmissor (glutamat). El glutamat s’uneix als receptors AMPA de la membrana de la cèl·lula granular per a generar l’efecte postsinàptic (potencial postsinàptic excitador). El potencial d’acció també causa l’activació dels receptors astrocítics P2Y1 mitjançant l’ATP (2). Si l’ATP és alliberat directament de les fibres de la via perforant o d’un astròcit adjacent encara no queda clar avui en dia. Els augments resultants en el [Ca2+]i astrocític (3) indueix l’alliberament vesicular del glutamat des dels astròcits, el qual activa els receptors presinàptics NR2B de les fibres de la via perforant (4), per a incrementar l’alliberament de glutamat (adaptada de Rheinallt Parri i Vincenzo Crunelli, 2007).
S’ha pogut comprovar que ratolins que no tenen un filament intermedi específic de la població astrocitària, la proteïna acídica fibril·lar glial (GFAP), mostren un augment de la potenciació a llarg termini (PLP) a la regió CA1 de l’hipocamp i una disminució de la depressió a llarg termini (DLP) al cerebel associada a un deteriorament del condicionament palpebral (McCall i col., 1996; Shibuki i col., 1996). No obstant això, els mecanismes moleculars subjacents a les interaccions cèl·lules glials – neurones encara es desconeixen majoritàriament.

4.2.Proteïna glial S100β i memòria

Una substància que està rebent molt interès per part de la comunitat científica amb relació a la comunicació i interacció entre les cèl·lules glials i les neurones és una proteïna que es troba associada al calci, la proteïna S100β.
La proteïna glial S100β és un membre de la família de les proteïnes S100 que contenen dominis d’unió al calci (Zimmer et al., 1995). Els nivells més alts d’expressió d’aquesta proteïna són al cervell i són fonamentalment al citoplasma dels astròcits (Van Eldik et al., 1984).
Estudis in vitro han mostrat que la proteïna S100β es troba implicada en diferents funcions intracel·lulars com el creixement cel·lular, el metabolisme energètic, l’homeòstasi del calci i el manteniment de l’estructura del mateix astròcit (Zimmer et al., 1995). No obstant això, s’ha pogut comprovar que els astròcits alliberen aquesta proteïna, amb la qual cosa resulta molt plausible que exerceixi també funcions extracel·lulars. S’ha descrit que increments extracel·lulars de S100β augmenten les concentracions intracel·lulars de calci tant en cultius neuronals com en astròcits (Barger i Van Eldik, 1992). Alguns autors suggereixen que els nivells elevats de calci neuronal podrien afectar els processos que depenen del calci relacionats amb la plasticitat sinàptica (Araque et al., 2001).
S’ha mostrat que ratolins transgènics que sobreexpressen la proteïna S100β humana manifesten una disminució de la PLP a l’hipocamp, amb el deteriorament consegüent de l’aprenentatge espacial (Gerlai i col., 1995). Tot i això, cal tenir present que una sobreexpressió constitutiva del teixit nerviós a la proteïna S100β podria implicar un dany neuronal crònic, ja que la sobreexpressió d’aquesta proteïna sembla mimetitzar les condicions patològiques d’alguns trastorns neuronals com l’Alzheimer i la síndrome de Down (Griffin et al., 1989; Kato et al., 1991; Reeves et al., 1995; Whitaker-Azmitia et al., 1997). No obstant això, autors com Nishiyama i col·laboradors (2002) han mostrat que la S100β modula clarament els mecanismes de plasticitat sinΰptica neuronal a llarg termini. Aquests autors han pogut comprovar que ratolins mutants que no tenen la proteïna S100β presenten un desenvolupament normal, sense anormalitats perceptibles en la citoarquitectura cerebral. Tanmateix, aquests animals mostren un enfortiment notable dels mecanismes de plasticitat sinàptica, manifestats en un augment considerable de la PLP a la regió CA1 de l’hipocamp. A més, aquest enfortiment de la plasticitat era acompanyat d’una facilitació clara de la memòria espacial al laberint aquàtic de Morris i d’una facilitació del condicionament de la por del context. Així mateix, la perfusió dels talls de l’hipocamp amb proteïnes S100β recombinants era capaç de revertir l’augment de la PLP, de manera que el comparava als nivells de potenciació mostrat per ratolins controls. Segons aquests autors, aquests resultats a més d’indicar que la proteïna S100β a més d’actuar extracel·lularment podria ser un modulador glial potent de la plasticitat sinàptica neuronal (Nishiyama i col., 2002).
Lectures complementàries

Podeu ampliar la informació sobre la proteïna S100β llegint les obres següents:

W. S. Griffin, L. C. Stanley, C. Ling, L. White, V. MacLeod, L. J. Perrot, C. L. III White, i C. Araoz (1989). Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 86 (pp. 7611-7615).

K. Kato, N. Kurobe, F. Suzuki, R. Morishita, T. Asano, T. Sato, T. Inagaki (1991). J. Mol. Neurosci., 3, 95-99.

Reeves, R. H.; Yao, J.; Crowley, M. R.; Buck, S.; Zhang, X.; Yarowsky, P.; Gearhart, J. D.; Hilt, D. C. (1994). Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 91 (pàg. 5359-5363).

P. M. Whitaker-Azmitia, M. Wingate, A. Borella, R. Gerlai, J. Roder, E. C. Azmitia (1997). Brain Res., 776, 51-60.

H. Nishiyama, T. Knöpfel, S. Endo, S. Itohara (2002). Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 99 (pp. 4037-4042).

La interacció entre cèl·lules glials i neurones pot resultar important per al processament de la informació al cervell.

5.Diferenciació sexual del sistema nerviós amb relació als períodes crítics

Podem distingir d’una manera molt esquemàtica entre conductes que promouen la supervivència de l’organisme (com la ingesta i la beguda, per exemple) i les que promouen la supervivència de l’espècie; dins d’aquestes últimes hauríem d’ubicar la conducta reproductora. Abans de començar a desenvolupar aquest punt, hem de tenir present que durant el desenvolupament dels mamífers, les hormones alliberades abans i després del naixement (període crític perinatal) regulen l’aparició de conductes sexuals diferenciades en mascles i femelles.

5.1.Genètica del desenvolupament sexual

L’ADN de totes les cèl·lules somàtiques es troba organitzat en 46 cromosomes, 23 de procedents del pare i 23 de procedents de la mare. Les cèl·lules sexuals o gàmetes (espermatozoides i òvuls) contenen únicament un parell dels cromosomes.
La determinació del sexe genotípic és determinada pels cromosomes sexuals: el genotip femení és denotat pel parell cromosòmic XX i el masculí, pel XY.
En la unió d’un espermatozoide amb l’òvul es comparteixen els 23 cromosomes del gàmeta masculí amb els 23 del femení. L’òvul fecundat conté el genoma haploide (una dotació cromosòmica) de cada gàmeta (pronucli masculí i pronucli femení); els pronuclis s’associen formant un nucli diploide (doble dotació cromosòmica).
Figura 79. El cariotip (conjunt de gens) d’una persona es compon de 23 parells de cromosomes: 22 autosomes i un parell de cromosomes sexuals (XY o XX). En la figura, es representen dos cariotips, un d’un home (part superior) i un d’una dona (part inferior). El sexe genotípic depèn dels cromosomes sexuals. D’aquesta manera, per exemple, si un espermatozoide té el cromosoma sexual X, a l’hora de fecundar l’òvul (que sempre conté el cromosoma X) donarà lloc a un òvul fertilitzat XX. Tanmateix, si la cèl·lula sexual masculina té el cromosoma Y en el seu cariotip, donarà lloc a un òvul XY.
Figura 79. El cariotip (conjunt de gens) d’una persona es compon de 23 parells de cromosomes: 22 autosomes i un parell de cromosomes sexuals (XY o XX). En la figura, es representen dos cariotips, un d’un home (part superior) i un d’una dona (part inferior). El sexe genotípic depèn dels cromosomes sexuals. D’aquesta manera, per exemple, si un espermatozoide té el cromosoma sexual X, a l’hora de fecundar l’òvul (que sempre conté el cromosoma X) donarà lloc a un òvul fertilitzat XX. Tanmateix, si la cèl·lula sexual masculina té el cromosoma Y en el seu cariotip, donarà lloc a un òvul XY.

5.2.Diferenciació sexual

En els éssers humans, els òrgans reproductors es poden dividir en tres tipus:
1) Gònades: testicles (home) i ovaris (dona).
2) Òrgans sexuals interns: epidídim, conducte deferent, vesícules seminals i pròstata (home); úter, part superior de la vagina i les trompes de Fal·lopi (dona).
3) Òrgans sexuals externs: gland, tronc del penis i escrot (home); clítoris, part externa de la vagina, llavis menors i llavis majors (dona).
Figura 80. Anatomia de l’aparell reproductor de la dona (part superior) i de l’home (part inferior).
Figura 80. Anatomia de l’aparell reproductor de la dona (part superior) i de l’home (part inferior).
5.2.1.Gònades
En les etapes primerenques del desenvolupament embrionari, les gònades són estructuralment iguals en ambdós sexes.
Figura 81. Diferenciació de les gònades: el braç curt del cromosoma Y té un gen (el gen SRY) o un conjunt de gens, l’expressió dels quals dóna lloc a la síntesi d’una proteïna denominada factor determinant dels testicles (TDF); aquesta última promou la diferenciació de les gònades indiferenciades com a testicles. A) L’absència de TDF comporta la diferenciació de les gònades primordials amb relació als ovaris. B) Si un genotip XX desenvolupés el TDF, comportaria la diferenciació de les gònades cap als testicles. De la mateixa manera, si un genotip XY no disposés de la proteïna TDF, es desenvoluparien ovaris.
Figura 81. Diferenciació de les gònades: el braç curt del cromosoma Y té un gen (el gen SRY) o un conjunt de gens, l’expressió dels quals dóna lloc a la síntesi d’una proteïna denominada factor determinant dels testicles (TDF); aquesta última promou la diferenciació de les gònades indiferenciades com a testicles. A) L’absència de TDF comporta la diferenciació de les gònades primordials amb relació als ovaris. B) Si un genotip XX desenvolupés el TDF, comportaria la diferenciació de les gònades cap als testicles. De la mateixa manera, si un genotip XY no disposés de la proteïna TDF, es desenvoluparien ovaris.
La síndrome de Turner constitueix una anomalia cromosòmica caracteritzada per la presència d’un sol cromosoma X (X0, en què 0 indica absència d’un cromosoma en el parell cromosòmic sexual). Les persones que tenen aquesta patologia no desenvolupen gònades masculines (ja que no tenen cromosoma Y i, per tant, no tenen el gen SRY), ni femenines (ja que per a produir ovaris calen els dos cromosomes X). No obstant això, tant els òrgans sexuals interns com els externs mostren un fenotip femení normal.
La presència del factor determinant dels testicles determina la diferenciació de les gònades primordials com a testicles.
5.2.2.Òrgans sexuals interns
Al cap de sis setmanes de gestació, els precursors dels òrgans sexuals interns són indiferenciats:

  • El conducte mesonèfric o conducte de Wolff, el desenvolupament del qual generarà els òrgans sexuals interns masculins.

  • El conducte paramesonèfric o conducte de Müller, el desenvolupament del qual donarà lloc als òrgans sexuals interns femenins.

Als testicles, les cèl·lules de Leyding produeixen testosterona, hormona esteroïdal que promou el creixement del conducte de Wolff com a epidídim, conducte deferent i pròstata.
Alhora, les cèl·lules testiculars de Sertoli produeixen una hormona peptídica, l’hormona antimülleriana (AMH), que promou la regressió del conducte de Müller.
En les femelles, com les cèl·lules tecals i granuloses dels ovaris no produeixen ni testosterona ni AMH, el conducte de Wolff tendeix a la regressió d’una manera natural i el conducte de Müller es desenvolupa en forma d’oviducte, úter i part interna de la vagina.
La diferenciació del conducte de Wolff és certament complexa, ja que en ambdós sexes serveix com a conducte urinari.
Figura 82. Diferenciació dels òrgans sexuals interns: A) precursors dels òrgans sexuals interns indiferenciats; B) regressió del conducte de Müller i desenvolupament del conducte de Wolff als mascles; C) regressió del conducte de Wolff i diferenciació del conducte de Müller com l’oviducte, l’úter i la part interna de la vagina en les femelles.
Figura 82. Diferenciació dels òrgans sexuals interns: A) precursors dels òrgans sexuals interns indiferenciats; B) regressió del conducte de Müller i desenvolupament del conducte de Wolff als mascles; C) regressió del conducte de Wolff i diferenciació del conducte de Müller com l’oviducte, l’úter i la part interna de la vagina en les femelles.
Hi ha diferents processos patològics que poden comportar alteracions als òrgans sexuals interns:
1) La síndrome d’insensibilitat als andrògens es caracteritza per una alteració genètica que impedeix la síntesi de proteïnes receptores funcionals per als andrògens.
2) La síndrome del conducte müllerià persistent es caracteritza per una alteració genètica que impedeix la síntesi correcta de proteïnes receptores funcionals per a l’AMH. Així, en els subjectes amb el genotip XY, els testicles segregaran testosterona i AMH; la testosterona induirà el desenvolupament del conducte de Wolff, però l’AMH no podrà inhibir el conducte de Müller. Per tant, el subjecte tindrà tant els òrgans sexuals interns masculins com els femenins.
Els testicles produeixen hormona antimülleriana, que evita la diferenciació dels òrgans sexuals interns femenins, i testosterona, estimuladora del desenvolupament i diferenciació del conducte de Wolff.
5.2.3.Òrgans sexuals externs
El desenvolupament dels òrgans sexuals externs es genera a partir de la diferenciació del tubercle genital, eminència (protuberància) situada davant la cloaca de l’embrió.
Figura 83. Formació dels òrgans sexuals externs en homes i dones.
Figura 83. Formació dels òrgans sexuals externs en homes i dones.
En resposta a les hormones testiculars, el tubercle o eminència genital es diferencia en gland, tronc del penis i escrot. En absència d’aquests estímuls hormonals, es diferencia en clítoris, part externa de la vagina, llavis menors i llavis majors.
En el tubercle genital extern, l’enzim 5-α-reductasa converteix la testosterona segregada per les cèl·lules de Leyding en 5-α-dihidrotestosterona (DHT). La DHT activa els receptors pels andrògens i genera la diferenciació del tubercle genital com a òrgans sexuals externs masculins.
Figura 84. L’hormona esteroïdal testosterona és una prohormona de la dihidrotestosterona i de l’estradiol: la testosterona, per mitjà de l’enzim 5-α-reductasa, es pot convertir en 5-α-dihidrotestosterona. Així mateix, la testosterona, per un procés d’aromatització (catalitzat per l’enzim aromatasa), es pot convertir en 17-β-estradiol.
Figura 84. L’hormona esteroïdal testosterona és una prohormona de la dihidrotestosterona i de l’estradiol: la testosterona, per mitjà de l’enzim 5-α-reductasa, es pot convertir en 5-α-dihidrotestosterona. Així mateix, la testosterona, per un procés d’aromatització (catalitzat per l’enzim aromatasa), es pot convertir en 17-β-estradiol.
Hi ha diferents processos patològics que poden comportar alteracions dels òrgans sexuals externs:
1) La hiperplàsia adrenal congènita es caracteritza pel fet que les glàndules suprarenals segreguen quantitats anormalment grans d’andrògens en lloc de segregar corticoesteroides. Aquesta patologia congènita es pot produir tant en homes com en dones i, en el primer cas, generen una pubertat precoç i, en el cas de les dones, una disrupció del desenvolupament normal dels genitals.
Figura 85. Hiperplàsia adrenal en dones: la hiperplàsia adrenal congènita genera un fenotip intersexual a causa del fet que els subjectes XX estan exposats als andrògens durant el desenvolupament prenatal. Aquestes persones tenen ovaris normals i no presenten testicles. Les estructures de la diferenciació del conducte de Müller estan plenament desenvolupades.
Figura 85. Hiperplàsia adrenal en dones: la hiperplàsia adrenal congènita genera un fenotip intersexual a causa del fet que els subjectes XX estan exposats als andrògens durant el desenvolupament prenatal. Aquestes persones tenen ovaris normals i no presenten testicles. Les estructures de la diferenciació del conducte de Müller estan plenament desenvolupades.
2) En els subjectes XY es pot trobar una mutació genètica que altera la 5-α-reductasa i que, per tant, impedeix la catalització de la testosterona com a DHT. Les gònades masculines i els òrgans sexuals interns es desenvolupen de manera normal; tanmateix, l’absència de DHT fa que la masculinització dels òrgans sexuals externs sigui mínima, i aquests subjectes presenten un fal·lus amb forma de clítoris i plecs genitals amb forma de llavis vaginals.
Figura 86. A la República Dominicana hi ha una alta incidència de la síndrome de deficiència de la 5-α-reductasa: molts bebés neixen amb aparença femenina i són educats com a nenes. En la pubertat, les gònades masculines segreguen andrògens que masculinitzen els òrgans sexuals externs i les característiques sexuals secundàries (com, per exemple, la disposició del teixit muscular i del teixit adipós, l’absència de pits, etc.). Per norma general, aquests subjectes presenten una orientació heterosexual en l’edat adulta.
Figura 86. A la República Dominicana hi ha una alta incidència de la síndrome de deficiència de la 5-α-reductasa: molts bebés neixen amb aparença femenina i són educats com a nenes. En la pubertat, les gònades masculines segreguen andrògens que masculinitzen els òrgans sexuals externs i les característiques sexuals secundàries (com, per exemple, la disposició del teixit muscular i del teixit adipós, l’absència de pits, etc.). Per norma general, aquests subjectes presenten una orientació heterosexual en l’edat adulta.
El tubercle genital es diferencia cap a òrgans sexuals externs masculins en presència de la 5-α-dihidrotestosterona.
5.2.4.Caràcters secundaris
Quan es parla dels caràcters sexuals secundaris, es vol fer referència a aquells aspectes del desenvolupament sexual que apareixen en la pubertat. La disposició del teixit adipós al cos, el creixement diferencial de la massa muscular, l’aparició de barba, el creixement dels pits o el canvi de la veu constitueixen alguns dels caràcters secundaris de la maduració sexual.
Al llarg de la pubertat, les gònades alliberen els esteroides gonadals, responsables dels canvis esmentats durant la maduració sexual del subjecte.
L’estradiol i la testosterona s’encarreguen del creixement ossi. Concretament, aquesta última hormona estimula el creixement del teixit muscular, el creixement del pèl, la maduració dels genitals masculins i el canvi tonal de la veu. La testosterona també provoca canvis en la línia capil·lar del cap. L’estradiol, per la seva part, indueix el creixement de la mucosa uterina, la maduració dels genitals femenins, el creixement dels pits i canvis en la disposició del teixit adipós.
Figura 87. Regulació de les hormones gonadals en l’home a) i en la dona b): en la pubertat, les cèl·lules de l’hipotàlem segreguen la GnRH, que activa l’adenohipofisàries per a generar l’alliberament de les hormones gonadòtropes (FSH i LH). Aquestes hormones adenohipofítiques estimulen les gònades perquè segreguin les hormones sexuals (andrògens, estrògens i progestàgens). Les hormones gonadals seran les responsables de la maduració sexual.
Figura 87. Regulació de les hormones gonadals en l’home a) i en la dona b): en la pubertat, les cèl·lules de l’hipotàlem segreguen la GnRH, que activa l’adenohipofisàries per a generar l’alliberament de les hormones gonadòtropes (FSH i LH). Aquestes hormones adenohipofítiques estimulen les gònades perquè segreguin les hormones sexuals (andrògens, estrògens i progestàgens). Les hormones gonadals seran les responsables de la maduració sexual.
Els caràcters sexuals secundaris depenen de l’alliberament d’esteroides gonadals durant la pubertat.
5.2.5.Conclusions
Fins ara hem vist que els òrgans reproductors es diferencien per mitjà de diferents mecanismes genètics i hormonals.
Amb l’expressió del gen SRY, les gònades indiferenciades donen lloc a l’aparició dels testicles, els quals segreguen testosterona i AMH a fi d’estimular i inhibir els conductes de Wolff i Müller, respectivament. Així mateix, la secreció de l’enzim 5-α-reductasa permet la transformació de testosterona en DHT, hormona que diferencia el tubercle genital cap a òrgans sexuals externs masculins.
Figura 88. Mecanismes genètics i hormonals de la diferenciació sexual de l’embrió
Figura 88. Mecanismes genètics i hormonals de la diferenciació sexual de l’embrió
Diferents mecanismes genètics i endocrins controlen la diferenciació gonadal i el desenvolupament genital en els mamífers.

5.3.Efectes hormonals sobre la conducta sexual

Hi ha conductes i processos cognitius sexualment dimòrfics en moltes espècies (inclòs l’ésser humà): la conducta parental, l’agressivitat i territorialitat, la regulació de la ingesta i el pes corporal, les conductes socials, l’aprenentatge i la memòria, etc.
Aquestes diferències fisiològiques, conductuals i cognitives entre mascles i femelles resulten, com a mínim en part, de la diferenciació sexual del sistema nerviós central efectuada pels esteroides sexuals.
Les hormones sexuals, que inclouen progestàgens, andrògens i estrògens, són esteroides derivats del colesterol.
5.3.1.Les hormones esteroïdals
En els mamífers, les hormones esteroïdals procedeixen, habitualment, de les gònades i de les glàndules suprarenals.
En resposta a diferents hormones peptídiques de l’adenohipòfisi, el colesterol és transformat en l’hormona esteroïdal pregnenolona a la glàndula suprarenal i a les gònades. Aquesta hormona serà la precursora de la progesterona (hormona esteroïdal que serà la precursora de la resta dels esteroides).
Figura 89. Síntesi i metabolisme de les hormones esteroïdals: el colesterol és el precursor comú tant dels esteroides suprarenals com dels gonadals. A les gònades, el colesterol és transformat, per mitjà de processos metabòlics, en pregnenolona, i aquesta última hormona, al seu torn, en progesterona. La progesterona dóna lloc a la testosterona, que es pot aromatitzar per mitjà de l’acció de l’enzim aromatasa, i es converteix en estradiol. Així mateix, la testosterona es pot metabolitzar en dihidrotestosterona, per mitjà de l’enzim 5-α-reductasa.
Figura 89. Síntesi i metabolisme de les hormones esteroïdals: el colesterol és el precursor comú tant dels esteroides suprarenals com dels gonadals. A les gònades, el colesterol és transformat, per mitjà de processos metabòlics, en pregnenolona, i aquesta última hormona, al seu torn, en progesterona. La progesterona dóna lloc a la testosterona, que es pot aromatitzar per mitjà de l’acció de l’enzim aromatasa, i es converteix en estradiol. Així mateix, la testosterona es pot metabolitzar en dihidrotestosterona, per mitjà de l’enzim 5-α-reductasa.
Les hormones sexuals són esteroides segregats per les gònades, i també per l’escorça de la glàndula suprarenal.
El colesterol és el precursor comú tant dels esteroides suprarenals com dels gonadals.
Andrògens
Els andrògens són les hormones sexuals d’acció masculinitzant segregades pel còrtex suprarenal, pels testicles, i, en una petita quantitat, pels ovaris.
Figura 90. Ja hem vist el paper dels andrògens en el desenvolupament dels òrgans sexuals i dels caràcters sexuals secundaris. No obstant això, aquestes hormones esteroïdals també participen en l’espermatogènesi, en el metabolisme respiratori i anabòlic, en la morfologia corporal i dimensions de diferents òrgans (com el fetge, el cor o els ronyons). Així mateix, la testosterona aromatitzada en estradiol té un paper primordial en la diferenciació masculina d’estructures cerebrals com l’hipotàlem.
Figura 90. Ja hem vist el paper dels andrògens en el desenvolupament dels òrgans sexuals i dels caràcters sexuals secundaris. No obstant això, aquestes hormones esteroïdals també participen en l’espermatogènesi, en el metabolisme respiratori i anabòlic, en la morfologia corporal i dimensions de diferents òrgans (com el fetge, el cor o els ronyons). Així mateix, la testosterona aromatitzada en estradiol té un paper primordial en la diferenciació masculina d’estructures cerebrals com l’hipotàlem.
La testosterona, l’androstenediona, la 5-α-dihidrotestosterona i la 5-β-dihidrotestosterona són andrògens amb gran importància dins del desenvolupament sexual dels mamífers mascles. Aquestes hormones són produïdes per les cèl·lules testiculars de Leydig.
Els andrògens són hormones esteroïdals sexuals masculines.
Estrògens
Tots els estrògens provenen dels andrògens: diferents enzims ovàrics converteixen la testosterona i l’androstenediona en estrògens per mitjà d’un procés denominat aromatització.
El 17β-estradiol, l’estrona i l’estriol constitueixen els tres estrògens naturals. Pel seu ús terapèutic (anticoncepció, trastorns de la menopausa, inhibició de la lactància, l’hipogonadisme femení, osteoporosi, tractament pal·liatiu del càncer de pit i de pròstata), hi ha estrògens semisintètics (etinilestradiol, mestranol), i també estrògens sintètics no esteroïdals, com el dietilestilbestrol.
Els estrògens són segregats, sobretot, als ovaris, els testicles, l’escorça suprarenal i la unitat fetoplacentària. Els andrògens es produeixen als ovaris i són convertits d’una manera immediata en estrògens. No obstant això, alguns andrògens poden passar a la circulació sanguínia sense haver-se aromatitzat.
Les cèl·lules tecals dels ovaris produeixen andrògens a partir de progestines. El flux sanguini de l’ovari mou els andrògens produïts per mitjà de les cèl·lules granuloses intersticials. En aquestes cèl·lules, els andrògens esdevenen estrògens.
Els estrògens, a més de la seva influència sobre la conducta reproductora i sexual i sobre el desenvolupament dels caràcters sexuals secundaris en les femelles, són capaços d’influir sobre el metabolisme de l’aigua (fomenten la retenció de líquids) i del calci (regeneració i creixement ossi). Per exemple, els estrògens intervenen en la regulació del cicle menstrual i condicionen l’endometri per a rebre l’òvul fecundat.
Els andrògens són els precursors de tots els estrògens.
Esteroides sexuals de la glàndula suprarenal
L’escorça suprarenal produeix esteroides sexuals. Aquestes hormones són molt semblants, estructuralment, a les d’altres esteroides suprarenals, com els glucocorticoides i els mineralocorticoides.
Figura 91. Glàndula suprarenal: l’escorça de la glàndula suprarenal segrega diferents hormones esteroïdals, com, per exemple, alguns esteroides sexuals (l’androstenediona en constitueix un exemple).
Figura 91. Glàndula suprarenal: l’escorça de la glàndula suprarenal segrega diferents hormones esteroïdals, com, per exemple, alguns esteroides sexuals (l’androstenediona en constitueix un exemple).
Per exemple, l’androstenediona és una hormona sexual, segregada per l’escorça suprarenal, que es troba implicada en el desenvolupament del pèl corporal.
Alguns esteroides sexuals són segregats per l’escorça de la glàndula suprarenal.
5.3.2.Oxitocina i vasopressina
S’ha pogut comprovar que l’hormona neurohipofítica oxitocina té un paper regulador sobre la conducta sexual i parental dels mamífers. Per exemple, s’ha descrit que l’oxitocina facilita la formació de vincles afectius en promoure els contactes tàctils entre subjectes.
Figura 92. L’oxitocina i la vasopressina constitueixen dues hormones segregades per la neurohipòfisi o hipòfisi posterior. Aquestes hormones es produeixen en els somes de les neurones del nucli supraòptic i paraventricular de l’hipotàlem. La vasopressina, o hormona antidiürètica, actua als ronyons a fi d’estimular la retenció d’aigua. L’oxitocina, per la seva banda, està implicada en les contraccions uterines durant el part, i també en l’emissió de llet pels pits.
Figura 92. L’oxitocina i la vasopressina constitueixen dues hormones segregades per la neurohipòfisi o hipòfisi posterior. Aquestes hormones es produeixen en els somes de les neurones del nucli supraòptic i paraventricular de l’hipotàlem. La vasopressina, o hormona antidiürètica, actua als ronyons a fi d’estimular la retenció d’aigua. L’oxitocina, per la seva banda, està implicada en les contraccions uterines durant el part, i també en l’emissió de llet pels pits.
La vasopressina intervé en les conductes sexuals relacionades amb l’establiment de jerarquies de dominància social. Així mateix, s’ha comprovat que l’estimulació tàctil serveix com a factor desencadenant per a l’alliberament d’aquesta hormona.
La vasopressina i l’oxitocina constitueixen dues hormones segregades per la neurohipòfisi, implicades en la conducta sexual i parental.

5.4.Diferenciació sexual del sistema nerviós

Diferents estructures cerebrals tenen un paper primordial en el control de la conducta reproductiva, de la funció gonadal i, fins i tot, de l’ovulació. S’han pogut descriure diferències sexuals, dependents de les hormones gonadals, en algunes d’aquestes estructures. Així, per exemple, un experiment clàssic, elaborat el 1936 per Carroll Pfeiffer, va posar de manifest la relació entre les hormones i la diferenciació sexual del sistema nerviós. Aquest investigador va implantar testicles en bebès femelles de rates. Pfeiffer va veure que l’ovulació d’aquests animals va ser bloquejada permanentment. Per tant, els productes de secreció de les gònades masculines implantades eren capaços d’inhibir una conducta sexual normal en femelles com l’ovulació a causa que les hormones testiculars havien canviat la diferenciació del cervell.
El 1959, Phoenix i col·laboradors, d’acord amb estudis sobre l’exposició primerenca a la testosterona durant el desenvolupament sexual i la seva influència posterior sobre la conducta sexual, van proposar que els esteroides sexuals podien tenir dos efectes diferents:
1) Efectes organitzadors: aquestes hormones actuarien durant períodes primerencs del desenvolupament organitzant les estructures i vies neurals involucrades en la conducta sexual i reproductora.
2) Efectes activadors: quan el subjecte és adult, els esteroides sexuals complirien un paper activador de conductes prèviament organitzades.
El 1980, Goy i McEwen van distingir tres tipus de dimorfisme:

  • Tipus I: diferenciació en què les hormones organitzen, durant períodes primerencs del desenvolupament, diferents teixits, i generen un efecte activador durant períodes de l’edat adulta.

  • Tipus II: dimorfisme en què només es produeix l’efecte activador de les hormones.

  • Tipus III: dimorfisme relatiu a conductes que necessiten els efectes organitzadors de les hormones, però no dels activadors a fi de dur-se a terme.

Hi ha diferències en l’estructura del sistema nerviós entre els mascles i les femelles. Per norma general, les estructures nervioses sexualment dimòrfiques s’aglutinen a l’hipotàlem anterior, al voltant del tercer ventricle.
Certes conductes sexualment dimòrfiques requereixen l’acció organitzadora de les hormones gonadals durant el desenvolupament i la seva acció activadora durant l’edat adulta.
5.4.1.Períodes crítics
Els efectes dels esteroides gonadals sobre el sistema nerviós i la conducta es duen a terme durant períodes crítics, en què hi ha màxima susceptibilitat per l’acció d’aquestes hormones sobre diferents tipus cel·lulars involucrats en el control de les conductes sexualment dimòrfiques (diferents en mascles i femelles).
El període perinatal és crític per a la diferenciació sexual, tant en mascles com en femelles.
5.4.2.Mecanisme d’acció dels esteroides gonadals sobre el sistema nerviós
A les neurones, la testosterona es pot convertir en estradiol i afectar els processos gènics que alterarien els circuits neuronals durant el desenvolupament, tant en mascles com en femelles.
Figura 93. Com hem vist durant aquests nuclis, la testosterona (un androgen) es pot convertir en estradiol (un estrogen) per mitjà d’un procés denominat aromatització. La testosterona pot travessar la membrana neuronal i aromatitzar-se, de manera que permeti que l’estradiol (resultat de l’activitat enzimàtica de l’aromatasa) passi a l’interior del nucli de la neurona i es pugui unir a un receptor per estrògens.
Figura 93. Com hem vist durant aquests nuclis, la testosterona (un androgen) es pot convertir en estradiol (un estrogen) per mitjà d’un procés denominat aromatització. La testosterona pot travessar la membrana neuronal i aromatitzar-se, de manera que permeti que l’estradiol (resultat de l’activitat enzimàtica de l’aromatasa) passi a l’interior del nucli de la neurona i es pugui unir a un receptor per estrògens.
Els esteroides gonadals afecten el cervell, actuant de dues maneres:
1) Acció no genòmica: els esteroides gonadals actuen directament sobre la membrana de la neurona presinàptica o postsinàptica, i alteren la síntesi, alliberament o recaptació d’un neurotransmissor determinat. Estaria relacionada amb els efectes activadors de les hormones sexuals.
Figura 94. Mecanismes d’acció dels esteroides gonadals al cervell. Els esteroides poden actuar d’una manera directa sobre la sinapsi neuronal, i alterar la síntesi, alliberament o recaptació d’un neurotransmissor determinat, a fi d’alterar la permeabilitat de la membrana de la neurona postsinàptica.
Figura 94. Mecanismes d’acció dels esteroides gonadals al cervell. Els esteroides poden actuar d’una manera directa sobre la sinapsi neuronal, i alterar la síntesi, alliberament o recaptació d’un neurotransmissor determinat, a fi d’alterar la permeabilitat de la membrana de la neurona postsinàptica.
2) Acció genòmica: modifica l’expressió dels gens, i actua mitjançant receptors en l’interior de la neurona. Estaria relacionada amb els efectes organitzadors de les hormones sexuals.
Figura 95. Mecanismes d’acció dels esteroides gonadals al cervell. Els esteroides poden actuar d’una manera indirecta, travessar la membrana d’una cèl·lula i unir-se a un receptor intracel·lular, de manera que formen un complex hormona-receptor. Aquest complex pot arribar al nucli de la cèl·lula i unir-se a molècules d’ADN, i activar, d’aquesta manera, la transcripció de l’ARNm per a sintetitzar proteïnes i canviar les respostes de la cèl·lula.
Figura 95. Mecanismes d’acció dels esteroides gonadals al cervell. Els esteroides poden actuar d’una manera indirecta, travessar la membrana d’una cèl·lula i unir-se a un receptor intracel·lular, de manera que formen un complex hormona-receptor. Aquest complex pot arribar al nucli de la cèl·lula i unir-se a molècules d’ADN, i activar, d’aquesta manera, la transcripció de l’ARNm per a sintetitzar proteïnes i canviar les respostes de la cèl·lula.
Els estrògens són els factors principals que mediatitzen els efectes diferenciadors de les hormones gonadals sobre el cervell.
Figura 96. La testosterona pot actuar genòmicament en el sistema nerviós en ser metabolitzada en l’interior de la neurona en DHT i estradiol. En el sistema nerviós central s’ha trobat activitat de l’enzim 5-α-reductasa a l’adenohipòfisi, l’hipocamp, l’amígdala, l’hipotàlem, el cerebel i l’escorça, durant l’etapa fetal. Així mateix, durant aquest període s’ha descrit activitat de l’aromatasa a l’amígdala, l’àrea preòptica i l’hipotàlem.
Figura 96. La testosterona pot actuar genòmicament en el sistema nerviós en ser metabolitzada en l’interior de la neurona en DHT i estradiol. En el sistema nerviós central s’ha trobat activitat de l’enzim 5-α-reductasa a l’adenohipòfisi, l’hipocamp, l’amígdala, l’hipotàlem, el cerebel i l’escorça, durant l’etapa fetal. Així mateix, durant aquest període s’ha descrit activitat de l’aromatasa a l’amígdala, l’àrea preòptica i l’hipotàlem.
5.4.3.Exposició als esteroides testiculars durant el desenvolupament
L’exposició perinatal dels mamífers a la testosterona promou la diferenciació de patrons de conducta sexual masculina típics de l’espècie.
La masculinització de la conducta sexual i de la preferència per la parella requereixen un període d’exposició llarg als esteroides testiculars; així, es necessita testosterona durant la vida fetal i durant el període posterior al naixement.
Durant el desenvolupament primerenc, en presència d’andrògens, el cervell s’organitzarà de manera que en l’edat adulta es desenvolupin conductes sexuals masculines (dimorfisme tipus III). En absència d’aquests esteroides masculins, el sistema nerviós s’estructurarà per a donar lloc a una conducta sexual femenina.
Algunes conductes sexuals no responen a l’exposició primerenca als andrògens; tanmateix, una exposició a aquestes hormones en l’edat adulta generarà canvis dimorfs. Aquest dimorfisme sexual en la conducta és de tipus II, en què els efectes dels esteroides sexuals són activadors.
Altres conductes sexuals necessiten l’acció dels esteroides testiculars durant el desenvolupament (efectes organitzadors) i durant la vida adulta (efectes activadors).
La conducta de copulació en rates mascles, per exemple, segueix un patró de dimorfisme tipus I. Els esteroides testiculars organitzen el sistema nerviós dels mascles per a possibilitar la posterior conducta de còpula. Tanmateix, si s’extreuen els testicles a un mascle en l’edat adulta, en quedarà inhibida la conducta copuladora, llevat que se li administri testosterona.
L’exposició als esteroides testiculars durant el desenvolupament genera diferències sexuals en el sistema nerviós: l’estradiol provinent de l’aromatització de la testosterona sembla ser el principal responsable de la diferenciació masculina del sistema nerviós.
5.4.4.Efectes dels estrògens sobre característiques cerebrals sexualment dimòrfiques
Com hem vist fins ara, la metabolització de la testosterona cap a estradiol constitueix una condició necessària per a la masculinització del cervell. Així mateix, sembla que en absència d’aquests esteroides sexuals la diferenciació del cervell és femenina.
Durant l’embaràs, les gònades i la placenta alliberen gran quantitat d’estrògens a la sang. Així mateix, just després del naixement, els nivells d’estrògens en el plasma són bastant elevats.
Partint del fet que els nivells d’estrògens són alts durant el període perinatal (període crític per a la diferenciació sexual), per què el cervell de les femelles dels mamífers no es masculinitza per l’acció d’aquests estrògens que circulen per la sang?
Hi ha una proteïna hepàtica en la sang i en el líquid cefaloraquidi, la α-fetoproteïna, que és capaç d’unir-se als estrògens, i evitar-ne l’efecte masculinitzant sobre el cervell de les femelles. No obstant això, als mascles, la testosterona (que no s’uneix a la α-fetoproteïna) pot arribar al sistema nerviós central, i penetrar a les neurones i ser metabolitzada en estradiol a fi d’exercir els seus efectes masculinitzadors sobre el cervell.
L’estradiol també exerceix efectes sobre la morfologia neuronal:
1) Durant el desenvolupament, aquest esteroide sexual augmenta el creixement neurític i la ramificació de les dendrites. S’ha pogut comprovar, per exemple, que els estrògens estimulen el creixement neurític en explants (fragments de teixit viu que es planta en un medi de cultiu) hipotalàmics de ratolins acabats de néixer. Aquest efecte és requerit pel creixement d’axons de neurones que responen als estrògens.
2) En l’edat adulta, l’estradiol pot actuar com a factor de creixement, estimulant l’augment de la mida somàtica i nuclear de les neurones i modificant la quantitat de sinapsis establertes, i també la densitat d’espines dendrítiques en algunes regions de l’encèfal.
Figura 97. Estimació de la densitat sinàptica i del nombre d’espines dendrítiques a la regió CA1 de l’hipocamp segons l’estre (període de zel del cicle sexual de les femelles): durant el període d’activitat fol·licular intensa que precedeix el del zel (proestre) hi ha nivells elevats d’estrògens a la sang. Aquest increment dels esteroides produeix un augment de la densitat sinàptica i del nombre d’espines a les dendrites de la regió CA1. Altres estudis han demostrat aquest mateix efecte sobre el nombre d’espines dendrítiques a l’hipotàlem ventromedial.
Figura 97. Estimació de la densitat sinàptica i del nombre d’espines dendrítiques a la regió CA1 de l’hipocamp segons l’estre (període de zel del cicle sexual de les femelles): durant el període d’activitat fol·licular intensa que precedeix el del zel (proestre) hi ha nivells elevats d’estrògens a la sang. Aquest increment dels esteroides produeix un augment de la densitat sinàptica i del nombre d’espines a les dendrites de la regió CA1. Altres estudis han demostrat aquest mateix efecte sobre el nombre d’espines dendrítiques a l’hipotàlem ventromedial.
Efectes de l’estradiol
El 1990, E. Gould, C. Woolley i B. McEwen, de la Rockefeller University, van descriure fluctuacions en el nombre d’espines dendrítiques durant els cinc dies de l’estre a les neurones de l’hipocamp. Com a afegit, aquests investigadors van observar que les noves espines semblaven tenir més receptors glutamatèrgics del tipus NMDA. Aquest fet podria explicar per què l’estradiol pot augmentar els mecanismes de plasticitat a llarg termini en l’hipocamp. Altres recerques de D. Murphy, M. Segal i col·laboradors, de l’Institut Weizmann d’Israel, han suggerit la idea que l’efecte directe de l’estradiol a l’hipocamp es dugui a terme a fi de deprimir la inhibició sinàptica, ja que aquest esteroide gonadal indueix les interneurones gabaèrgiques a produir menys neurotransmissor.
Els estrògens tenen una acció masculinitzant al cervell.
5.4.5.Estructures del sistema nerviós sexualment dimòrfiques
Hi ha diferents aspectes de dimorfisme sexual en el sistema nerviós: diferències en el nombre o mida de neurones en àrees concretes, forma neuronal, densitat sinàptica, neurotransmissors utilitzats, etc.
Figura 98. Alguns nuclis hipotalàmics en què s’han observat dimorfismes sexuals en els éssers humans.
Figura 98. Alguns nuclis hipotalàmics en què s’han observat dimorfismes sexuals en els éssers humans.
Taula 6. Estructures sexualment dimòrfiques en el sistema nerviós de la rata
Volum
Més gran en mascles que en femelles
Més gran en femelles que en mascles
Bulb olfactiu accessori
Nucli periventricular anteroventral
Nucli del tracte olfactiu
Locus ceruleus
Nucli del llit de l’estria terminal
Nucli paraestriat
Nucli medial de l’amígdala
Nucli preòptic medial
Nucli sexualment dimorf de l’àrea preòptica
Nucli espinal del bulb cavernós
Nucli supraòptic
Nucli ventromedial
Escorça visual
Òrgan vomerosanal
Àrea preòptica de l’hipotàlem
El 1978, Gorski i col·laboradors van trobar que en l’àrea preòptica de l’hipotàlem de les rates hi havia un nucli que era més gran en mascles que en femelles. Aquest nucli es va denominar nucli sexodimòrfic de l’àrea preòptica (NSD (11) ).
Diversos experiments han posat de manifest que els andrògens segregats just després del naixement són els responsables d’aquesta diferència estructural en l’NSD entre mascles i femelles.
Sembla que la testosterona aromatitzada és la responsable de la masculinització del nucli sexodimòrfic de l’àrea preòptica de l’hipotàlem.
Nucli periventricular anteroventral
El nucli periventricular anteroventral constitueix un dels pocs nuclis que és més gran en rates femelles que en rates mascles. No obstant això, les diferències de mida únicament es fan plausibles a partir de la pubertat.
Tant l’administració de testosterona en femelles com la castració en mascles acabats de néixer elimina aquesta diferència pel que fa al nombre de neurones d’aquest nucli.
El nucli periventricular anteroventral és més gran en rates femelles que en mascles.
Medul·la espinal
En el segment lumbar de la medul·la espinal dels rosegadors hi ha un nucli, el nucli espinal del bulbocavernós (NEB (12) ), que és un petit conjunt de neurones motrius. Aquest nucli espinal és gairebé absent al cervell de les femelles.
Figura 99. A la pelvis de la rata hi ha dos músculs (el bulbocavernós i l’isquiocavernós) sota el control de les neurones espinals del NEB.
Figura 99. A la pelvis de la rata hi ha dos músculs (el bulbocavernós i l’isquiocavernós) sota el control de les neurones espinals del NEB.
En ambdós sexes, les neurones del NEB són presents en el moment del naixement; tanmateix, després de la primera setmana de vida, desapareixen al cervell femení.
En els éssers humans, la regió corresponent al NEB es denomina nucli d’Onuf i es localitza a la medul·la espinal sacra. Aquest nucli es divideix en dos grups cel·lulars: el ventrolateral i el dorsomedial. Els homes tenen un nombre més elevat de neurones en el conjunt cel·lular ventromedial que les dones.
La testosterona actua sobre la musculatura pelviana, i promou la supervivència de les neurones del nucli espinal del bulbocavernós a la medul·la espinal de rates mascles.
Estructures cerebrals del cant en els ocells
Tal com s’ha assenyalat en l’apartat 3 "Què es la neurogènesi?", en 1976, F. Nottebohm i A. Arnold van estudiar les regions cerebrals implicades en el cant de dues espècies d’aus: el diamant zebrat i el canari salvatge. Els mascles d’ambdues espècies presenten la conducta de cant. Aquest dimorfisme sexual en la conducta és generat per un dimorfisme neural.
El cant als mascles de diamant zebrat
Dimorfisme sexual a les regions que controlen el cant en diamants zebrats: hi ha un òrgan especialitzat en els ocells que controla el cant. Aquest òrgan, que rep el nom de siringe, és format per cartílags anulars entre els quals hi ha dues membranes (les cordes vocals). Els músculs de la siringe responen a l’activació del parell cranial XII (hipoglòs), el qual és controlat per tot un conjunt de nuclis que conformen les regions de control vocal (RCV (13) ). Als mascles, aquests nuclis tenen una mida cinc vegades superior o més que en el cas de les femelles. L’exposició d’una femella, en el període postnatal, a la testosterona provocarà un augment de la mida dels (RCV (13) ). Recordem, tal com hem vist anteriorment, que aquestes regions són compostes principalment per l’HVC, el RA i l’àrea X. Si en l’edat adulta s’administra testosterona a aquesta femella androgenitzada, aquest esteroide masculí generarà encara un augment més gran de la mida dels RCV, i també l’aparició de la conducta del cant. Per tant, el cant en els ocells necessita tant l’efecte organitzador dels andrògens, com el seu efecte activador en l’edat adulta. No obstant això, en el cas dels canaris salvatges, els mascles desenvolupen patrons molt variats de cant (a diferència dels mascles dels diamants zebrats, que mostren un cant únic). Això es deu al fet que el seu cervell és susceptible als efectes organitzadors dels andrògens no sols durant l’època postnatal.
Figura 100. Dimorfisme sexual a les regions que controlen el cant en diamants zebrats.
Figura 100. Dimorfisme sexual a les regions que controlen el cant en diamants zebrats.
(13) Abreugem regions de control vocal amb la sigla RCV.
Els nuclis que exerceixen un control neural sobre la conducta de cant en els ocells tenen una mida cinc vegades superior o més en els mascles que en les femelles.
Diferències sexuals estructurals al cervell humà
Al cervell humà s’han trobat diferències estructurals segons el sexe. No obstant això, tant aquestes diferències com la seva importància fisiològica són menors que en el cas dels rosegadors. Així, per exemple, el nucli sexodimòrfic de l’àrea preòptica hipotalàmica o el nucli intersticial de l’hipotàlem anterior 2 i 3 són més grans i tenen un nombre superior de neurones en l’home que en la dona. Contràriament, també s’ha observat que la part posterior del cos callós (espleni) i la comissura anterior són selectivament més llargs en dones que en homes.
Taula 7. Diferències estructurals en el sistema nerviós central segons el sexe
Diferències estructurals en el sistema nerviós central segons el sexe
Més gran en els mascles que en les femelles
Component central del nucli del llit de l’estria terminal
Component de tinció fosca del nucli del llit de l’estria terminal
Segon nucli intersticial de l’hipotàlem anterior
Tercer nucli intersticial de l’hipotàlem anterior
Nucli sexualment dimòrfic de l’àrea preòptica
Nucli d’Onuf a la medul·la espinal
Més gran en les femelles que en els mascles
Comissura anterior (àrea sagital medial)
Cos callós (àrea sagital medial)
Istme del cos callós (comparat només amb els homes realment dretans)
Massa intermèdia (incidència i àrea de la superfície sagital medial)
L’asimetria més gran en els mascles
Pla temporal
Diferències de configuració
Espleni de cos callós (més bulbós en les femelles)
Nucli supraquiasmàtic (allargat en les femelles, més esfèric en els mascles)
El fet de trobar dimorfisme sexual al cervell humà va fer que es pensés que, probablement, hi havia algunes diferències estructurals segons l’orientació sexual del subjecte.
Hem de tenir en compte que la conducta sexual humana és molt complexa i que els mecanismes d’elecció d’una parella sexual són amplis i influenciables per factors educacionals i socials.
El 1989, Laura Allen i Roger Gorski, investigadors de la Universitat de Califòrnia, van trobar que els nuclis intersticials 2 i 3 de l’hipotàlem anterior eren més grans en mascles que en femelles.
El 1991, Simon Le Vay, neuroanatomista que treballava en aquell moment a l’Institut Salk de San Diego, a Califòrnia, va publicar un article a la revista Science, en què descrivia que el nucli intersticial 3 de l’hipotàlem anterior semblava mostrar el doble de mida en el cervell d’homes heterosexuals per comparació a homes amb una orientació homosexual. Aquesta mateixa comparació feta entre cervells d’homes homosexuals i dones heterosexuals mostrava que la mida del nucli en ambdós grups era molt similar.
Figura 101. INAH: nucli intersticial de l’hipotàlem anterior; PVN: nucli paraventricular; SO: nucli supraòptic; OT: tracte òptic; IFR: recés infundibular; III: tercer ventricle. A l’hipotàlem anterior hi ha un conjunt d’agrupacions cel·lulars que reben el nom de nuclis intersticials. Aquests últims, anatòmicament parlant, queden numerats de l’1 al 4, segons la seva posició dorsolateral cap a la ventromedial. El nucli intersticial 2 és menys compacte a l’hipotàlem femení (imatge A). Dels nuclis intersticials 3 i 4, el 3 és poc present al cervell de la dona, mentre que està àmpliament definit en el de l’home.
Figura 101. INAH: nucli intersticial de l’hipotàlem anterior; PVN: nucli paraventricular; SO: nucli supraòptic; OT: tracte òptic; IFR: recés infundibular; III: tercer ventricle. A l’hipotàlem anterior hi ha un conjunt d’agrupacions cel·lulars que reben el nom de nuclis intersticials. Aquests últims, anatòmicament parlant, queden numerats de l’1 al 4, segons la seva posició dorsolateral cap a la ventromedial. El nucli intersticial 2 és menys compacte a l’hipotàlem femení (imatge A). Dels nuclis intersticials 3 i 4, el 3 és poc present al cervell de la dona, mentre que està àmpliament definit en el de l’home.
D’altra banda, Dick Swaab i col·laboradors, de l’Institut d’Investigació Cerebral d’Amsterdam, van descriure diferències estructurals en el nucli supraquiasmàtic de l’hipotàlem, segons l’orientació sexual del subjecte: aquest nucli tenia un nombre més gran de cèl·lules a l’hipotàlem d’homes homosexuals que en el d’homes heterosexuals.
Figura 102. Volum del nucli del llit de l’estria terminal en quatre grups poblacionals: homes heterosexuals, homes homosexuals, dones heterosexuals i dones transsexuals (homes a qui s’ha intervingut quirúrgicament): Dick Swaab i col·laboradors van trobar que el nucli del llit de l’estria terminal tenia més volum en homes que en dones, sense presentar variacions segons l’orientació sexual del subjecte. No obstant això, en dones transsexuals el volum del nucli era fins i tot inferior al de les dones heterosexuals.
Figura 102. Volum del nucli del llit de l’estria terminal en quatre grups poblacionals: homes heterosexuals, homes homosexuals, dones heterosexuals i dones transsexuals (homes a qui s’ha intervingut quirúrgicament): Dick Swaab i col·laboradors van trobar que el nucli del llit de l’estria terminal tenia més volum en homes que en dones, sense presentar variacions segons l’orientació sexual del subjecte. No obstant això, en dones transsexuals el volum del nucli era fins i tot inferior al de les dones heterosexuals.
Diferents estudis genètics mostren que l’homosexualitat no es distribueix a l’atzar en les famílies. Dean Hamer i col·laboradors, del National Cancer Institute de Washington, van trobar que la probabilitat que un home fos homosexual era més alta si altres homes de la seva família tenien aquesta orientació sexual.
Homosexualitat i genètica
Amb un estudi amb marcadors genètics, Hamer i col·laboradors van estudiar l’ADN de 40 parelles de germans no bessons, en què ambdós tenien una orientació homosexual. D’aquestes 40 parelles, 33 havien heretat el mateix marcador cromosòmic d’una regió del braç llarg del cromosoma X (la Xq28). Aquesta regió es va associar d’una manera específica amb la tendència homosexual que presentaven els subjectes. És convenient no oblidar que en aquest estudi gairebé el 18% dels parells no mostraven aquest marcador; per tant, hi ha d’haver necessàriament altres mecanismes que participin en l’elecció de la parella sexual.
Hi ha menys diferències sexualdimòrfiques en l’estructura cerebral humana que en altres mamífers.

5.5.Feromones i òrgan vomeronasal

El concepte de feromona va ser creat el 1959 per M. Luscher i P. Karlson, a fi de designar els missatges químics que, per norma general, afecten el desenvolupament, la reproducció i el comportament.
Les feromones són molècules no volàtils segregades per glàndules epitelials especialitzades, que proporcionen senyals entre mascles i femelles de nombroses espècies.
Aquestes substàncies desenvolupen diverses funcions socials, com, per exemple, la comunicació entre mares i cries, la demarcació del territori o l’atracció entre individus, entre d’altres. Així, per exemple, per mitjà de l’exposició a un mascle sexualment actiu o a la seva orina, es poden accelerar els mecanismes hormonals de la pubertat en rates femelles (efecte Vandenbergh) i es pot interrompre la gestació d’una femella fecundada recentment (efecte Bruce). Així mateix, s’ha verificat en ratolins femelles que viuen en grup com el seu estre s’acaba aturant com a conseqüència de l’acció de les feromones (efecte Lee-Boot); no obstant això, si aquest grup de ratolins femelles està exposat a l’orina d’un mascle, l’estre es reinicia i se sincronitza entre les femelles (efecte Whitten).
Figura 103. Les feromones són detectades per receptors sensorials ubicats a l’òrgan vomeronasal, els axons del qual duen a terme la primera sinapsi en el bulb olfactiu accessori. D’aquest últim es projecta cap als nuclis corticals i medials de l’amígdala. D’aquest últim nucli es projecta cap al nucli del llit de l’estria terminal, l’àrea preòptica, l’hipotàlem anterior i l’hipotàlem ventromedial.
Figura 103. Les feromones són detectades per receptors sensorials ubicats a l’òrgan vomeronasal, els axons del qual duen a terme la primera sinapsi en el bulb olfactiu accessori. D’aquest últim es projecta cap als nuclis corticals i medials de l’amígdala. D’aquest últim nucli es projecta cap al nucli del llit de l’estria terminal, l’àrea preòptica, l’hipotàlem anterior i l’hipotàlem ventromedial.
L’estructura al·lomòrfica del desenvolupament de la via vomeronasal resulta de les accions perinatals dels estrògens en mascles.
La via vomeronasal del processament de les feromones és la via olfactiva accessòria.
Afecten les feromones els éssers humans? El 1989, es va dur a terme un experiment que tenia com a escenari la sala d’espera d’una consulta odontològica. L’experiència va consistir a aplicar una substància hormonal masculina, l’androstenol (que, per norma general, es troba diluït a la suor axil·lar dels homes), sobre una cadira de la mateixa sala d’espera. A fi d’establir un control de la situació experimental es va canviar sistemàticament la posició de la cadira i, d’aquesta manera, evitar preferències per la posició de la cadira ocupada en l’espai concret de la consulta. Es va observar que la majoria de les dones triava asseure’s a la cadira que contenia l’androstenol.
Figura 104. Es pensava que els humans no teníem òrgan vomeronasal; tanmateix, avui dia s’ha pogut comprovar que és present en el sistema olfactiu humà. No obstant això, no hi ha evidències clares sobre el paper i la funcionalitat exacta d’aquest òrgan dins de la conducta sexual.
Figura 104. Es pensava que els humans no teníem òrgan vomeronasal; tanmateix, avui dia s’ha pogut comprovar que és present en el sistema olfactiu humà. No obstant això, no hi ha evidències clares sobre el paper i la funcionalitat exacta d’aquest òrgan dins de la conducta sexual.
Alguns estudis han mostrat que les dones que passen més temps juntes tenen més probabilitat de menstruar alhora. El 1971, McClintock va descriure que les dones que dormien a la mateixa habitació en una residència universitària tenien sincronitzats els cicles menstruals. El 1998, Stern i McClintock van veure que l’aplicació de suor d’altres dones amb una tira a la base del nas de voluntàries alterava el cicle menstrual d’aquestes últimes, a fi de sincronitzar-se amb les primeres.
L’òrgan vomeronasal és present en el sistema olfactiu humà.

6.Estrès: interaccions entre el sistema neuroendocrí i immunitari

Ja el 1910, el metge William Osler va relacionar l’angina de pit amb l’estil de vida que portaven els homes de negocis a Londres i va començar a utilitzar la paraula, provinent de l’anglès, stress.
Reacció d’alarma
El 1929, Walter Bradford Cannon va encunyar el terme homeòstasi, amb el qual es referia al conjunt de processos que es posen en marxa a fi de mantenir estable el medi intern de l’organisme, davant dels estímuls ambientals que el puguin desequilibrar.
El subjecte pot respondre davant situacions que posen en perill la seva vida, lluitant-hi o fugint-ne. Aquestes respostes de lluita i fugida, segons Cannon, depenen fonamentalment del sistema nerviós autònom i de la medul·la suprarenal.
La finalitat de la reacció d’alarma és la mobilització dels recursos corporals per a una resposta ràpida de lluita o fugida en presència d’un estímul potencialment nociu per a l’organisme.
Medicina psicosomàtica
El 1935, Dunbar va publicar un llibre sobre les emocions i els canvis corporals generats per aquestes. Quatre anys després, es va fundar la Societat Americana de Medicina Psicosomàtica i es va publicar el primer número de la revista Journal of Psychosomatic Medicine.
El 1939, Alexander va proposar que la medicina psicosomàtica s’encarregava d’estudiar la interacció dels aspectes fisiològics i psicològics de les funcions corporals normals i patològiques.
Si bé tant Dunbar com Alexander se sentien continuadors de les idees de Cannon, a diferència d’aquest últim, aquests autors pensaven que certs fets mentals podien influir sobre el cos i, en última instància, generar modificacions.
El punt de vista de la medicina psicosomàtica es va basar en un model dualista d’interacció entre el cos i la ment.
Síndrome general d’adaptació
El 1936, Hans Selye va definir la síndrome general d’adaptació com el conjunt de canvis fisiològics que tenen lloc, per part de l’organisme, com a resposta a tot un ventall d’estímuls nocius.
The Stress of life
El 1956, Selye va publicar el llibre The Stress of life, en el qual explicava com va arribar a descobrir la síndrome general d’adaptació. Amb vint-i-vuit anys, Selye estava investigant les hormones gonadals i va descobrir que la injecció d’extractes ovàrics generava en els animals un augment del pes de les glàndules suprarenals, l’atròfia del tim i dels ganglis limfàtics i l’aparició d’úlceres gàstriques. Selye va continuar la seva recerca i va poder observar que l’administració d’extractes de placenta, de ronyó, de melsa i de moltes altres substàncies produïa el mateix efecte. Aquesta troballa va decebre l’investigador a causa de la inespecificitat de l’efecte. No obstant això, més tard Selye va demostrar que estímuls com el fred, la calor, l’administració de substàncies com l’adrenalina, l’exercici forçat, etc. també produïen els símptomes de la síndrome general d’adaptació. Selye va descriure les reaccions de l’organisme davant d’estímuls adversos i va demostrar que aquestes reaccions eren les mateixes independentment de l’agent desencadenant.
Selye va descriure diferents canvis orgànics en resposta a l’estrès, com, per exemple, augments de la mida de la glàndula suprarenal, involucions del tim (òrgan limfoide situat al mediastí superior, davant la tràquea i els bronquis), disminució de la massa dels òrgans limfoides o bé úlceres gastrointestinals.
En la síndrome general d’adaptació es poden distingir tres fases:
1) Reacció d’alarma: quan l’organisme es troba davant d’una situació de perill, es genera una activació del sistema nerviós simpàtic i de la medul·la adrenal, que produeix un augment de la secreció de noradrenalina i adrenalina. Aquesta fase té com a objectiu mobilitzar els recursos energètics d’una manera ràpida. Si la font d’estrès continua, es passa a la fase següent.
2) Resistència: l’organisme ha de redistribuir els recursos energètics i evitar activitats que no signifiquen cap finalitat immediata per a la supervivència del subjecte.
3) Esgotament: quan les fonts d’estrès es mantenen i tenen una magnitud considerable, l’individu pot perdre la seva capacitat de resistència i poden aparèixer diferents patologies, les quals Selye va denominar malalties d’adaptació (alteracions nervioses, úlceres gastrointestinals, hipertensió, alteracions cardiovasculars, etc.).
Selye, a diferència de Cannon, es va centrar, sobretot, en les respostes de l’escorça de la glàndula suprarenal i de la hipòfisi. Així, va dividir les hormones segregades per l’escorça adrenal en dos tipus:

  • Aquelles que afavoreixen els processos inflamatoris i regulen el metabolisme dels minerals (mineralcorticoides).

  • Aquelles que disminueixen els processos inflamatoris i regulen el metabolisme dels sucres (glucocorticoides).

Segons Selye, els glucocorticoides estarien implicats en el període de resistència que segueix la resposta inicial i ràpida de l’estrès, quan la font o l’estímul estressant es prolonga o té una intensitat elevada; a més, va suggerir que la majoria dels efectes perjudicials de l’estrès estarien produïts per la secreció continuada d’aquestes hormones.
La síndrome general d’adaptació constitueix una eina adaptativa, ja que permet la mobilització d’energia per a respondre amb el màxim rendiment a les demandes d’una situació, encara que pot generar problemes de salut greus a l’organisme si es manté d’una manera prolongada.
Els treballs de Selye van servir, entre altres coses, per a donar una empenta a l’aparició d’una nova disciplina: la psicoendocrinologia. Molts autors van treballar en l’estudi de les hormones per observar com podien explicar la conducta i influir-hi.
Un aspecte capital que va impulsar aquest tipus de recerques va ser el descobriment de les relacions entre el sistema endocrí i el nerviós. Selye va veure que l’activitat de l’hipotàlem i del sistema nerviós simpàtic podien tenir una gran influència en altres sistemes fisiològics i en l’estat de salut general de l’organisme.
El cervell té un paper regulador primordial de la resposta inespecífica, descrita per Selye com la síndrome general d’adaptació.

6.1.Què és l’estrès?

La resposta d’estrès és l’intent de l’organisme de restablir l’equilibri homeostàtic i d’adaptar-se a unes situacions biològiques i/o psicològiques i/o socials, que consisteix en un conjunt de canvis en l’àmbit fisiològic (alteracions de diferents sistemes de l’organisme) i psicològic (alteracions en les percepcions i cognicions), on interactuen els sistemes nerviós, endocrí i immunitari.
Aquesta resposta d’estrès es pot posar en marxa no solament davant d’una lesió física o psicològica, sinó també davant de la seva expectativa i, així mateix, pot repercutir sobre el rendiment de la persona i el seu estat general de salut.
La resposta d’estrès es pot modular per tot un conjunt de variables cognitives i personals del subjecte, i també per una sèrie de factors d’àmbit social. Des d’un punt de vista adaptatiu, l’estrès permet la mobilització immediata de les reserves energètiques de l’organisme; així mateix, a termini més llarg, possibilita un estalvi d’energia, ja que inhibeix els sistemes fisiològics que no tenen la finalitat immediata de la supervivència del subjecte.
La resposta d’estrès té un alt valor adaptatiu, ja que genera canvis a l’organisme per tal de facilitar l’enfrontament d’una situació d’amenaça, però també pot tenir conseqüències negatives en gairebé la totalitat dels sistemes fisiològics.
Davant d’un estímul estressant es genera tot un conjunt de canvis orgànics amb un patró molt general de resposta. Depenent del tipus d’estrès, de la durada i freqüència de l’estímul, i també de la seva naturalesa, es produiran unes respostes del cos a curt termini o a llarg termini, a fi d’adequar el medi intern de l’individu a les demandes del medi extern.
6.1.1.Resposta a curt termini
Els canvis ràpids en resposta a l’estrès es produeixen com a conseqüència de l’activació del sistema simpàtic adrenomedul·lar, i provoquen un augment de la irrigació sanguínia als òrgans que necessiten respondre amb rapidesa davant de la situació estressant (com el cor, els músculs o el cervell) i generen una sèrie de canvis fisiològics generals.
Davant d’un estímul estressant, la branca simpàtica del sistema nerviós autònom augmenta la secreció de noradrenalina i estimula la medul·la de la glàndula suprarenal a fi que segregui adrenalina, i que generi diferents processos metabòlics que proporcionen l’energia.
Figura 105. Vies simpàtiques i parasimpàtiques del sistema nerviós autònom: l’activació del sistema nerviós simpàtic s’inicia quan la informació hipotalàmica arriba a les cèl·lules preganglionars simpàtiques de la medul·la espinal, per mitjà del nucli paraventricular de l’hipotàlem o, indirectament, per mitjà del nucli del tracte solitari. Aquesta informació arriba a la cadena ganglionar simpàtica paravertebral, en què es localitza la sinapsi amb les neurones postganglionars. Aquestes últimes alliberen noradrenalina als diferents òrgans que innerven. Així mateix, les neurones preganglionars simpàtiques produeixen l’activació directa de la medul·la de la glàndula suprarenal, i estimulen l’alliberament d’adrenalina.
Figura 105. Vies simpàtiques i parasimpàtiques del sistema nerviós autònom: l’activació del sistema nerviós simpàtic s’inicia quan la informació hipotalàmica arriba a les cèl·lules preganglionars simpàtiques de la medul·la espinal, per mitjà del nucli paraventricular de l’hipotàlem o, indirectament, per mitjà del nucli del tracte solitari. Aquesta informació arriba a la cadena ganglionar simpàtica paravertebral, en què es localitza la sinapsi amb les neurones postganglionars. Aquestes últimes alliberen noradrenalina als diferents òrgans que innerven. Així mateix, les neurones preganglionars simpàtiques produeixen l’activació directa de la medul·la de la glàndula suprarenal, i estimulen l’alliberament d’adrenalina.
Si l’estrès es manté durant un temps prolongat, el sistema simpàtic manté una activitat elevada i pot desencadenar diverses patologies metabòliques i fisiològiques:

  • Augment de la freqüència i força del batec cardíac.

  • Contracció de la melsa.

  • Vasoconstricció esplènica.

  • Augment del nombre d’eritròcits circulants.

  • Alliberament hepàtic de sucre emmagatzemat cap a la musculatura.

  • Augment de glucèmia.

  • Redistribució de la sang que circula per la pell i vísceres.

  • Increment de la capacitat respiratòria i dilatació bronquial.

  • Dilatació de la pupil·la.

  • Augment de la coagulabilitat de la sang.

  • Augment dels limfòcits circulants.

  • Inhibició de la segregació d’insulina i estimulació de la secreció de glucagó al pàncrees.

L’hipotàlem és l’estructura encarregada de coordinar l’activació del sistema nerviós autònom i del feix hipotàlem-hipòfisi-adrenal davant l’estrès.
6.1.2.Resposta a llarg termini
La resposta d’estrès a llarg termini implica l’activació del feix hipotàlem-hipòfisi-adrenal.
Figura 106. En resposta a l’estrès, les neurones parvocel·lulars del nucli paraventricular de l’hipotàlem sintetitzen el factor alliberador de corticotropina (CRF). Aquest últim serà alliberat en el sistema portal hipotàlem-hipofític, cosa que produirà la secreció d’un pèptid, l’hormona adrenocorticotropa (ACTH), en la circulació sanguínia. L’ACTH activa la captació de glucosa als músculs i estimula la secreció de glucocorticoides a l’escorça de la glàndula suprarenal.
Figura 106. En resposta a l’estrès, les neurones parvocel·lulars del nucli paraventricular de l’hipotàlem sintetitzen el factor alliberador de corticotropina (CRF). Aquest últim serà alliberat en el sistema portal hipotàlem-hipofític, cosa que produirà la secreció d’un pèptid, l’hormona adrenocorticotropa (ACTH), en la circulació sanguínia. L’ACTH activa la captació de glucosa als músculs i estimula la secreció de glucocorticoides a l’escorça de la glàndula suprarenal.
Els glucocorticoides són hormones esteroïdals que se sintetitzen a la capa fascicular de l’escorça de la glàndula adrenal.
Figura 107. Diferents capes estructurals de les glàndules suprarenals.
Figura 107. Diferents capes estructurals de les glàndules suprarenals.
En resposta a l’estrès, els glucocorticoides reforcen les accions del sistema nerviós simpàtic sobre el sistema circulatori i contribueixen a mantenir els nivells de glucosa a la sang. Així mateix, faciliten la disponibilitat de greixos com a font d’energia.
Els glucocorticoides, per exemple, generen una inhibició de l’emmagatzemament de glucosa en els teixits perifèrics (per mitjà de la inhibició de la secreció d’insulina i incrementant la secreció de glucagó, hormona proteica formada a les cèl·lules A dels illots de Langerhans al pàncrees), estimulen la gluconeogènesi hepàtica i provoquen un augment d’aminoàcids a la sang, per a generar glucosa nova i reparar els teixits danyats. Així, doncs, el glucagó, contràriament a l’acció de la insulina, fa augmentar la glucèmia, i actua per mitjà de l’augment de l’activitat fosforilàsica del fetge a fi de mobilitzar les reserves de glucogen hepàtic i augmenta la utilització perifèrica de glucosa. Aquestes hormones estimulen la capacitat de resposta conductual, cosa que porta probablement els seus efectes al cervell.
Entre altres accions, una secreció prolongada d’aquestes hormones esteroïdals:

  • Inhibeix els processos inflamatoris que ajuden l’organisme a reduir el dany en els teixits en el cas de lesions.

  • Redueix la resposta del sistema immunitari i, per tant, disminueix la resistència a la infecció.

  • Retarda el creixement de nou teixit entorn d’una ferida.

  • Suprimeix la secreció d’hormones sexuals i altera el creixement corporal.

Figura 108. Interacció de les respostes ràpides i a llarg termini de l’estrès.
Figura 108. Interacció de les respostes ràpides i a llarg termini de l’estrès.
Els glucocorticoides generen una àmplia varietat d’efectes, tant en els teixits perifèrics com en el sistema nerviós central.

6.2.Estrès i salut

Des dels estudis de Seyle, nombroses evidències experimentals han relacionat l’estrès amb diversos processos patològics. Per exemple, el 1953 Cohen i col·laboradors van mostrar que persones sotmeses a estrès crònic –com els supervivents de camps de concentració– presentaven més problemes de salut en les etapes posteriors de la seva vida que altres persones de la mateixa edat i situació socioeconòmica que no havien passat per circumstàncies cròniques estressants.
6.2.1.Efectes de l’estrès sobre les funcions cardiovasculars i renals
Com a resposta a l’estrès, a l’organisme es produeix un augment de la despesa cardíaca i una redistribució del flux sanguini, a fi de preservar les funcions cerebrals i cardíaques i augmentar l’aportament de sang cap als músculs:

  • El cor s’accelera, de manera que incrementa la velocitat i intensitat dels batecs, per mitjà de l’activació del sistema nerviós simpàtic i la inactivació del parasimpàtic.

  • Es produeix constricció d’algunes artèries principals.

  • Les artèries del sistema mesentèric –que subministren sang al tracte digestiu i els vasos sanguinis dels ronyons i de la pell– estrenyen i permeten un augment de flux sanguini cap als músculs i el cervell.

A fi de mantenir constant el volum de sang es necessita aigua, però molta de l’aigua corporal sofreix un procés d’eliminació mitjançant la formació d’orina. Així, el cervell enviarà informació als ronyons perquè aturin el procés de formació d’orina i l’aigua pugui ser reabsorbida per la sang.
La resposta d’estrès fa que tant el cor com els vasos sanguinis treballin durant més temps, amb la qual cosa es genera un desgast fisiològic més gran. De fet, amb l’estrès es produeix un increment de la força motriu del flux sanguini, cosa que augmenta la probabilitat d’aparició de petites lesions als vasos.
Els greixos, la glucosa i les cèl·lules sanguínies de coagulació (plaquetes) que circulen per la sang s’adhereixen a la capa feta malbé del revestiment intern dels vasos sanguinis i en generen l’engrossiment. D’aquesta manera, els vasos sanguinis es comencen a obstruir, i disminueix, en conseqüència, el flux de la sang. Tant l’adrenalina com els glucocorticoides agreugen la formació d’aquestes obturacions, denominades plaques ateroscleròtiques.
Figura 109. Resposta cardiovascular i renal a l’estrès: la vasopressina, o també denominada hormona antidiürètica (ADH), i altres hormones relacionades regulen l’equilibri hídric del cos, a fi de preservar el volum del líquid que envolta les cèl·lules i mantenir el flux sanguini constant als òrgans que ho necessiten, en resposta a un estímul estressant.
Figura 109. Resposta cardiovascular i renal a l’estrès: la vasopressina, o també denominada hormona antidiürètica (ADH), i altres hormones relacionades regulen l’equilibri hídric del cos, a fi de preservar el volum del líquid que envolta les cèl·lules i mantenir el flux sanguini constant als òrgans que ho necessiten, en resposta a un estímul estressant.
Davant d’una situació d’estrès, el cor consumeix més glucosa i oxigen i, per tant, necessita una vasodilatació; la presència de plaques ateroscleròtiques provocarà vasoconstricció.
L’estrès crònic pot augmentar la probabilitat de sofrir malalties cardiovasculars.
6.2.2.Estrès i metabolisme
Quan ingerim els aliments, els nutrients són emmagatzemats i són mobilitzats (en el cas de necessitar energia) d’una manera diferencial:

  • Les proteïnes s’emmagatzemen com a tals; tanmateix, davant d’una situació estressant són mobilitzades com a aminoàcids.

  • El midó, els sucres i altres carbohidrats són emmagatzemats com a glucogen als músculs i al fetge, però es mobilitzen en forma de glucosa davant d’una situació d’emergència.

  • Els greixos s’emmagatzemen com a triglicèrids, però davant de la resposta d’estrès es mobilitzen com a àcids grassos i altres composts.

La major part de les reserves energètiques del cos s’emmagatzemen com a greixos (triglicèrids) i una petita quantitat ho faran com a glucogen o proteïnes. És convenient considerar que un gram de greix és capaç d’emmagatzemar el doble d’energia que un gram de glucogen.
Mobilització de l’energia davant d’un agent estressant
En una situació d’estrès, els glucocorticoides (com el cortisol), el glucagó i l’adrenalina estimulen la conversió dels triglicèrids (TG) en àcids grassos lliures. Així mateix, el cortisol ajuda a convertir les proteïnes dels músculs inactivats en aminoàcids. Així, tant els aminoàcids com els àcids grassos arriben al fetge, lloc on finalment seran transformats en glucosa, per mitjà del procés de gluconeogènesi. La glucosa emmagatzemada al fetge també és convertida en glucosa (glucogenòlisi). Durant l’estrès, la insulina és inhibida perquè aquesta hormona estimula l’emmagatzemament dels àcids grassos com a triglicèrids i dels aminoàcids com a proteïnes.
Figura 110. Mobilització de l’energia davant d’un agent estressant.
Figura 110. Mobilització de l’energia davant d’un agent estressant.
L’estrès prolongat genera una inhibició de totes les activitats dirigides cap al creixement, reproducció i resistència a la infecció, en favor dels mecanismes que faciliten la mobilització immediata d’energia.
6.2.3.Estrès i sistema digestiu
Com hem vist anteriorment, durant la resposta d’estrès, el sistema nerviós simpàtic s’activa i s’inhibeix el parasimpàtic (aquest últim seria la branca del sistema nerviós autònom mediador de la digestió).
Dins la resposta d’estrès disminueix també el flux sanguini que arriba a l’estómac per a poder subministrar oxigen i glucosa a altres parts del cos.
Cal tenir present que una úlcera és una lesió a la paret d’un òrgan; quan aquesta lesió es produeix a l’estómac o als òrgans adjacents podem parlar d’úlceres pèptiques. La resposta d’estrès afecta la sobreproducció d’àcid clorhídric en l’interior del sistema gastrointestinal i disminueix les defenses de l’estómac davant l’efecte d’aquest àcid sobre les cèl·lules que en constitueixen les parets. Així mateix, facilita la infecció per bacteris que poden fer malbé les parets de l’aparell digestiu. El 1943, es va publicar un treball que recollia les observacions de Wolf i Wolff sobre un subjecte novaiorquès (Tom) que, mentre menjava sopa, es va cremar l’esòfag a l’edat de nou anys. Aquest subjecte s’alimentava posant directament el menjar a l’estómac, mitjançant una fístula. Aquest accident va servir a Wolf i a Wolff per a observar els canvis generats en la mucosa estomacal mentre Tom experimentava diferents estats emocionals. Amb l’estudi, van posar de manifest que les reaccions emocionals poden repercutir sobre els canvis en els sistemes fisiològics corporals.
Formació de les úlceres pèptiques
Possibles causes de formació de les úlceres pèptiques davant de l’estrès:
1) Rebuig dels àcids: la paret de l’estómac és constituïda per diverses capes que estan revestides per una mucosa espessa. L’estómac segrega bicarbonat –una solució bàsica– a fi de neutralitzar l’excés d’àcid clorhídric, substància que descompon químicament els aliments. D’aquesta manera, davant d’un estrès crònic, l’organisme talla la secreció d’àcids a l’estómac i n’inhibeix la digestió. Amb l’objectiu d’estalviar recursos, l’estómac retalla l’engruiximent cel·lular de les parts estomacals i disminueix la secreció de mucosa i bicarbonat. Després del període d’estrès, l’estómac segrega quantitats normals d’àcid clorhídric; tanmateix, les seves parets ja no tenen la mateixa capacitat defensiva.
2) Sobreproducció d’àcid clorhídric: en condicions normals, les cèl·lules que segreguen l’àcid clorhídric a l’estómac analitzen el pH de l’interior d’aquest últim, per a adequar la quantitat d’àcid alliberada amb la quantitat de menjar ingerit. En algunes persones, aquest mecanisme de regulació no funciona correctament, per la qual cosa genera massa secreció d’àcid. L’estrès pot agreujar aquest problema en la degradació.
3) Disminució del flux sanguini: davant d’una situació d’estrès, el sistema nerviós simpàtic desvia la sang de l’estómac cap als músculs activats, el cervell i el cor. Si l’estímul estressant és llarg o d’alta intensitat, pot provocar petites apoplexies, de manera que genera necrosi cel·lular a les parets de l’estómac.
4) Infeccions: en la majoria dels casos d’úlceres pèptiques, dins l’estómac s’han trobat infeccions per Helicobacter pylori, bacteri que pot fer malbé les parets d’aquest òrgan. Diferents estudis han mostrat que la infecció en si mateixa és insuficient per a poder causar les úlceres.
5) Quantitats insuficients de prostaglandines: l’organisme pot reparar les lesions a les parets de l’estómac per mitjà de la secreció de prostaglandines, que accelera el procés de cicatrització i fan augmentar el flux sanguini. Durant la resposta d’estrès, els glucocorticoides inhibeixen la secreció de prostaglandines.
S’ha pogut comprovar que l’estimulació elèctrica de l’amígdala augmenta l’alliberament d’àcid clorhídric i redueix el flux sanguini a l’estómac.
En definitiva, l’estrès constitueix un factor primordial en la formació i agreujament de les úlceres pèptiques.
El procés de digestió requereix una despesa energètica elevada i, per tant, queda interromput amb rapidesa com a conseqüència de l’estrès.
6.2.4.Estrès i creixement
En primer lloc, cal tenir present que el procés de creixement requereix energia. En aquest sentit, diverses hormones tenen la funció de mobilitzar l’energia i els materials necessaris per a l’expansió del cos.
L’hipotàlem allibera, per mitjà de l’adenohipòfisi, dues hormones que regulen la secreció de l’hormona del creixement (GH): l’hormona alliberadora de la GH (GHRH) i la somatostatina, o també denominada hormona inhibitòria de la GH. La fluctuació normal del nivell de GH depèn de la integració dels senyals cerebrals d’estimulació per part de la GHRH amb els senyals d’inhibició per part de la somatostatina. Diferents estudis amb animals han posat de manifest que l’efecte de l’estrès sobre el creixement es podria deure a un excés de somatostatina.
Figura 111. L’hormona del creixement (GH) controla el procés de creixement, actuant directament sobre les cèl·lules del cos i activant la secreció de somatomedines perquè aquestes últimes fomentin la divisió cel·lular. Les hormones tiroïdals (T3 i T4) activen la secreció de GH i fan més sensibles els ossos davant l’acció de les somatomedines. Els estrògens contribueixen al creixement dels ossos llargs i augmenten la secreció de GH. La testosterona, de la mateixa manera que l’estradiol, facilita el creixement dels ossos llargs i potencia el creixement muscular.
Figura 111. L’hormona del creixement (GH) controla el procés de creixement, actuant directament sobre les cèl·lules del cos i activant la secreció de somatomedines perquè aquestes últimes fomentin la divisió cel·lular. Les hormones tiroïdals (T3 i T4) activen la secreció de GH i fan més sensibles els ossos davant l’acció de les somatomedines. Els estrògens contribueixen al creixement dels ossos llargs i augmenten la secreció de GH. La testosterona, de la mateixa manera que l’estradiol, facilita el creixement dels ossos llargs i potencia el creixement muscular.
Un estudi en un orfenat alemany va posar de manifest els importants efectes de l’estrès sobre el creixement. Amb la culminació de la Segona Guerra Mundial, dos grups de nens eren sota la supervisió de dues mainaderes diferents. Una d’elles tenia molt contacte afectiu amb els nens, mentre que l’altra reduïa al màxim el contacte, i es limitava a resoldre les necessitats biològiques. L’estudi va demostrar que els nens de la primera mainadera tenien un índex de creixement molt superior al dels nens de la segona.
Les hormones del creixement també participen en la reparació del teixit ossi. La GH, les somatomedines, l’hormona paratiroïdal i la vitamina D possibiliten que les parts velles dels ossos estiguin desintegrades i es vagin renovant constantment. Les hormones de l’estrès alteren el pas de calci i impossibiliten la renovació òssia.
Els glucocorticoides inhibeixen el creixement de nous ossos, ja que interrompen la divisió de les cèl·lules precursores de l’os als seus extrems.
Durant l’estrès a curt termini s’estimula la secreció de GH, ja que aquesta hormona facilita la descomposició dels nutrients emmagatzemats i contribueix a la mobilització d’energia. A llarg termini, tanmateix, la secreció de GH és inhibida, ja que la seva funció principal consisteix a estimular el creixement, procés que requereix molta despesa energètica. L’estrès a llarg termini augmenta els riscs d’osteoporosi i pot causar atròfia esquelètica.
L’estrès a llarg termini inhibeix el procés de creixement.
6.2.5.Estrès, sexe i reproducció
En condicions normals, les cèl·lules hipotalàmiques alliberen en el sistema porta-hipotàlem-hipòfisi l’hormona alliberadora de gonadotropines (GnRH). Aquesta última estimula la secreció al torrent circulatori, per part de l’adenohipòfisi, de l’hormona luteïnitzant (LH) i de l’hormona fol·liculostimulant (FSH). La LH i la FSH provocaran que les gònades sexuals (testicles i ovaris) segreguin les hormones sexuals.
L’estrès, per mitjà de la producció d’endorfines, és capaç d’inhibir la producció de GnRH. Així mateix, en la resposta d’estrès s’allibera prolactina, la qual cosa disminueix la sensibilitat adenohipofisària per la GnRH.
S’ha pogut comprovar que els glucocorticoides redueixen la resposta de les gònades sexuals a la LH i que la secreció de CRF fomenta la inhibició de la GnRH.
Figura 112. Efectes de l’estrès sobre la secreció de les hormones gonadals.
Figura 112. Efectes de l’estrès sobre la secreció de les hormones gonadals.
Resposta sexual masculina
En l’ésser humà, l’erecció és hemodinàmica, és a dir, es produeix amb un increment de la irrigació sanguínia del penis i amb el bloqueig de la via de sortida de la sang, amb la qual cosa el penis s’omple de sang i s’endureix.
L’erecció hemodinàmica és controlada pel sistema nerviós parasimpàtic; davant de situacions d’estrès, aquest últim és inhibit i produeix un bloqueig d’aquesta conducta. L’estrès incideix sobre l’erecció del penis, per mitjà de la inhibició del sistema nerviós parasimpàtic.
Resposta sexual femenina
El sistema endocrí de les femelles conté una petita quantitat d’hormones masculines, procedents de les glàndules suprarenals. A les cèl·lules adiposes femenines hi ha un enzim, la α-aromatasa, que converteix aquestes hormones masculines en estrògens (hormones femenines).
L’estrès redueix el nombre de cèl·lules adiposes i, per tant, disminueixen les quantitats de α-aromatasa; amb això, s’inhibeixen alguns aspectes del sistema reproductor femení.
La resposta d’estrès facilita la secreció d’endorfines i encefalines, substàncies que inhibeixen la secreció de GnRH. Així mateix, l’alliberament de prolactina i de glucocorticoides durant la resposta d’estrès inhibeix la sensibilitat de les gònades a la LH.
L’estrès inhibeix els nivells de progesterona, amb la qual cosa s’interromp la maduració de les parets uterines.
Com els estrògens contribueixen a recalcificar els ossos i ajuden a impedir l’aterosclerosi, la seva inhibició durant l’estrès pot afectar els sistemes cardiovascular i musculoesquelètic. La disminució dels nivells circulants d’estrògens durant l’estrès inhibeix el desig sexual en les dones.
L’estrès altera el cicle reproductiu i influeix negativament sobre el desig sexual femení.
L’estrès redueix els nivells de testosterona, en mascles, i d’estradiol, en femelles, de manera que afecta diferents nivells del feix endocrí.
6.2.6.Efectes de l’estrès sobre l’hipocamp
Durant la vellesa es produeixen nivells elevats de glucocorticoides a causa d’un error en la retroalimentació inhibitòria dels glucocorticoides presents en sang sobre l’alliberament de CRF i ACTH. Aquest dèficit de retroalimentació és a causa del fet que, amb la vellesa, es produeix una degeneració d’una estructura molt rica en receptors per a glucocorticoides: l’hipocamp. Aquest últim sembla degenerar per l’exposició als mateixos glucocorticoides durant tota la vida del subjecte.
Figura 113. Efectes de l’estrès sobre les neurones de l’hipocamp. Les neurones de l’hipocamp disposen de receptors per als glucocorticoides. En ser de tipus esteroïdal, aquestes hormones poden travessar amb facilitat la barrera hematoencefàlica, unir-se als seus receptors i posar en marxa una cascada intracel·lular que implicaria una entrada massiva de calci a la neurona (adaptat de Pinel, 2001).
Figura 113. Efectes de l’estrès sobre les neurones de l’hipocamp. Les neurones de l’hipocamp disposen de receptors per als glucocorticoides. En ser de tipus esteroïdal, aquestes hormones poden travessar amb facilitat la barrera hematoencefàlica, unir-se als seus receptors i posar en marxa una cascada intracel·lular que implicaria una entrada massiva de calci a la neurona (adaptat de Pinel, 2001).
Bruce McEwen va descriure que l’hipocamp era molt sensible als glucocorticoides, ja que disposava de grans quantitats de receptors per a aquestes hormones. En la dècada de 1980 es va poder demostrar que la sobreexposició als glucocorticoides alliberats en la resposta d’estrès tenia un efecte neurotòxic sobre les neurones de l’hipocamp.
L’estrès en els cercopitecs venvet de Kenya
El 1989, Uno i col·laboradors van estudiar una colònia de cercopitecs venvet a Kenya. Aquests disposen d’una societat molt jerarquitzada i els subjectes que ocupen les posicions més baixes d’aquesta estratificació són perseguits pels membres que es troben per sobre d’ells. Els investigadors van observar que alguns d’aquests primats morien aparentment a causa de l’estrès; de fet, les anàlisis post mortem van descriure la presència d’úlceres gàstriques, hipertròfia de la glàndula suprarenal i destrucció de les neurones de CA1 de l’hipocamp.
Figura 114. Efectes de l’estrès sobre la pèrdua de neurones de l’hipocamp, que afecta la retroalimentació negativa sobre el feix hipotàlem-hipòfisi-adrenal.
Figura 114. Efectes de l’estrès sobre la pèrdua de neurones de l’hipocamp, que afecta la retroalimentació negativa sobre el feix hipotàlem-hipòfisi-adrenal.
Diversos estudis duts a terme per Sapolsky i col·laboradors han mostrat que l’exposició a llarg termini als glucocorticoides destrueix les neurones de CA1 de l’hipocamp, de manera que les fa més sensibles a situacions adverses com, per exemple, la disminució del flux sanguini.
Els glucocorticoides inhibeixen el subministrament de glucosa a les neurones de l’hipocamp, i les fan més susceptibles a processos degeneratius.
6.2.7.Sistema immunitari: psiconeuroimmunologia
El mateix Selye va descriure que la síndrome general d’adaptació induïa canvis als ganglis limfàtics i en el nombre de leucòcits. Posteriorment, diversos treballs van posar de manifest que els augments d’ACTH i de glucocorticoides provocaven una disminució de la resposta immunitària.
Fisiologia del sistema immunitari
El sistema immunitari té com a funció la protecció del cos contra les infeccions causades per patògens i, alhora, ha de mantenir la tolerància cap als components del mateix organisme. Per aquest motiu, aquest sistema ha desenvolupat tot un conjunt de respostes molt variades apropiades perquè combatin els diferents agents agressors sense fer malbé les cèl·lules pròpies.
Figura 115. Diferents mecanismes del sistema immunitari.
Figura 115. Diferents mecanismes del sistema immunitari.
A fi de defensar el cos de les infeccions, en primer lloc s’ha de reconèixer el patogen per a poder establir la resposta més adequada. El sistema immunitari disposa de dos tipus de mecanismes de defensa:
1) Immunitat innata: mecanisme basat en una resposta inespecífica a la lesió del teixit per part d’un organisme invasor, mitjançant la qual s’incrementa la circulació sanguínia, es produeix una resposta inflamatòria i s’intenta destruir el patogen. Aquesta resposta és d’acció molt ràpida i es caracteritza per desenvolupar un mecanisme inespecífic de reconeixement del patogen. Té lloc en les primeres etapes de la infecció i la seva finalitat consisteix a destruir el patogen o mantenir-lo sota control mentre es desenvolupen els mecanismes de resposta específica. Els agents estranys són atacats d’una manera generalitzada per fagòcits (monòcits/macròfags i neutròfils). Els fagòcits són capaços de reconèixer directament alguns patògens, ingerir-los i destruir-los; concretament, els macròfags segreguen unes proteïnes denominades citocines, que atreuen nous fagòcits al nucli de la infecció i faciliten la resposta inflamatòria. Així mateix, hi ha un grup de proteïnes sèriques, que conformen el denominat sistema de complement, amb la funció d’eliminar els patògens i controlar la resposta inflamatòria.
2) Immunitat adaptativa, en què es produeixen dos tipus de reaccions específiques: una de generada per cèl·lules i l’altra dirigida químicament. Es tracta, per tant, d’una resposta d’acció lenta i té mecanismes molt específics de reconeixement del patogen, amb una capacitat de memòria immunitària extraordinària. Els responsables d’aquest mecanisme de defensa són els limfòcits B i T. Quan es reconeix l’antigen, es produeix l’activació dels limfòcits, i també la seva proliferació i diferenciació, a fi d’eliminar el patogen; de la mateixa manera, es generen limfòcits de memòria, amb la capacitat d’augmentar-ne la resposta efectora davant de properes exposicions al mateix agent agressor.
Figura 116. Respostes específiques del sistema immunitari. A dalt, immunitat dirigida per cèl·lules: quan un macròfag ingereix un organisme invasor, es desencadenen uns mecanismes intracel·lulars que exposen els antígens del patogen a la membrana del fagòcit. Aquest fet atreu els limfòcits T, els quals s’uneixen al macròfag per mitjà d’un receptor de membrana. S’iniciarà una sèrie de reaccions que faran proliferar els limfòcits T amb receptors específics per l’antigen del patogen, a fi de poder-lo destruir. A sota, immunitat dirigida químicament: un limfòcit B es pot unir directament a un antigen d’un invasor; cosa que genera la proliferació i diferenciació de les cèl·lules T i la secreció dels anticossos, per a eliminar o inactivar el patogen.
Figura 116. Respostes específiques del sistema immunitari. A dalt, immunitat dirigida per cèl·lules: quan un macròfag ingereix un organisme invasor, es desencadenen uns mecanismes intracel·lulars que exposen els antígens del patogen a la membrana del fagòcit. Aquest fet atreu els limfòcits T, els quals s’uneixen al macròfag per mitjà d’un receptor de membrana. S’iniciarà una sèrie de reaccions que faran proliferar els limfòcits T amb receptors específics per l’antigen del patogen, a fi de poder-lo destruir. A sota, immunitat dirigida químicament: un limfòcit B es pot unir directament a un antigen d’un invasor; cosa que genera la proliferació i diferenciació de les cèl·lules T i la secreció dels anticossos, per a eliminar o inactivar el patogen.
El sistema immunitari té dos mecanismes de reacció davant de l’agressió: una resposta ràpida i inespecífica i una resposta més tardana, però amb un alt grau d’especificitat.
Psiconeuroimmunologia
La psiconeuroimmunologia és la disciplina que estudia les interaccions entre el sistema nerviós, el sistema immunitari i el sistema endocrí. Per a això, analitza com els factors psicològics poden influir sobre l’estat general de salut d’una persona.

“Davant tot el cúmul de dades que estaven sorgint sobre la relació entre el sistema neuroendocrí i el sistema immunitari, vaig decidir posar un cartell sobre la porta del laboratori que deia: Laboratori de psiconeuroimmunologia.”

G. F. Solomon (1963)

Aquesta disciplina es va gestar gràcies a tres factors desencadenants:
1) Riley i col·laboradors van demostrar que l’estrès psicològic en animals augmentava la morbiditat i mortalitat produïdes a causa de tumors induïts experimentalment.
2) Diferents estudis van demostrar que l’estrès i l’ansietat eren capaços de disminuir la resposta del sistema immunitari i d’augmentar la probabilitat de patir malalties infeccioses.
3) En la dècada de 1980, Robert Ader i Nicholas Cohen van demostrar que la immunodepressió es pot convertir en una resposta condicionada.
Ader (1981) estava investigant l’aversió al gust, aplicant una droga que produïa dolor d’estómac a rates que ingerien aigua amb sacarina. Les rates van generar aversió al sabor de l’aigua edulcorada. Ader va extingir aquest condicionament exposant a les rates l’aigua amb sacarina sense la droga, durant diversos assaigs. Aproximadament un mes després, alguns animals van morir, ja que la droga, a més de produir dolor d’estómac, generava immunosupressió. Per tant, Ader va aconseguir condicionar la resposta immunitària, ja que la presència sola d’aigua edulcorada era capaç de suprimir la resposta immunitària.
El teixit immunitari és sensible a moltes hormones que són segregades per la hipòfisi sota control neural. Probablement, un dels exemples més clars de la influència del sistema nerviós sobre el sistema immunitari sigui el paradigma d’immunosupressió condicionada.
El 1982, Ader i Cohen van estudiar una espècie de ratolins que desenvolupaven malalties espontànies gràcies a un mecanisme d’hiperactivitat immunitària. Aquests investigadors van demostrar que per mitjà de tècniques de condicionament clàssic podien substituir una droga immunosupressora (per a controlar aquest excés d’activitat immunitària) per un estímul condicionat i modificar, d’aquesta manera, el sistema immunitari dels animals.
Inhibició del sistema immunitari davant l’estrès
S’ha pogut comprovar que l’estrès altera la formació de nous limfòcits, i també la seva secreció al torrent sanguini. Diversos estudis també han posat de manifest que la resposta d’estrès disminueix la creació d’anticossos com a resposta a un agent infecciós. Així mateix, la comunicació entre els limfòcits per mitjà de l’alliberament de missatgers roman molt disminuïda davant estímuls estressants.
Tal com hem vist fins ara, la resposta d’estrès augmenta el nivell de secreció de glucocorticoides, hormones que deprimeixen l’activitat del sistema immunitari. Els glucocorticoides provoquen una reducció de la glàndula del tim, detenen la formació de nous limfòcits T i inhibeixen la secreció d’interleucines i interferons. Així mateix, redueixen la sensibilitat dels limfòcits a l’alarma d’infecció. Aquestes hormones tenen la capacitat d’introduir-se als limfòcits perquè segreguin una proteïna que trenqui el seu ADN.
Encara que molts aspectes de la immunosupressió davant la resposta d’estrès es poden explicar per l’acció dels glucocorticoides, no tots els efectes depenen d’aquestes hormones.
Control neural de l’efecte de l’estrès sobre el sistema immunitari
Les neurones del nucli central de l’amígdala es projecten cap a les neurones que segreguen CRF del nucli paraventricular de l’hipotàlem; per aquest motiu, és lògic pensar que la resposta emocional negativa estigui molt relacionada amb la resposta d’estrès i la immunosupressió.
Diversos estudis suggereixen que la immunosupressió que no és causada per la secreció de glucocorticoides podria ser sota control neural directe, ja que tant la glàndula del tim com la medul·la òssia i els nòduls limfàtics reben inputs neurals.
El sistema immunitari és sensible a moltes substàncies segregades pel sistema nerviós.
Shavit i col·laboradors van observar que una descàrrega elèctrica intermitent que fos inevitable produïa una reducció de la sensibilitat al dolor i una supressió de la producció de cèl·lules NK (natural killers) del sistema immunitari en els animals experimentals, per mitjà de l’alliberament d’opiacis endògens.
El sistema nerviós pot regular directament l’efecte de l’estrès sobre el sistema immunitari.
Estrès i patologia del sistema immunitari
Diversos treballs han demostrat que una àmplia varietat d’estímuls estressants poden augmentar la susceptibilitat a patir certs processos patològics, com les malalties infeccioses i/o autoimmunitàries.
Feigenbaum, Masi i Kaplan el 1979 van observar, per exemple, que les malalties autoimmunitàries empitjoren quan el subjecte es troba sotmès a estrès.
S’ha pogut comprovar que l’estrès afecta el curs d’alguns tipus de càncer:

  • L’estrès pot induir en el fet que els tumors tinguin un creixement més ràpid.

  • El sistema immunitari disposa d’un tipus de cèl·lules (les cèl·lules agressores naturals o NK) que eviten que els tumors s’estenguin; tanmateix, l’estrès impedeix que aquestes cèl·lules circulin per la sang.

  • Els processos tumorals requereixen molta energia per al seu desenvolupament. La resposta d’estrès facilita la disponibilitat de glucosa en sang, amb la qual cosa influeix en el ritme de creixement d’un possible tumor.

La resposta d’estrès pot augmentar la probabilitat de sofrir malalties infeccioses i, fins i tot, afectar el desenvolupament de tumors.

6.3.Estrès i drogues

Hi ha una relació molt forta entre estrès, ansietat i addicció. Per a poder entendre els mecanismes subjacents a l’addicció és necessari tenir una descripció més o menys específica de la resposta d’estrès i de les estructures i circuits que la controlen i que la seva disfunció pot implicar la gènesi d’alguns trastorns d’ansietat.
En diferents models animals i en éssers humans, s’ha pogut comprovar que l’estrès és capaç de provocar el restabliment de l’ús de la droga (Marinelli i Piazza, 2002; Shaham et al., 2000). Alguns autors suggereixen que els mecanismes subjacents a les recaigudes induïdes per l’estrès podrien implicar l’activació dels circuits nerviosos del reforç i es podrien semblar més a una reexposició a la droga que als símptomes associats a la seva retirada (Hyman et al., 2006). Avui en dia, sabem que l’estrès pot activar el substrat nerviós del reforç actuant mitjançant l’alliberament de glucocorticoides, adrenalina, hormona alliberadora de corticotropina (CRH), opiacis endògens, etc. No obstant això, la implicació dels circuits de l’escorça prefrontal sembla exercir-hi un paper crític (Kalivas et al., 2005; Marinelli i Piazza, 2002).
Figura 117. Diferents autors (Hyman et al., 2006; Nestler, 2002) han suggerit que la resposta d’estrès podria estar relacionada amb l’addicció i actuar mitjançant dos sistemes clarament diferenciats: per mitjà de l’activació de l’eix HPA i per mitjà de la seva afectació sobre l’escorça prefrontal.
Figura 117. Diferents autors (Hyman et al., 2006; Nestler, 2002) han suggerit que la resposta d’estrès podria estar relacionada amb l’addicció i actuar mitjançant dos sistemes clarament diferenciats: per mitjà de l’activació de l’eix HPA i per mitjà de la seva afectació sobre l’escorça prefrontal.
S’ha pogut demostrar que l’alliberament de glucocorticoides en situacions d’estrès pot afectar a escala perifèrica i central. En el sistema nerviós central, els glucocorticoides tenen un paper fonamental en el control de l’activitat de l’eix HPA per mitjà d’un efecte de retroalimentació negativa a la glàndula pituïtària, l’hipotàlem (nucli paraventricular), l’hipocamp i a l’escorça prefrontal (Armario, 2006).
Un altre aspecte molt important que cal tenir present és si els mecanismes neurobiològics i els desequilibris entre diferents substàncies neurotransmissores implicades en el reforç i els sistemes d’estrès (sistema d’opiacis endògens, hormones alliberades en situacions d’estrès, sistemes dopaminèrgics mesolímbic i mesocortical, etc.) podrien subjeure a la vulnerabilitat potencial a l’ús de la droga, o bé en serien el resultat dels efectes del consum. Amb relació a aquesta qüestió, hi ha evidències experimentals que suggereixen que la recerca compulsiva d’una droga sembla activar un circuit complex que comprendria l’estriat ventral, el pàl·lid ventral, el tàlem i l’escorça orbitofrontal. Alguns autors han suggerit que aquest circuit podria ser el substrat de la vulnerabilitat al consum de la droga (Koob i Lemoal, 2006).
En genètica humana, hi ha alguns exemples que posen de manifest la importància de la regulació i els canvis fenotípics lligats a diferents aspectes, podria ser l’addicció un d’aquests exemples? És cert que els gens es poden expressar d’una manera diferencial amb relació a l’ambient. Per exemple, avui en dia per a alguns tipus de patologies es parla de factors ambientals de risc i factors ambientals protectors. És possible augmentar l’expressió dels gens de risc per a una determinada malaltia quan la persona està exposada a factors ambientals de risc. De la mateixa manera, també es pot disminuir l’expressió dels gens de risc aportant factors ambientals protectors. En psicopatologia, per exemple, s’ha pogut comprovar que l’estrès (tenint sobretot presents els efectes fisiològics d’una resposta a llarg termini amb relació a l’activació de l’eix hipotàlem-hipòfisi-adrenal) constitueix un dels factors ambientals que poden augmentar d’una manera notable els efectes dels gens de risc d’algunes alteracions.
Quina relació pot tenir l’estrès amb l’addicció? Tal com hem vist anteriorment, la resposta d’estrès pot constituir un mecanisme capaç d’induir les recaigudes en l’addicció a les drogues (Marinelli i Piazza, 2002; Piazza i Le Moal, 1998; Stewart, 2003). L’administració d’estrès agut pot augmentar la proporció AMPA/NMDA en les sinapsis excitadores sobre les neurones dopaminèrgiques de l’àrea del tegment ventral. A més aquest increment sembla inhibir-se després de l’administració d’un antagonista del receptor NMDA (Saal i col., 2003). A partir d’aquests resultats, alguns autors han suggerit la possibilitat que l’administració de substàncies d’abús podria elicitar una resposta d’estrès que fos la responsable de la inducció de PLP. No obstant això, s’ha pogut comprovar que l’administració d’antagonistes dels receptors de glucocorticoides bloquegen la potenciació causada per estrès però no la induïda per cocaïna (Saal i col., 2003). Contràriament, els antagonistes dels receptors dopaminèrgics D1 bloquegen l’increment de la proporció AMPA/NMDA produïda per l’administració de cocaïna, però no la generada per l’estrès. Partint d’aquestes dades és possible destacar que encara que l’estrès i les drogues puguin induir les mateixes adaptacions sinàptiques a les neurones dopaminèrgiques de l’àrea del tegment ventral, ho fan mitjançant mecanismes diferents (Kauer i Malenka, 2007).
Dins dels efectes de les projeccions dopaminèrgiques de l’estriat sobre la inducció de l’expressió gènica i sobre els canvis a llarg termini observats en l’eficàcia sinàptica i en la morfologia estructural de la cèl·lula, s’ha destacat la importància del receptor D1 (Beninger i Millar, 1998; Kauer i Malenka, 2007). Aquest receptor en l’estriat estimula l’enzim adenilatociclasa i activa la proteïna-cinasa que depèn d’APM cíclic, que per la seva part és capaç de fosforilar nombrosos substrats com a canals L de calci, sodi i potassi, receptors NMDA, factors de transcripció i altres components de senyalització intracel·lular (Berke i Hyman, 2000; Hyman i Malenka, 2001; Kauer i Malenka, 2007).
Figura 118. Cascades intracel·lulars induïdes per mitjà de l’estimulació de receptors per la dopamina i pel glutamat en l’estriat. L’estimulació del receptor D1 activa l’adenilatociclasa que, al seu torn, activa la cascada de l’AMP cíclic; el receptor NMDA permetrà l’entrada de calci. Aquests segons missatgers (AMPc i Ca2+) activen diverses cinases, com la proteïna-cinasa que depèn d’AMPc (PKA), la proteïna-cinasa que depèn de calci/calmodulina tipus VI (CaMKIV), i també la proteïna-cinasa activada per mitògens (MAPK). Aquestes cinases convergeixen en la transcripció del factor CREB, el qual sembla regular els gens implicats en les neuroadaptacions homeostàtiques i els gens que podrien tenir un paper crític en els processos de remodelació sinàptica.
Figura 118. Cascades intracel·lulars induïdes per mitjà de l’estimulació de receptors per la dopamina i pel glutamat en l’estriat. L’estimulació del receptor D1 activa l’adenilatociclasa que, al seu torn, activa la cascada de l’AMP cíclic; el receptor NMDA permetrà l’entrada de calci. Aquests segons missatgers (AMPc i Ca2+) activen diverses cinases, com la proteïna-cinasa que depèn d’AMPc (PKA), la proteïna-cinasa que depèn de calci/calmodulina tipus VI (CaMKIV), i també la proteïna-cinasa activada per mitògens (MAPK). Aquestes cinases convergeixen en la transcripció del factor CREB, el qual sembla regular els gens implicats en les neuroadaptacions homeostàtiques i els gens que podrien tenir un paper crític en els processos de remodelació sinàptica.
Tant les drogues com l’estrès generen una potenciació de les sinapsis excitadores a les neurones dopaminèrgiques de l’àrea del tegment ventral. Aquesta adaptació sinàptica no prediu per si mateixa l’addicció que sobrevindrà. L’addicció rares vegades ocorre després d’una sola exposició a l’alcohol o a la nicotina, i aquestes drogues potencien les sinapsis de les neurones dopaminèrgiques de l’àrea del tegment ventral. A més, una exposició a un episodi d’estrès agut tampoc no comporta l’addicció a una substància, malgrat que aquesta experiència també potencia les sinapsis en l’àrea del tegment ventral. En lloc d’això, nombroses evidències suggereixen que la PLP en les sinapsis excitadores sobre les neurones dopaminèrgiques de l’àrea del tegment ventral induïda per un ús puntual d’una droga o per un episodi específic d’estrès contribueix a les adaptacions neurals primerenques que es requereixen per al desenvolupament posterior de l’addicció. Actualment, alguns autors i equips de recerca treballen per intentar dilucidar si aquesta potenciació de les sinapsis en l’àrea del tegment ventral pot contribuir també d’una manera important a les recaigudes que s’observen durant el procés d’addicció. Autors com Kauer i Malenka suggereixen que això podria ocórrer a causa que l’enfortiment de les sinapsis excitadores sobre les neurones dopaminèrgiques de l’àrea del tegment ventral podria modificar els nivells o els patrons d’alliberament de dopamina en les estructures diana (com el nucli accumbens) i això modular les conductes i associacions apreses que depenen de la dopamina. D’aquesta manera, hi podria haver una relació important entre els canvis sinàptics inicials en l’àrea del tegment ventral, induïts ràpidament per l’ús d’una droga, amb les adaptacions neurals en els circuits que subjeuen, en darrer terme, a les conductes persistents que defineixen l’addicció a una substància d’abús (Kauer i Malenka, 2007).

6.4.Bases químiques de l’ansietat i de l’estrès: hi ha alguna relació amb el substrat nerviós del reforç?

Els circuits anatòmics subjacents a la resposta d’ansietat es troben modulats per diferents sistemes de neurotransmissió:

  • Substàncies de naturalesa peptídica: factor alliberador de corticotropina (CRF), neuropèptid Y, colecistoquinina (CCK), opioides, hipocretines i substància P.

  • Monoamines: serotonina, dopamina i noradrenalina.

  • Aminoàcids: glutamat i GABA.

Aquests sistemes exerceixen una funció adaptativa en proporcionar a l’organisme les eines per a respondre a una possible amenaça o situació que posi en perill la seva integritat, ja que incrementen l’activació i la vigilància, mobilitzen els recursos energètics, eleven la funció cardiovascular i fins i tot modulen la consolidació de les memòries en curs. En algunes situacions, aquests sistemes neuroquímics s’activen d’una manera inapropiada, o bé la seva activació perdura durant un període de temps massa llarg. En aquests casos, tenen una especial rellevància per a poder explicar la fisiopatologia dels trastorns d’ansietat.
Amb relació al sistema noradrenèrgic, s’ha pogut comprovar que l’exposició a estímuls que generen ansietat o provoquen estrès incrementa l’activitat central noradrenèrgica en el locus coeruleus (LC (14) ), a l’hipocamp, a l’amígdala, a l’hipotàlem i a l’escorça cerebral.
S’ha demostrat repetides vegades que els pacients fòbics, els pacients amb atacs de pànic i els pacients amb trastorn per estrès posttraumàtic (PTSD (15) ) mostren evidències clares d’un elevat arousal perifèric simpàtic. Aquesta hiperactivació simpàtica és disminuïda per substàncies que redueixen l’activitat de les neurones noradrenèrgiques del LC (com l’alcohol i les benzodiazepines), i és exacerbada per les substàncies que n’augmenten l’activitat (com la cocaïna). El trastorn de pànic i el PTSD s’han relacionat amb augments de la sensibilitat dels receptors adrenèrgics α2 i amb una excreció nocturna de noradrenalina per l’orina. Diferents treballs han posat de manifest que en pacients amb fòbies específiques l’exposició a l’estímul fòbic indueix increments dels nivells plasmàtics d’adrenalina i noradrenalina, augments de la taxa cardíaca i de la pressió sanguínia, i també l’aparició de signes subjectius d’ansietat. Els símptomes recurrents de diferents trastorns d’ansietat, com els atacs de pànic, l’insomni, l’activació crònica simpàtica i l’elevada resposta de sobresalt, podrien estar associats a una disfunció noradrenèrgica. La resposta de les neurones del LC davant d’estímuls ansiògens es pot augmentar si el subjecte ha estat exposat d’una manera crònica a diferents experiències estressants. Aquest efecte sembla deure’s a una alteració de la sensibilitat dels receptors adrenèrgics α2 presinàptics (que inhibeixen la síntesi i alliberament de noradrenalina). Aquest fenomen de sensibilització conductual ens podria ajudar a entendre per què pacients amb trastorns d’ansietat mostren una sensibilitat exagerada a la presència de diferents tipus d’estressors psicosocials. És interessant destacar, tal com s’ha estudiat en subapartats anteriors, que l’estrès és també un factor de risc en la vulnerabilitat a l’addicció i als trastorns de l’estat d’ànim.
En condicions d’estrès agut, l’activació de l’eix hipotàlem-hipòfisi-adrenal produeix un augment de glucocorticoides en sang. Aquestes substàncies suprimeixen l’activitat de l’eix i redueixen l’expressió del CRF en el nucli paraventricular de l’hipotàlem. S’ha demostrat que la retroalimentació positiva provocada pels glucocorticoides en l’activitat extrahipotalàmica del CRF a l’amígdala i en el nucli del llit de l’estria terminal contribueix a la producció dels símptomes d’ansietat que apareixen en diferents trastorns. Hi ha diferències en la resposta d’ansietat en funció dels receptors del CRF (receptors CRH1 i CRH2). D’aquesta manera, diferents estudis amb ratolins manipulats genèticament han posat de manifest que l’estimulació del receptor CRH1 facilita l’aparició de respostes d’ansietat. Per exemple, sembla que el receptor CRH1 es localitza fonamentalment en la major part de nuclis de l’amígdala, al còrtex prefrontal, a l’escorça cingular, al còrtex parietal i insular, en el gir dentat, a l’escorça entorínica i en el LC.
Hi ha interaccions dobles entre l’eix hipotàlem-hipòfisi-adrenal (HPA) i el sistema de neurotransmissió noradrenèrgic:

  • La secreció de CRF augmenta l’activitat neuronal en el LC, la qual cosa provoca un augment de l’alliberament de noradrenalina en diferents regions corticals i subcorticals.

  • L’alliberament de noradrenalina estimula la secreció del CRF en una part del nucli paraventricular de l’hipotàlem.

La persistència de les memòries originades per una experiència traumàtica, o per un episodi determinat de pànic, sembla ser mediada pels efectes sobre la consolidació o reconsolidació de la traça d’aquesta memòria mitjançant els sistemes del cortisol i de la noradrenalina.
Amb relació al sistema de neurotransmissió gabaèrgic, s’ha de partir que el receptor GABAA és una macromolècula complexa acoblada a un canal de Cl- amb cinc dominis principals d’unió a diferents substàncies. Diferents estudis han suggerit que aquest receptor podria estar funcionalment alterat en els trastorns d’ansietat. Un d’aquests dominis és el receptor en el qual s’uneixen les benzodiazepines. L’administració d’agonistes d’aquest receptor en regions del sistema límbic i del tronc de l’encèfal (com l’amígdala i la substància gris periaqüeductal) redueix els símptomes d’ansietat en models animals. Al contrari, l’administració d’agonistes inversos incrementa la pressió sanguínia, la taxa cardíaca i els nivells de cortisol i de catecolamines en sang. Aquest efecte ansiolític sembla ser mediat per la subunitat α2 del receptor GABAA i no per les subunitats α1 o α3.
Per exemple, en pacients amb trastorn de pànic, els antagonistes del receptor per a les benzodiazepines produeixen atacs de pànic i incrementen l’ansietat anticipatòria. De la mateixa manera, diferents estudis de neuroimatge han mostrat una captació reduïda de radiolligands selectius per a aquest receptor en àrees de l’escorça occipital, frontal i temporal d’aquests pacients. Altres agents amb perfil ansiolític són els neuroesteroides com l’al·lopregnenolona, que podria exercir els seus efectes ansiolítics estimulant el canal de Cl– en els receptors GABAA, en interactuar amb el lloc d’unió per a la picrotoxina. Sembla que alguns dels efectes ansiolítics dels antidepressius que inhibeixen la recaptació de monoamines també podrien ser parcialment mediats pel sistema de neurotransmissió gabaèrgic. Tanmateix, es desconeix el mecanisme d’acció específic. Diferents estudis han demostrat que l’exposició a estrès crònic o a estrès agut inescapable altera els dominis d’unió per a les benzodiazepines en el complex-receptor GABAA, en diferents regions cerebrals com l’escorça frontal, l’hipocamp i l’hipotàlem. Sembla que aquests efectes són mediats per la presència de glucocorticoides en sang, ja que aquests esteroides alteren els nivells d’ARN missatger per a diferents subunitats del receptor GABAA. Així mateix, l’estrès durant el desenvolupament primerenc provoca reduccions significatives del següent:
1) De les concentracions del complex-receptor GABAA en el LC i en el nucli del llit de l’estria terminal.
2) Dels llocs específics d’unió per a les benzodiazepines en el LC, en el nucli del llit de l’estria terminal, a l’escorça frontal i a l’amígdala.
3) Dels nivells de l’ARN missatger per a les subunitats γ2 del complex-receptor GABAA en el LC, en el nucli del llit de l’estria terminal i a l’amígdala.
Pel que fa a la dopamina, s’ha vist que l’estrès agut incrementa l’alliberament d’aquest neurotransmissor a múltiples regions cerebrals. Les projeccions dopaminèrgiques a l’escorça prefrontal medial són més sensibles a aquest efecte per comparació a les projeccions mesoaccúmbiques o les nigroestriatals. En pacients amb nivells d’ansietat generalitzada alts i amb atacs de pànic freqüents s’han trobat concentracions plasmàtiques d’HVA altes (metabòlit de la dopamina).
Amb relació a la serotonina, diferents evidències experimentals han suggerit que hi podria haver una relació funcional entre el sistema de neurotransmissió serotoninèrgic i l’ansietat. L’exposició a estímuls que són capaços d’induir estrès agut altera els nivells de serotonina a l’escorça prefrontal medial, al nucli accumbens, a l’amígdala lateral i a l’hipotàlem lateral. A més, l’expressió del gen del receptor postsinàptic 5-HT1A sembla estar regulada de manera inhibitòria pels glucocorticoides. D’aquesta manera, per exemple, s’ha pogut comprovar que els nivells d’ARNm per a aquest receptor disminueixen en resposta a l’estrès a llarg termini. Per la seva part, l’expressió del gen del receptor 5-HT2A “es regula a l’alça” amb l’estrès crònic o amb l’administració de glucocorticoides. L’activació d’aquest receptor (acoblat a una proteïna Gq) desencadena una cascada de respostes cel·lulars en actuar sobre el Ca2+ i el sistema del DAG i el IP3. Autors com Graeff suggereixen que la inervació serotoninèrgica de l’amígdala i de l’hipocamp intervé en els efectes ansiogènics de l’estimulació del receptor 5-HT2A, mentre que l’expressió dels receptors 5-HT1A a l’hipocamp i l’escorça podria tenir un efecte ansiolític. El receptor 5-HT1A s’expressa en dues poblacions diferents de neurones: com a autoreceptor a les neurones serotoninèrgiques dels nuclis de la rafe i com a heteroreceptor en neurones del prosencèfal (principalment a l’hipocamp, al septe i l’escorça). En els dos casos, la seva activació produeix hiperpolarització de la membrana i disminució de l’excitabilitat neuronal. Per exemple, s’ha comprovat que ratolins genoanul·lats (knockout) a qui falta el receptor 5-HT1A mostren conductes caracteritzades per un augment d’ansietat. A més, diferents estudis han mostrat que els agonistes parcials del receptor 5-HT1A, com la buspirona, són molt útils per al tractament farmacològic dels trastorns d’ansietat. La subpoblació del receptor 5-HT1A expressada en l’hipocamp i l’escorça sembla crítica per a modular l’ansietat. Gross i col·laboradors (2002) han mostrat que l’expressió d’aquest receptor durant el desenvolupament és necessària per a l’establiment d’un patró normal de reaccions d’ansietat durant la vida adulta.
Amb relació als neuropèptids, s’ha mostrat que la CCK és un neuropèptid ansiogen localitzat fonamentalment a l’escorça, l’hipocamp, la substància negra, els nuclis de la rafe, l’amígdala i la substància grisa periaqüeductal. S’ha pogut comprovar en diferents models animals que els antagonistes dels receptors CCK tenen efectes ansiolítics, mentre que els agonistes indueixen ansietat. Els pacients amb trastorn per estrès posttraumàtic i els pacients amb trastorn de pànic són més sensibles als efectes ansiògens de l’agonista de la CCK, el CCK-4, que els subjectes control. De la mateixa manera, l’estrès pot induir la secreció d’opioides, i provocar a la llarga una disminució de la densitat del receptor opioide μ. La funció d’aquesta secreció és la de produir analgèsia que ens permeti donar una resposta adaptativa a una possible situació perniciosa per al nostre benestar o supervivència. S’ha pogut comprovar que els pacients amb PTSD mostren una sensibilitat al dolor reduïda. En diferents models animals, s’ha posat de manifest que l’administració intracerebroventricular de neuropèptid Y atenua els símptomes d’ansietat. S’ha pogut comprovar en subjectes control que, durant les situacions d’estrès, els nivells plasmàtics de neuropèptid Y es correlacionen positivament amb la concentració de glucocorticoides. D’altra banda, pacients amb trastorn de pànic presenten concentracions elevades d’aquest neuropèptid. Això es podria deure al fet que es tracta d’un sistema neuromodulador que s’oposa funcionalment a l’eix HPA, i constitueix una manera de compensació d’una resposta d’ansietat elevada.

7.Escorça i neurones mirall

El descobriment recent de què diferents cèl·lules promotores i parietals, conegudes com a neurones mirall, s’activen no solament quan el subjecte experimental fa una acció, sinó també quan observa un altre que duu a terme la mateixa acció, proporciona un plausible mecanisme neuropsicològic per a una important varietat de conductes, des de la imitació fins a l’empatia.
Dades recents semblen demostrar que una disfunció a les neurones mirall estaria relacionada amb diferents condicions patològiques com l’aïllament social o l’autisme. Aquest sistema té una implicació funcional i fisiològica important en l’àmbit emocional, en la cognició social i en el llenguatge.
Anatòmicament, aquest sistema es distribueix en tres àrees clarament diferenciades. En primer lloc, hi ha una regió anterior localitzada a l’escorça frontal inferior, que inclou el gir frontal inferior i l’escorça premotriu ventral. En segon lloc, aquest sistema és compost per una regió posterior localitzada a la part rostral del lòbul parietal inferior. I en tercer lloc, la principal entrada d’informació visual a aquest sistema de neurones mirall s’origina al sector posterior del solc temporal superior. Juntes, aquestes tres regions, constitueixen el circuit crític per a la imitació.
Figura 119. Representació esquemàtica de les tres àrees que configuren el sistema de les neurones mirall: 1) la regió anterior localitzada a l’escorça frontal inferior, que inclou el gir frontal inferior i l’escorça premotriu ventral; 2) la regió posterior, localitzada a la part rostral del lòbul parietal inferior, i 3) la principal entrada d’informació visual a aquest sistema de neurones mirall s’origina al sector posterior del solc temporal superior. L’entrada d’informació visual es representa per la fletxa taronja. La fletxa vermella representa el flux de la informació de la regió parietal cap a la regió frontal per a posar en marxa una conducta dirigida a una finalitat específica. Les fletxes negres representen l’eferència de les ordres motrius d’imitació que són enviades al solc temporal superior, la qual cosa permet una associació entre les prediccions sensorials dels plans motors d’imitació i la descripció visual de l’acció observada.
Figura 119. Representació esquemàtica de les tres àrees que configuren el sistema de les neurones mirall: 1) la regió anterior localitzada a l’escorça frontal inferior, que inclou el gir frontal inferior i l’escorça premotriu ventral; 2) la regió posterior, localitzada a la part rostral del lòbul parietal inferior, i 3) la principal entrada d’informació visual a aquest sistema de neurones mirall s’origina al sector posterior del solc temporal superior. L’entrada d’informació visual es representa per la fletxa taronja. La fletxa vermella representa el flux de la informació de la regió parietal cap a la regió frontal per a posar en marxa una conducta dirigida a una finalitat específica. Les fletxes negres representen l’eferència de les ordres motrius d’imitació que són enviades al solc temporal superior, la qual cosa permet una associació entre les prediccions sensorials dels plans motors d’imitació i la descripció visual de l’acció observada.
Evolutivament, hi podria haver arguments que relacionessin les neurones mirall amb el llenguatge. Algunes teories suggereixen que les neurones mirall podrien ser les precursores dels sistemes neurals que van determinar l’aparició del llenguatge en l’ésser humà. Aquest argument es basa en l’homologia de l’àrea frontal (F5) en el macaco (àrea crítica en el sistema de neurones mirall en primats no humans) i l’àrea 44 de Broadmann al cervell humà (àrea implicada d’una manera essencial en el llenguatge). Un altre argument estaria relacionat amb el paper de les neurones mirall en crear un codi comú entre l’“observador” i l’“actor”, que constitueix una reminiscència entre la paritat d’un emissor i un receptor en una comunicació. La implicació de diferents estructures motrius en la percepció (demostrada a les neurones mirall) dóna una importància crítica als gestos fonètics de l’emissor més que a les claus acústiques dels sons de la parla, pel que fa a la percepció del llenguatge. Així, diferents estudis molt recents de neuroimatge funcional han proporcionat evidències clares de l’activació d’àrees motrius durant la percepció de la parla. Si aquesta activació és necessària per a la comprensió del llenguatge és un punt que queda encara sense aclarir.
D’altra banda, nombrosos estudis d’estimulació elèctrica de l’escorça de manera no invasiva en subjectes normals han investigat les relacions entre els sistemes del llenguatge i diferents regions motrius, sobretot aquelles implicades en el sistema de les neurones mirall. D’aquesta manera, aquests estudis suggereixen que els conceptes lingüístics es construeixen usant les representacions sensoriomotores necessàries. Diferents evidències han mostrat que el processament de material lingüístic activa diferents àrees motrius i que el material lingüístic relacionat amb diferents parts del cos i amb diferents accions evoca una activitat en les àrees motrius que representen aquestes parts del cos.

Exercicis d'autoavaluació

1. Quina de les activitats humanes següents diríeu que no té una relació directa amb el treball del cerebel?
2. Les persones amb lesió bilateral de la formació de l’hipocamp...
3. Quina de les afirmacions següents no és correcta respecte al sistema límbic?
4. Una de les funcions de l’hipocamp és...
5. Entre les funcions més destacades de l’escorça prefrontal dorsolateral hi ha...
6. Mitjançant l’aprenentatge ............ es formen memòries ............ que l’individu s’adona que té i de les quals pot declarar la seva existència i el seu contingut. Per aquest motiu, aquestes memòries se solen conèixer com a memòries ............
7. Al lòbul temporal medial podem distingir l’hipocamp i la regió de l’hipocamp. Aquesta última inclou...
8. Quins dos sistemes modulen i controlen l’activitat motriu que inicia l’escorça cerebral i aconsegueixen una planificació, posada en marxa, coordinació, guia i final apropiat dels moviments voluntaris, a més de ser crítics per a l’aprenentatge d’hàbits i d’habilitats?
9. Quina regió de l’escorça ens permet mantenir i manipular activament d’una manera temporal una petita quantitat d’informació, de manera que la podem utilitzar en funció de les demandes del medi?
10. Identifiqueu en la imatge següent les estructures implicades en el sistema d’aprenentatge explícit.
11. Assenyaleu la resposta correcta amb relació a l’estrès.
Activitats
Riley i col·laboradors van demostrar que l’estrès psicològic en animals augmentava la morbiditat i mortalitat produïdes a causa de tumors induïts experimentalment.
Shavit i col·laboradors van observar que una descàrrega elèctrica intermitent inevitable produïa una supressió de la producció de cèl·lules NK (natural killers) del sistema immunitari en els animals experimentals.
Feigenbaum, Masi i Kaplan el 1979 van observar, per exemple, que les malalties autoimmunitàries empitjoren quan el subjecte es troba sotmès a estrès.
Totes les alternatives anteriors són correctes.
12. La síndrome del conducte müllerià persistent es caracteritza per...
Activitats
una alteració genètica que impedeix la síntesi correcta de proteïnes receptores funcionals per a l’hormona antimülleriana.
una alteració genètica que impedeix la síntesi de proteïnes receptores funcionals per als andrògens.
una mutació genètica que altera la 5-α-reductasa i que, per tant, impedeix la catalització de la testosterona com a dihidrotestosterona.
el fet que les glàndules suprarenals segreguen quantitats anormalment grans d’andrògens en lloc de segregar corticoesteroides.
13. Si totes les cèl·lules del nostre cos tenen la mateixa informació genètica, per què en el sistema nerviós algunes cèl·lules són cèl·lules nervioses i d’altres són cèl·lules glials? Raoneu la vostra resposta en funció dels mecanismes d’expressió gènica i en funció de la seva regulació.
14. Pel que heu estudiat durant aquest mòdul, creieu que hi pot haver alguna relació entre mutacions i evolució? Raoneu la vostra resposta i expliqueu com una mutació es pot transmetre d’una generació a una altra.
15. Com és possible que un mateix gen pugui tenir efectes diferents en diverses parts del nostre cos? Com es diu aquest fenomen? I de quin fenomen es tractaria si un mateix efecte pogués estar causat per diferents gens o conjunt de gens?
16. Segons els treballs de Hans Selye, en la síndrome general d’adaptació quines fases es poden distingir? Expliqueu cadascuna de les fases.
17. Amb relació a la diferenciació del sistema nerviós, Goy i McEwen, el 1980, van distingir tres tipus de dimorfisme. Descriviu-los.
18. Resumiu gràficament els principals factors endocrins i hormonals implicats en la diferenciació sexual:
19. Què és la neurogènesi?

Solucionari

1.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


2.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


3.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


4.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


5.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


6.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


7.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


8.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


9.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


10.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


11.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


12.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


Bibliografia

Allaman, I., Papp, M., Kraftsik, R., Fiumelli, H., Magistretti, P. J., i Martin, J. L. (2008). Expression of brain-derived neurotrophic factor is not modulated by chronic mild stress in the rat hippocampus and amygdala. ., 60(6), 1001-107.
Altman, J. (1969). Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. IV. Cell proliferation and migration in the anterior forebrain, with special reference to persisting neurogenesis in the olfactory bulb. , 137(4), 433-457.
Altman, J. i Das, G. D. (1967). Postnatal neurogenesis in the guinea-pig. , 214(5093), 1098-1101.
Alvarez-Buylla, A. i Lim, D. A. (2004). For the long run: maintaining germinal niches in the adult brain. ., 41(5), 683-686.
Araque, A., Carmignoto, G., i Haydon, P. (2001). , 63, 795-813.
Baars, B. J. i Gag, N. M. (2007). San Diego: Academic Press.
Baler, R. D. i Volkow, N. D. (2006). Drug addiction: the neurobiology of disrupted self-control. , 12, 559-566.
Barger, S. W. i Eldik, L. J. van (1992). ., 267, 9689-9694.
Bartels, A. i Zeki, S. (2000). The neural basis of romantic love. , 11(17), 3829-3834.
Baxter, M. G. i Murray, E. A. (2002). The amygdala and reward. , 3(7), 563-573.
Bayer, H. M. i Glimcher, P. W. (2005). Midbrain dopamine neurons encode a quantitative reward prediction error signal. , 47(1), 129-141.
Bergles, D. E., Roberts, J. D., Somogyi, P., i Jahr, C. E. (2000). 405, 187-191. Londres.
Berns, G. S., McClure, S. M., Pagnoni, G., i Montague, P. R. (2001). Predictability modulates human brain response to reward. , 21(8), 2793-2798.
Berridge, K. C. i Robinson, T. E. (1998). What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning or incentive salience? , 28, 309-369.
Bodner, M., Zhou, Y. D., Shaw, G. L., i Fuster, J. M. (1997). Symmetric temporal patterns in cortical spike trains during performance of a short-term memory task. , 19 (5), 509-514.
Bodner, M., Zhou, Y. D., i Fuster J. M. (1997). Binary mapping of cortical spike trains in short-term memory. 77(4), 2219-2222.
Borgland, S. L., Malenka, R. C., i Bonci, A. (2004). Acute and chronic cocaine-induced potentiation of synaptic strength in the ventral tegmental area: electrophysiological and behavioral correlates in individual rats. , 24, 7482-7490.
Borgland, S. L., Taha, S. A., Sarti, F., Fields, H. L., i Bonci, A. (2006) Orexin A in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine. , 49, 589-601.
Brebner, K., i col. (2005) Nucleus accumbens long-term depression and the expression of behavioral sensitization. , 310, 1340-1343.
Cahill, L. i McGaugh J. L. (1998). Mechanisms of emotional arousal and lasting declarative memory. , 21(7), 294-299.
Cahill, L. F., Babinksy, R., Markowitsch, H. J., i McGaugh, J. L. (1995). The amygdala and emotional memory. , 377, 6547.
Cannon, C. M. i Palmiter, R. D. (2003). Reward without dopamine. , 23, 10827-10831
Cela-Conde, C. J., Ayala, F. J., Munar, E., Maestú, F., Nadal, M., Capó, M. A., Del Río D., López-Ibor, J. J., Ortiz, T., Mirasso, C., i Marty, G. (2009). Sex-related similarities and differences in the neural correlates of beauty. USA.
Dani, J. A., Ji, D., i Zhou, F. M. (2001). Synaptic plasticity and nicotine addiction. , 31(3), 349-352.
Dedovic, K., D’Aguiar, C., i Pruessner, J. C. (2009). What stress does to your brain: a review of neuroimaging studies. , 54(1), 6-15.
Delgado, M. R., Nearing, K. I., Ledoux, J. E., i Phelps, E. A. (2008). Neural circuitry underlying the regulation of conditioned fear and its relation to extinction. ., 59(5), 829-838.
D’Esposito, M., Cooney, J. W., Gazzaley, A., Gibbs, S. E., i Postle, B. R. (2006). Is the prefrontal cortex necessary for delay task performance? Evidence from lesion and FMRI data. ., 12(2), 248-260.
Duffy, S. N., Craddock, K. J., Abel, T., i Nguyen, P. V. (2001). Environmental enrichment modifies the PKA-dependence of hippocampal LTP and improves hippocampus-dependent memory. , 8(1), 26-34.
Duvarci, S., Nader, K., i LeDoux, J. E. (2008). De novo mRNA synthesis is required for both consolidation and reconsolidation of fear memories in the amygdala., 15(10), 747-55.
Eichenbaum, H. (2000). A cortical-hippocampal system for declarative memory. ., 1, 41-50.
Eichenmbaum, H. i Cohen, N. (2001). From conditioning to conscious recollection: Memory systems of the brain. Nova York: Oxford University Press.
Eldik, L. J. van, Ehrenfried, B., i Jensen, R. A. (1984). (pp. 6034-6038). USA 81.
Eriksson, P. S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A. M., Nordborg, C., Peterson, D. A., i Gage, F. H. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus. , 4(11), 1313-1317.
Everitt, B. J. i Robbins, T. W. (2005). Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. , 8, 1481-1489.
Farmer, J., Zhao, X., Praag, H. van, Wodtke, K., Gage, F. H., i Christie, B. R. (2004). Effects of voluntary exercise on synaptic plasticity and gene expression in the dentate gyrus of adult male Sprague-Dawley rats in vivo. , 124 (1), 71-79.
Fanselow, M. S. i LeDoux, J. E. (1999). Why we think plasticity underlying Pavlovian fear conditioning occurs in the basolateral amygdala. ., 23(2), 229-232.
Funahashi, S., Chafee, M. V., i Goldman-Rakic, P. S. (1993). Prefrontal neuronal activity in rhesus monkeys performing a delayed anti-saccade task. , 365(6448), 753-756.
Gage, F. H. (2000). Mammalian neural stem cells. , 287(5457), 1433-1438.
Gage, F. H. (2004). Exercise increases hippocampal neurogenesis to high levels but does not improve spatial learning in mice bred for increased voluntary wheel running. , 117(5), 1006-1016.
Galvão, R. P., Garcia-Verdugo, J. M., i Alvarez-Buylla, A. (2008). Brain-derived neurotrophic factor signaling does not stimulate subventricular zone neurogenesis in adult mice and rats. , 28(50), 13368-13383.
Gazzaniga, M. S., Ivry, R. B., i Mangun, G. R. (2008). Boston: W. W. Norton.
Goldman, S. A. (1998). Adult neurogenesis: from canaries to the clinic. , 36(2), 267-286.
Goldman, S. A. i Nottebohm, F. (1983). Neuronal production, migration, and differentiation in a vocal control nucleus of the adult female canary brain. ., 80(8), 2390-2394.
Goldman, D., Oroszi, G., i Ducci, F. (2005). The genetics of addictions: uncovering the genes. , 6, 521-532.
Goto, Y. i Grace, A. A. (2005). Dopamine-dependent interactions between limbic and prefrontal cortical plasticity in the nucleus accumbens: disruption by cocaine sensitization. , 47, 255-266.
Gottfried, J. A., O’Doherty, J., i Dolan, R. J. (2003). Encoding predictive reward value in human amygdale and orbitofrontal cortex. , 301, 104-107.
Griffin, W. S., Stanley, L. C., Ling, C., White, L., MacLeod, V., Perrot, L. J., White, C. L. III, i Araoz, C. (1989). (pp. 7611-7615). USA 86.
Harris, G. C. i Aston-Jones, G. (2006). Arousal and reward: a dichotomy in orexin function. , 29, 571-577.
Harris, G. C., Wimmer, M., i Aston-Jones, G. (2005). A role for ateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking. , 437, 556-559.
Havlicek, J., Roberts, S.C., i Flegr, J. (2005). Women’s preference for dominant male odour: effects of menstrual cycle and relationship status. ., 1(3), 256-259.
Horvitz, J. C. (2000). Mesolimbocortical and nigrostriatal dopamine responses to salient non-reward events. , 96, 651-656.
Hyman, S. E. (2005). Addiction: a disease of learning and memory. , 162(8), 1414-22.
Hyman, S. E. i Malenka, R. C. (2001). Addiction and the brain: the neurobiology of compulsion and its persistente. , (2), 695-703.
Hyman, S. E., Malenka, R. C., i Nestler, E. J. (2006). Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. , 29, 565-598.
Ito, R., Robbins, T. W., i Everitt, B. J. (2004). Differential control over cocaine-seeking behavior by nucleus accumbens core and shell. , 7(4), 389-397.
Jacob, S., McClintock, M. K., Zelano, B., i Ober, C. (2002). Paternally inherited HLA alleles are associated with women’s choice of male odor. ., 30(2), 175-179.
Jensen, T. S., Genefke, I. K., Hyldebrandt, N., Pedersen, H., Petersen, H. D., i Weile, B. (1982). Cerebral atrophy in young torture victims. ., 307(21), 1341.
Jones, S., Kornblum, J. L., i Kauer, J. A. (2000). Amphetamine blocks long-term synaptic depression in the ventral tegmental area. , 20, 5575-5580.
Kalivas, P. W. (2004). Glutamate systems in cocaine addiction. 4, 23-29.
Kalivas, P. W., Volkow, N., i Seamans, J. (2005). Unmanageable motivation in addiction: a pathology in prefrontal-accumbens glutamate transmission. , 45, 647-650.
Kato, K., Kurobe, N., Suzuki, F., Morishita, R., Asano, T., Sato, T., i Inagaki, T. (1991)., 3, 95-99.
Kauer, J. A. (2004). Learning mechanisms in addiction: synaptic plasticity in the ventral tegmental area as a result of exposure to drugs of abuse. , 66, 447-475.
Kauer, J. A. i Malenka, R. C. (2007). Synaptic plasticity and addiction. , (8), 844-858.
Kelley, A. E. (2004). Memory and addiction: shared neural circuitry and molecular mechanisms. 44, 161-179.
Kelz, M. B. i col. (1999). Expression of the transcription factor δFosB in the brain controls sensitivity to cocaine. , 401, 272-276.
Kim, J. J. i Diamond, D.M. (2002). The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. ., 3(6), 453-462.
Kempermann, G. i Gage, F. H. (2002). Genetic influence on phenotypic differentiation in adult hippocampal neurogenesis. , 134(1-2), 1-12.
Kettenmann, H. i Ransom, B. R. (1995). (pp. 335-384). Nova York: Oxford University Press.
Kloet, E. R. de, Joëls, M., i Holsboer, F. (2005). Stress and the brain: from adaptation to disease. 6(6), 463-475.
Knowlton, B. J., Mangels, J. A., i Squire, L. R. (1996). A neostrital habit learning system in humans. , 273, 1399-1401.
Komura, Y., Tamura, R., Uwano, T., Nishijo, H., Kaga, K., i Ono, T. (2001). Retrospective and prospective coding for predicted reward in the sensory thalamus. 412, 546-549.
Kourrich, S., Rothwell, P., Klug, J., i Thomas, M. (2007). Cocaine experience controls bidirectional synaptic plasticity in the nucleus accumbens. , 27, 7921-7928.
Kumar, A., Choi, K.-H., Renthal, W., Tsankova, N. M., Theobald, D. E. H., i col. (2005). Chromatin remodeling is a key mechanism underlying cocaine-induced plasticity in striatum. , 48, 303-314.
Landfield, P. W., McEwan, B. S., Sapolsky, R. M., i Meaney, M. J. (1996). Hippocampal cell death. 272(5266), 1249-1251
Lanuza, E., Moncho-Bogani, J., i Ledoux, J. E. (2008). Unconditioned stimulus pathways to the amygdala: effects of lesions of the posterior intralaminar thalamus on foot-shock-induced c-Fos expression in the subdivisions of the lateral amygdala. , 155(3), 959-968.
LeDoux, J. E., Iwata, J., Cicchetti, P., i Reis, D. J. (1988). Different projections of the central amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral correlates of conditioned fear. ., 8(7), 2517-2529.
LeDoux, J. E., Cicchetti, P., Xagoraris, A., i Romanski, L. M. (1990). The lateral amygdaloid nucleus: sensory interface of the amygdala in fear conditioning. , 10(4), 1062-1069.
Lee, A. L., Ogle, W. O., i Sapolsky, R. M. (2002). Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus. , 4(2), 117-128.
LeVay, S. (1991). A difference in hypothalamic structure between heterosexual and homosexual men. , 253(5023), 1034-1037.
Lie, D. C., Song, H., Colamarino, S. A., Ming, G. L., i Gage, F. H. (2004). Neurogenesis in the adult brain: new strategies for central nervous system diseases., 44, 399-421.
Lim, D. A., Huang, Y. C., i Alvarez-Buylla, A. (2007). The adult neural stem cell niche: lessons for future neural cell replacement strategies. , 18(1), 81-92.
Liu, Q. S., Pu, L., i Poo, M. M. (2005). Repeated cocaine exposure facilitates LTP induction in midbrain dopamine neurons. , 437, 1027-1031.
Lois, C., García-Verdugo, J. M., i Alvarez-Buylla, A. (1996). Chain migration of neuronal precursors. , 271(5251), 978-981.
Lu, L., Dempsey, J., Liu, S. Y., Bossert, J. M., i Shaham, Y. (2004). A single infusion of brain-derived neurotrophic factor into the ventral tegmental area induces long-lasting potentiation of cocaine seeking after withdrawal. , 24, 1604-1611.
Lupien, S., Lecours, A. R., Schwartz, G., Sharmam, S., Hauger, R. L., Meaney, M. J., i Nair, N. P. (1996). Longitudinal study of basal cortisol levels in healthy elderly subjects: evidence for subgroups. 17(1), 95-105.
Luskin, M. B. (1993). Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain subventricular zone. ., 11(1), 173-189.
Lledo, P.-M., Grubb, M., i Alonso, M. (2006). Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits. 7, 179-193.
Markakis, E. A., Palmer, T. D., Randolph-Moore, L., Rakic, P., i Gage, F. H. (2004). Novel neuronal phenotypes from neural progenitor cells. , 24(12), 2886-2897.
Markgraf, C. G. i Kapp, B. S. (1991). Lesions of the amygdaloid central nucleus block conditioned cardiac arrhythmias in the rabbit receiving digitalis. ., 34(1), 37-45.
Martin, M., Chen, B. T., Hopf, F. W., Bowers, M. S., i Bonci, A. (2006). Cocaine self-administration selectively abolishes LTD in the core of the nucleus accumbens. , 9, 868-869.
McCall, M. A., Gregg, R. G., Behringer, R. R., Brenner, M., Delaney, C. L., Galbreath, E. J., Zhang, C. L., Pearce, R. A., Chiu, S. Y., i Messing, A. (1996). (pp. 6361-6366). USA 93.
McEwen, B. S., Albeck, D., Cameron, H., Chao, H. M., Gould, E., Hastings, N., Kuroda, Y., Luine, V., Magariños, A., M., McKittrick, C. R., . (1995). Stress and the brain: a paradoxical role for adrenal steroids. 51, 371-402.
McEwen, B. S. i Sapolsky, R. M. (1995). Stress and cognitive function. 5(2), 205-216.
Mirzadeh, Z., Merkle, F. T., Soriano-Navarro, M., Garcia-Verdugo, J. M., i Alvarez-Buylla, A. (2008). Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regions of the adult brain. , 3(3), 265-278.
Montague, P. R., Hyman, S. E., i Cohen, J. D. (2004). Computational roles for dopamine in behavioural control. , 431, 760-767.
Nugent, F. S., Penick, E. C., i Kauer, J. A. (2007). Opioids block long-term potentiation of inhibitory synapses. 446, 1086-1090.
Nutton, V. (2002). Logic, learning, and experimental medicine. , 295, 800-801.
Parri, R. i Crunelli, V. (2007). Astrocytes target presynaptic NMDA receptors to give synapses a boost. ., 10(3), 271-3.
Pawlowski, B. i Jasienska, G. (2005). Women’s preferences for sexual dimorphism in height depend on menstrual cycle phase and expected duration of relationship. 70(1), 38-43.
Praag, H. van, Schinder, A. F., Christie, B. R., Toni, N., Palmer, T. D., i Gage, F. H. (2002). Functional neurogenesis in the adult hippocampus. , 415(6875), 1030-1034.
Pu, L., Liu, Q. S., i Poo, M. M. (2006). BDNF-dependent synaptic sensitization in midbrain dopamine neurons after cocaine withdrawal. , 9, 605-607.
Purves, D. (2007). Boston: Sinauer Associates Inc.
Ranganath, C. (2006). Working memory for visual objects: complementary roles of inferior temporal, medial temporal, and prefrontal cortex. , 139(1), 277-289.
Redolar, D. (2008). . Barcelona: Editorial UOC.
Rhodes, J. S., Praag, H. van, Jeffrey, S., Girard, I., Mitchell, G. S., Garland, T. Jr., i
Robinson, T. E. i Kolb, B. (2004). Structural plasticity associated with exposure to drugs of abuse. , 47, S33-S46.
Rogan, M. T., Stäubli, U. V., i LeDoux, J. E. (1997). Fear conditioning induces associative long-term potentiation in the amygdala. , 390(6660), 604-647.
Roozendaal, B., Phillips, R. G., Power, A. E., Brooke, S. M., Sapolsky, R. M., i McGaugh, J. L. (2001). Memory retrieval impairment induced by hippocampal CA3 lesions is blocked by adrenocortical suppression. ., 4(12), 1169-1171.
Rushworth, M. F. (2008). Intention, choice, and the medial frontal cortex. ., 1124, 181-207.
Saal, D., Dong, Y., Bonci, A., i Malenka, R. C. (2003). Drugs of abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons. .; 37, 577-582.
Sanai, N., Tramontin, A. D., Quiñones-Hinojosa, A., Barbaro, N. M., Gupta, N., Kunwar, S., Lawton, M. T., McDermott, M. W., Parsa, A. T., Manuel-García Verdugo, J., Berger, M. S., i Alvarez-Buylla, A. (2004). Unique astrocyte ribbon in adult human brain contains neural stem cells but lacks chain migration. , 427(6976), 740-744.
Sandi, C. (2004). Stress, cognitive impairment and cell adhesion molecules. 5(12), 917-930.
Santos, P. S., Schinemann, J. A., Gabardo, J., i Bicalho, Mda. G. (2005). New evidence that the MHC influences odor perception in humans: a study with 58 Southern Brazilian students. ., 47(4), 384-388.
Sapolsky, R. M. (2005). The influence of social hierarchy on primate health. , 308(5722), 648-652.
Sapolsky, R. M. (2003). Stress and plasticity in the limbic system. ., 28(11), 1735-1742.
Sapolsky, R. M. (2001). Atrophy of the hippocampus in posttraumatic stress disorder: how and when? 11(2), 90-91.
Sapolsky, R. M. (2000). Stress hormones: good and bad. 7(5), 540-542.
Sapolsky, R. M. (2000).Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. 57(10), 925-935.
Sapolsky, R. M. (1999). Glucocorticoids, stress, and their adverse neurological effects: relevance to aging. 34(6), 721-732.
Sapolsky, R. M. (1996). Why stress is bad for your brain. 273(5276), 749-750.
Sapolsky, R. M. (1996). Stress, Glucocorticoids, and Damage to the Nervous System: The Current State of Confusion. , 1(1), 1-19.
Schacter, D. L. (2001). . Nova York: Houghton Mifflin Company.
Schultz, W. (1998). Predictive reward signal of dopamine neurons. , 80, 1-27.
Schultz, W. (2000). Multiple reward signals in the brain. 1, 199-207.
Schultz, W., Apicella, P., i Ljungberg, T. (1993). Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed response task. , 13, 900-913.
Schultz, W., Apicella, P., Scarnati, E., i Ljunberg, T. (1992). Neuronal activity in monkey ventral striatum related tot the expectation of reward. 12, 4595-4610.
Schultz, W., Dayan, P., i Montague, R. R. (1997). A neural substrate of prediction and reward. , 275, 1593-1599.
Schultz, W. i Dickinson, A. (2000). Neuronal coding of prediction erros. 23, 473-500.
Schultz, W. i Romo, R. (1990). Dopamine neurons of the monkey midbrain: contingencies of responses to stimuli eliciting inmediate behavioural reactions. 63, 607-624.
Schramm-Sapyta, N. L., Olsen, C. M., i Winder, D. G. (2006). Cocaine self-administration reduces excitatory responses in the mouse nucleus accumbens shell. , 31, 1444-1451.
Shepherd, G. M. (1991). . Nova York: Oxford University Press.
Scoville, W. B. i Milner, B. (1957). Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. 20, 11-21.
Song, H. J., Stevens, C. F., i Gage, F. H. (2002). Neural stem cells from adult hippocampus develop essential properties of functional CNS neurons. , 5(5), 438-445.
Song, H., Stevens, C. F., i Gage, F. H. (2002). Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells. , 417(6884), 39-44.
Stegeren, A. H. van (2009). Imaging stress effects on memory: a review of neuroimaging studies. ., 54(1), 16-27.
Suhonen, J. O., Peterson, D. A., Ray, J., i Gage, F. H. (1996). Differentiation of adult hippocampus-derived progenitors into olfactory neurons in vivo. , 383(6601), 624-627.
Sutton, M. A., i col. (2003). Extinction-induced upregulation in AMPA receptors reduces cocaine-seeking behaviour. , 421, 70-75.
Swaney, W. T. i Curley, J. P. (2008). Champagne, FA, Keverne EB. The paternally expressed gene Peg3 regulates sexual experience-dependent preferences for estrous odors. ., 122(5), 963-973.
Swanson, L.W. (2000). What is the brain? , 23, 519-527.
Taupin, P. i Gage, F. H. (2002). Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals. , 69(6), 745-749.
Tsolaki, M., Kounti, F., i Karamavrou, S. (2009) Severe Psychological Stress in Elderly Individuals: A Proposed Model of Neurodegeneration and Its Implications. .
Tulving, E. i Schacter, D. L. (1990). Priming and human memory systems. 247, 301-306.
Uno, H., Tarara, R., Else, J. G., Suleman, M. A., i Sapolsky, R. M. (1989). Hippocampal damage associated with prolonged and fatal stress in primates. , 9(5), 1705-1711.
Volterra, A. i Meldolesi, J. (2005). Astrocytes, from brain glue to communication elements: the revolution continues. 6(8), 626-640.
Wegner, K. M., Kalbe, M., Kurtz, J., Reusch, T. B., i Milinski, M. (2003). Parasite selection for immunogenetic optimality. , 301(5638), 1343.
Whalen, P. J. i Kapp, B. S. (1991). Contributions of the amygdaloid central nucleus to the modulation of the nictitating membrane reflex in the rabbit. 105(1), 141-153.
Yamazaki, K. i Beauchamp, G. K. (2007). Genetic basis for MHC-dependent mate choice. 59, 129-145.