Tiempo mínimo de dedicación recomendado: Enfermedad de Parkinson: aspectos neuropsicológicos
PID_00231241
Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño general y la cubierta,
puede ser copiada,
reproducida, almacenada o transmitida de ninguna forma, ni por ningún medio,
sea éste eléctrico,
químico, mecánico, óptico, grabación, fotocopia, o cualquier otro, sin la
previa autorización escrita
de los titulares del copyright.
Índice
- 1.Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y correlato neuropatológico
- 2.Neuroimagen estructural y funcional en aspectos cognitivos y conductuales en la enfermedad de Parkinson
- 3.Genética y cognición en la enfermedad de Parkinson
- 4.Deterioro cognitivo leve asociado a enfermedad de Parkinson
- 4.1.Introducción
- 4.2.Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson
- 4.3.Factores de riesgo para el desarrollo de deterioro cognitivo
- 4.4.Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve
- 4.5.Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP
- 4.6.Características neuropsicológicas del deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson
- 4.7.Influencia de otros síntomas no motores
- 4.8.Influencia de la medicación dopaminérgica
- 5.Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy
- 6.Depresión y ansiedad en la enfermedad de Parkinson
- 6.1.Depresión en la enfermedad de Parkinson
- 6.1.1.Definición y prevalencia
- 6.1.2.Fisiopatología
- 6.1.3.Fenomenología
- 6.1.4.Impacto
- 6.1.5.Herramientas diagnósticas
- 6.1.6.Tratamiento
- 6.2.Ansiedad en la enfermedad de Parkinson
- 6.2.1.Definición y prevalencia
- 6.2.2.Fisiopatología
- 6.2.3.Fenomenología
- 6.2.4.Impacto
- 6.2.5.Herramientas diagnósticas
- 6.2.6.Tratamiento
- 6.1.Depresión en la enfermedad de Parkinson
- 7.Estimulación cerebral profunda. Uso en trastornos del movimiento y efectos en cognición y conducta
- Bibliografía
1.Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y correlato neuropatológico
Helena Bejr-kasem Marco
1.1.Introducción
James Parkinson describió la enfermedad que lleva su nombre hace más de ciento ochenta
años, y la L-dopa, sintetizada a mediados de los sesenta, continúa siendo el principal
tratamiento sintomático del que disponemos en la actualidad. La enfermedad de Parkinson
(EP) es el trastorno neurodegenerativo motor más frecuente, con una prevalencia en
Europa estimada de 108-207/105 habitantes (Von Campenhausen y otros, 2005). Aunque existen casos familiares asociados
a una causa genética, estos representan una minoría de pacientes. La causa es, por
tanto, fundamentalmente desconocida, siendo la edad el factor de riesgo más claro
para su desarrollo. Se produce por la muerte de neuronas dopaminérgicas, y gran parte
de su sintomatología está en relación con la disminución de terminales dopaminérgicos.
La evolución de la enfermedad es muy lenta, con una fase «premotora» que puede extenderse
hasta quince años. Tras la aparición de síntomas motores, los pacientes presentan
una fase inicial con buena respuesta a terapia de reposición dopaminérgica que suele
extenderse unos cinco años. A partir de aquí, paulatinamente, se desarrollarán complicaciones
motoras y aparecerán nuevos síntomas a medida que la neurodegeneración progresa. El
tiempo transcurrido desde el inicio de la sintomatología motora hasta la incapacidad
es altamente variable entre pacientes, y generalmente oscila entre diez y veinte años.
1.2.Clínica de la enfermedad de Parkinson
Los cuatro pilares diagnósticos de la EP son: bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad
postural. Los síntomas aparecen típicamente de manera unilateral y, aunque con el
tiempo se vuelven bilaterales, generalmente se mantiene la asimetría. Aunque el síntoma
más identificativo de la enfermedad de Parkinson es el temblor, lo cierto es que no
se trata de un síntoma definitorio ni específico. Lo que realmente define la enfermedad
de Parkinson es el parkinsonismo, y esto implica necesariamente la presencia de bradicinesia. La bradicinesia se define como una escasez y lentitud de movimientos voluntarios,
que se pondrá de manifiesto en la exploración por la afectación de movimientos repetitivos.
Para diagnosticar un parkinsonismo, a la bradicinesia se le debe añadir o bien rigidez
o bien temblor de reposo. La gran mayoría de pacientes con parkinsonismo presentan
rigidez al inicio de la enfermedad. La rigidez se define como el aumento del tono muscular,
que se pondrá de manifiesto al estirar de forma pasiva la musculatura tanto de extremidades
como axial. Este aumento de tono es constante a lo largo de todo el movimiento y es
lo que se conoce como «rigidez en tubo de plomo». Cuando el temblor se superimpone
a la rigidez, se produce un fenómeno conocido como «rueda dentada». El temblor parkinsoniano
típicamente es un temblor de reposo de baja frecuencia que puede afectar tanto a manos como pies, labios o mandíbula,
y generalmente disminuye con la acción y aumenta con maniobras de distracción. Puede
asociar temblor postural, que generalmente es menos prominente que el temblor de reposo.
El temblor es el síntoma inicial en un 60-70% de pacientes. Aunque no se encuentra
presente en los criterios diagnósticos, los pacientes con EP presentan una alteración de la marcha característica, conocida como «marcha parkinsoniana», y que consiste en una disminución
de la altura, amplitud y cadencia del paso. A medida que la enfermedad evoluciona,
puede aparecer un fenómeno de freezing, es decir, de «congelación» de la marcha, en la que los pacientes experimentan una
detención brusca, especialmente cuando intentan cruzar por sitios estrechos o cuando
necesitan caminar más rápido. Podemos observar cómo los pies «quedan pegados al suelo»
y cómo el paciente intenta iniciar la marcha consiguiendo únicamente pasos muy pequeños
y rápidos (como un «tartamudeo» de la marcha). Generalmente mejora al transformar
el acto automático que es la marcha en algo voluntario (levantando una pierna o poniendo
un obstáculo delante para que lo superen). Es muy característico que la EP asocie
un trastorno postural, generalmente en forma de anteflexión del tronco, en ocasiones
con flexión de caderas, rodillas y antebrazos. Alternativamente puede haber una desviación
lateral del tronco (el llamado síndrome de Pisa). La alteración de reflejos posturales consiste en una dificultad para corregir la posición del tronco. Se explora con el
paciente en pie, el examinador a su espalda, mediante un empujón brusco, y está alterado
cuando el paciente precisa de múltiples pasos para corregir la posición, o cae hacia
detrás. Este signo generalmente aparece de manera tardía en la EP, de manera que cuando
aparece de manera precoz nos debe hacer sospechar en otros procesos.
A pesar de la importancia de los síntomas motores, cada vez se presta más atención
a la sintomatología no motora de la EP, no solo útil desde el punto de vista diagnóstico
(ya que se encuentran en todos los estadios de la enfermedad), sino de importancia
capital para el seguimiento y cuidado de estos pacientes por su importante repercusión
en la calidad de vida. Ver tabla 1.
La sintomatología no motora es altamente compleja en la EP y abarca sintomatología
tanto cognitiva y neuropsiquiátrica como trastornos del sueño, disfunción autonómica,
síntomas gastrointestinales, sensoriales...
Algunos de estos síntomas pueden estar generados o empeorados por la misma medicación
dopaminérgica (síndrome de disregulación dopaminérgica, alucinaciones, psicosis, hipotensión
postural, somnolencia diurna).
Tabla 1. Sintomatología motora y no motora de la EP
|
Síntomas motores |
Bradicinesia
|
Rigidez
|
Temblor
|
Inestabilidad postural
|
|
|
Síntomas no motores |
Síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos
|
Trastornos del sueño
|
Disfunción autonómica
|
Síntomas gastrointestinales
|
Otros
|
La EP asocia deterioro cognitivo de manera casi indefectible en el curso de la enfermedad, y hasta el 80% de los pacientes
desarrolla demencia tras veinte años de evolución (Hely y otros, 2008). En estadios
iniciales, aproximadamente un 30% de pacientes presenta deterioro cognitivo leve,
siendo este un factor de riesgo independiente para el posterior desarrollo de demencia
(Muslimovic y otros, 2005). Además del deterioro cognitivo, en la EP resultan muy
frecuentes la ansiedad, la depresión, la apatía, las ilusiones y las alucinaciones.
Todos estos síntomas se desarrollarán en detalle a lo largo de los siguientes temas.
En cuanto a los trastornos del sueño, el trastorno de conducta del sueño REM (TCSR) consiste en conductas motoras vigorosas asociadas a sueños vívidos de contenido
generalmente desagradable durante la fase REM del sueño. Supone la pérdida de la atonía
muscular propia de esta fase del sueño, y los pacientes parecen «actuar» en sueños:
gritan, agitan brazos y piernas, dan patadas... Este puede aparecer años antes del
inicio de la EP, y se ha establecido el TCSR como un factor de riesgo para el posterior
desarrollo de enfermedades neurodegenerativas secundarias al depósito de alfa-sinucleína
(EP, demencia por cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica). El síndrome de piernas inquietas (SPI) consiste en la presencia de una sensación desagradable en las piernas, generalmente
vespertina, que aparece en reposo y mejora al mover las piernas. Es bastante prevalente
en la EP y, como esta, responde al tratamiento con agonistas dopaminérgicos. No obstante,
el SPI es muy prevalente en la población general, y no se considera un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de EP.
Los síntomas de disfunción autonómica más frecuentes son la disfunción genitourinaria, la hipotensión ortostática y la
disfunción gastrointestinal.
La disfunción genitourinaria se suele manifestar en forma de urgencia urinaria (sensación
de no poder contener la orina), nicturia (aumento de la frecuencia de la micción nocturna)
o disfunción eréctil. La hipotensión ortostática se define como una incapacidad de
corregir la disminución de la tensión arterial que se produce de manera fisiológica
cuando pasamos de una posición tumbada o sentada a la bipedestación, que da generalmente
síntomas de mareo, cefalea o dolor de hombros. Los síntomas gastrointestinales son altamente frecuentes, siendo característica la alteración de la motilidad esofágica,
gástrica e intestinal, ocasionando sensación de plenitud, náusea, malabsorción de
medicamentos y estreñimiento que puede llegar a ser muy severo. También puede haber
sialorrea (aumento de salivación) secundario a la hipocinesia de la musculatura faríngea.
A medida que la enfermedad avanza, la afectación de la musculatura faríngea empeora
dando lugar a disfagia (dificultad para tragar), con el consecuente riesgo de broncoaspiración
y neumonía.
Los síntomas sensoriales también son comunes e incluyen una alteración del olfato, la vista y alteraciones
sensitivas. Las alteraciones visuales se manifiestan en forma de visión borrosa o
incluso visión doble. La hiposmia (disminución del olfato) ocurre en cerca del 90%
de pacientes con EP y puede preceder en años al inicio de la sintomatología motora.
La alteración sensitiva puede ser tan leve como una parestesia (sensación de hormigueo
o adormecimiento) o tan incapacitante como un dolor crónico de difícil manejo farmacológico.
1.2.1.Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson
En ausencia de marcadores biológicos o de neuroimagen definitorios, el diagnóstico
ante mortem de la EP continúa siendo clínico. No obstante, esto no siempre es sencillo, puesto
que existen otras patologías neurodegenerativas que en su inicio resultan indistinguibles
de una EP (atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, degeneración
corticobasal), así como causas secundarias (lesiones estructurales de sistema nervioso
central, infecciones, fármacos, tóxicos...) que pueden simular una EP. Por este motivo,
en 1992, se propusieron unos criterios diagnósticos por el Banco de Cerebros de Londres
(Gibb y otros, 1988) que son ampliamente aplicados en la práctica clínica. Estos criterios,
aplicados por una unidad altamente especializada en trastornos del movimiento, consiguen
una exactitud diagnóstica del 90% (Hughes y otros, 2002). Recientemente se han propuesto
otros criterios diagnósticos por la Movement Disorder Society, que como principales
novedades establecen dos niveles de diagnóstico clínico diferentes, ponderan la presencia
de síntomas que irían «en contra» de una EP y, lo más relevante en nuestro caso, incorporan
las manifestaciones no motoras como criterio de soporte diagnóstico (Ronald y otros,
2015). Esto último es de gran importancia ya que, como veremos a continuación, esta
sintomatología puede dominar el cuadro clínico inicial de una EP. Tabla 2.
Tabla 2. Criterios diagnósticos para EP de la Movement Disorder Society 2015
|
Paso 1: Diagnóstico de parkinsonismo |
|
|
Paso 2: Criterios de soporte |
|
|
Paso 3: Criterios de exclusión absolutos (descartan una EP) |
|
|
Paso 4: Red flags (por cada red flag presente ha de haber un criterio de soporte) |
|
No obstante, no debemos olvidar que el diagnóstico definitivo únicamente podremos
obtenerlo mediante el estudio neuropatológico post mortem.
1.2.2.Tratamiento en la enfermedad de Parkinson
A día de hoy no existe ningún tratamiento eficaz para la EP, por lo que todas las
terapias de que disponemos están dirigidas al alivio sintomático. El manejo farmacológico
de la EP es altamente complejo y su desarrollo excede los objetivos de este tema,
por lo que nos limitaremos a resumir las opciones farmacológicas más empleadas.
Dado que los síntomas motores de la EP se producen por una pérdida de terminales dopaminérgicos,
los principales tratamientos están dirigidos a una reposición de los niveles de dopamina
cerebrales. El primer fármaco sintetizado para ello fue la levodopa, precursor metabólico de la dopamina. La levodopa se absorbe en el intestino delgado
y llega al sistema nervioso central, donde es convertida a dopamina. Para evitar que
la levodopa se transforme en dopamina en el ámbito periférico, se administra siempre
con un inhibidor de la descarboxilasa (carbidopa, benserazida), para aumentar su disponibilidad cerebral. Una vez en el sistema nervioso central,
la levodopa es convertida a dopamina, principalmente en terminales presinápticas de
neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado. Tras liberarse a la sinapsis, la dopamina
se metaboliza por la monoaminooxidasa (MAO) o la catecol-o-metiltransferasa (COMT).
Para aumentar la disponibilidad de dopamina, se puede administrar inhibidores de la
MAO (IMAOS: rasagilina, selegilina) o de la COMT (entacapona). Alternativamente, podemos administrar agonistas dopaminérgicos, fármacos que se
unen a receptores dopaminérgicos en terminales postsinápticas y ejercen un efecto
comparable al de la dopamina (pramipexol, ropinirol, rotigotina).
1.3.Neuropatología en la enfermedad de Parkinson
El propio envejecimiento conlleva la pérdida de neuronas, células que por definición
no poseen capacidad de regeneración. Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan
por una muerte neuronal acelerada y localizada en determinadas áreas que por lo general
siguen un patrón característico, dando lugar a distintos síndromes o enfermedades
con características clínicas propias. La EP se caracteriza por la muerte progresiva
y heterogénea de ciertas poblaciones neuronales, junto con el hallazgo de inclusiones
neuronales conocidas como cuerpos de Lewy (CL) en las células supervivientes de dichas
localizaciones. Clásicamente, la zona de afectación por excelencia en la EP es la
sustancia negra pars compacta (mesencéfalo), formada por neuronas dopaminérgicas que
contienen melatonina (de ahí la pigmentación propia de este grupo neuronal y su denominación).
Los CL son inclusiones intra-citoplasmáticas formadas por un conjunto de más de treinta
proteínas anormales agregadas, entre las que destacan la ubiquitina y la alfa-sinucleína
(Irizarry y otros, 1998). De manera fisiológica, la alfa-sinucleína se localiza tanto
en la sinapsis (región presináptica) como en el núcleo (de ahí su nombre: sin + nucleína),
aunque su papel en la región presináptica parece más relevante, ya que regula el número
de vesículas presinápticas, el reciclaje vesicular y la liberación de neurotransmisores
(Murphy y otros, 2000). La relación entre la agregación aberrante de alfa-sinucleína
y la destrucción neuronal no se conoce de manera exacta, pero la agregación presináptica
de alfa-sinucleína podría ser un paso importante en la consecuente muerte neuronal.
No obstante, aún se debate si estos agregados ejercen un efecto neurotóxico directo
o más bien son el resultado de un mecanismo de defensa neuronal frente a la toxicidad
de la proteína anómala.
En cualquier caso, la presencia de alfa-sinucleína ha permitido que, mediante técnicas
de inmunohistoquímica, se pueda establecer el patrón de degeneración propio de la
EP. En 2003, Braak y Braak describieron un patrón temporal de neurodegeneración en
la EP (Braak y otros, 2003) en la que las estructuras neuronales se ven afectadas
en un sentido caudo-craneal. Es decir, parece existir un orden anatómico predecible
de muerte neuronal. Basándose en este hallazgo, establecieron diferentes estadios
en función del grado de degeneración neuronal que representarían los diferentes grados
evolutivos de la EP. Cada estadio implica la afectación de las áreas especificadas
en estadios anteriores.
Estadios de Braak y Braak
Estadio 1: sistema nervioso periférico (neuronas autonómicas), sistema olfatorio (bulbo olfatorio),
médula (núcleo dorsal motor del vago y glosofaríngeo).
Estadio 2: protuberancia (locus cerúleo, formación reticular, núcleos del rafe posterior),
sustancia gris de la médula.
Estadio 3: protuberancia (núcleo pedunculopontino), mesencéfalo (sustancia negra), diencéfalo
(núcleo basal de Meynert), sistema límbico (amígdala).
Estadio 4: sistema límbico (amígdala), tálamo (núcleo intralaminar), córtex temporal (mesocórtex
anteriomedial, región CA2 del hipocampo).
Estadios 5 y 6: Múltiples regiones corticales (ínsula, áreas de asociación cortical, áreas corticales
motoras).
Dado que la sintomatología motora responde al déficit dopaminérgico secundario a la
degeneración de la sustancia negra, vemos que el inicio de los cambios citológicos
y moleculares en el EP ocurren mucho antes que la aparición de los síntomas que conducen
al diagnóstico (generalmente décadas antes).
En los estadios 1 y 2 solo encontramos CL en estructuras del sistema nervioso periférico
y el sistema nervioso entérico, así como en ciertas estructuras del tronco cerebral,
pero sin afectación de la sustancia negra. En este punto podríamos encontrar síntomas
no motores de la enfermedad (hiposmia por afectación del bulbo olfatorio, estreñimiento
por afectación del plexo mesentérico, trastorno de conducta del sueño REM por afectación
del locus cerúleo).
El estadio 3 podríamos considerarlo como el punto de origen de la degeneración del
circuito de los ganglios basales. Aparecen CL y degeneración neuronal a nivel de la
sustancia negra y tegmento ventral, lo que implica pérdida de inervación dopaminérgica
a nivel estriatal (caudado, putamen, estriado ventral), y consecuentemente, alteración
del complejo circuito motor orquestado por los ganglios basales, resultando en la
hiperactividad de las proyecciones estriatales de la vía indirecta (globo pálido interno,
núcleo subtalámico) debido a que la eferencia corticoestriatal glutamatérgica ya no
es inhibida. Esto conlleva la posibilidad de aparición de sintomatología motora como
bradicinesia y rigidez, que estará presente en la mayoría de pacientes en el estadio
4, donde el grado de degeneración de la sustancia negra es aún mayor.
Simultáneamente, se comienzan a formar CL en el núcleo basal de Meynert (funciones
cognitivas), amígdala (implicada en la memoria y en el procesamiento de las emociones)
y en el núcleo pedunculopontino (funciones relacionadas con el inicio y la modulación
de la marcha).
En el estadio 4 la amígdala se afecta de forma más extensa, y aparece también daño
al córtex temporal, lo que contribuiría a la alteración cognitiva. En los estadios
5 y 6 existe extensa afectación cortical de áreas relacionadas tanto con la regulación
de la frecuencia cardíaca, presión arterial, respiración y motilidad gastrointestinal
(ínsula), como con funciones cognitivas (áreas temporales mediales).
Los estadios propuestos por Braak y Braak no han estado exentos de controversia, pero
recalcan un mensaje importante: la EP no es solo una degeneración del sistema nigro-estriatal,
sino que existe afectación de numerosos núcleos dentro del sistema nervioso central
y periférico. Esto implica, de manera lógica, que son varias las vías neuroquímicas
afectadas (dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica, catecolaminérgica). Este concepto
es especialmente relevante para la comprensión de la sintomatología no motora de estos
pacientes, incluidos los trastornos cognitivos y neuropsiquiátricos.
1.4.Cognición en la enfermedad de Parkinson y su correlato neuropatológico
Los trastornos cognitivos son reconocidos hoy en día como síntomas altamente prevalentes
y de capital importancia en la calidad de vida de los pacientes con EP. Clásicamente,
se ha atribuido el déficit cognitivo de la EP a la depleción dopaminérgica secundaria
a la neurodegeneración de la sustancia negra, que conllevaba un déficit de este neurotransmisor
a nivel estriatal y, como consecuencia, un fallo de los circuitos fronto-subcorticales.
No obstante, en los últimos años se está avanzando en esta concepción «subcortical»
del deterioro cognitivo en la EP, dada la evidencia creciente de la implicación de
estructuras corticales y extra-nigrales. De hecho, son varios los procesos neuropatológicos
que conducen al deterioro cognitivo en la EP:
a) Acumulación de cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína
b) Disrupción de sistemas de neurotransmisión
c) Cambios patológicos «Alzheimer-like»
d) Patología vascular cerebral
b) Disrupción de sistemas de neurotransmisión
c) Cambios patológicos «Alzheimer-like»
d) Patología vascular cerebral
1.4.1.Cuerpos de Lewy y alfa-sinucleína
Los estudios neuropatológicos sobre la demencia EP tienen limitaciones importantes
por varias razones, entre ellas la falta de inclusión de pacientes clínicamente bien
caracterizados, la falta de criterios estrictos para definir otras patologías y la
falta de inmunohistoquímica para la detección de CL hasta hace pocos años. Otro gran
problema es el hecho de que los estudios neuropsicológicos realizados pre-mortem pueden haberse realizado tiempo antes de obtener la autopsia, con lo que la correlación
patológica con el estado cognitivo puede ser en ocasiones poco exacta.
No obstante, gracias a estudios neuropatológicos recientes, existe evidencia suficiente
para asegurar que el proceso patológico que subyace al deterioro cognitivo en la EP
está en relación con la severidad del depósito de CL. Por ejemplo, se ha descrito
que el depósito de CL neocortical (pero no límbico ni estriatal) se correlaciona con
un deterioro cognitivo más rápido y por tanto un mayor riesgo de demencia, mientras
que el depósito de CL en áreas límbicas se correlacionaba con una mayor alteración
de las tareas visuoespaciales (Schneider y otros, 2012). No obstante, aunque diversos
estudios neuropatológicos apoyen la asociación entre los CL y la cognición, el depósito
extenso cortical en los pacientes con EP no siempre conlleva demencia y, mientras
diversos estudios apoyan el modelo de Braak y Braak y su relación con la cognición
global (Aarsland y otros, 2005), otros estudios sugieren que la acumulación de CL
por sí sola no explica el deterioro cognitivo de la EP (Parkkinen y otros, 2005).
1.4.2.Disrupción de sistemas de neurotransmisión
Los cambios cognitivos tempranos en la EP, mayormente consistentes en una disfunción
ejecutiva leve que conlleva alteraciones en la atención, memoria de trabajo y velocidad
de procesamiento, ocurren de manera paralela a la pérdida de dopamina en la sustancia negra y, consecuentemente, la disfunción de los sistemas fronto-estriatales.
Apoyando esta hipótesis existen trabajos que relacionan la dopamina con el aprendizaje
basado en la recompensa, la flexibilidad cognitiva, planificación, memoria de trabajo,
set-shifting y otras tareas ejecutivas (Kulisevsky y otros, 2000). Los sistemas fronto-estriatales
comprenden a su vez otros tres circuitos: córtex prefrontal dorsolateral, córtex orbitofrontal
y córtex cingulado anterior. Todos ellos se han relacionado con múltiples medidas
de disfunción ejecutiva en la EP (Nobili y otros, 2010).
No obstante, a pesar de que los cambios cognitivos iniciales secundarios a la disfunción
ejecutiva pueden ser atribuidos al déficit dopaminérgico, existen otros sistemas de
neurotransmisión implicados en la alteración cognitiva de la EP. La acumulación de
alfa-sinucleína en las neuronas colinérgicas del troncoencéfalo ocurre de manera temprana en la EP (Nobili y otros, 2011). Las
proyecciones ascendentes desde estas neuronas se reparten de manera amplia en el cerebro,
y la disrupción de estas vías presenta implicaciones a nivel cognitivo, particularmente
en la atención, aprendizaje y memoria. Estos cambios pueden suceder de manera paralela
e independiente a la pérdida dopaminérgica (Pavese y otros, 2011). Aunque los déficits
colinérgicos se relacionen mayoritariamente con la atención y el aprendizaje, también
podrían ser el sustrato para la disrupción visual que ocurre en la EP. Las proyecciones
al córtex occipital visual muestran depleción sustancial y temprana de acetilcolina,
y podrían ser la explicación para la presencia de alucinaciones menores que suceden
en estadios tempranos en la EP (Kuhl y otros, 1996). La importancia de este sistema
de neurotransmisión es tal, que tanto las alteraciones visuoespaciales como la depleción
de acetilcolina se han relacionado con mayor riesgo de demencia posterior (Bohnen
y otros, 2011).
La pérdida de neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo también sucede de manera temprana en la EP, y pueden representar
otro sustrato implicado en la disfunción ejecutiva de la EP. De hecho, en modelos
animales y en estudios con humanos se ha relacionado la alteración del sistema noradrenérgico
con la alteración en la flexibilidad cognitiva (Kehagia y otros, 2010; Vazey y otros,
2012).
Por último, el sistema serotoninérgico podría estar implicado en la cognición, aunque los efectos del mismo todavía no son
bien entendidos. Sí se conoce su implicación a nivel de sintomatología neuropsiquiátrica,
incluyendo depresión, ansiedad y alteración del sueño, síntomas con conocida repercusión
en las tareas atencionales y ejecutivas.
1.4.3.Cambios patológicos «Alzheimer-like»
Se ha postulado que el deterioro cognitivo de la EP no solo está en relación con el
depósito de alfa-sinucleína, sino que en determinados pacientes el depósito de beta-amiloide
(propio de la enfermedad de Alzheimer) juega un papel importante. Esta teoría se apoya
en estudios necrópsicos en los que se han encontrado dichos depósitos en el cerebro
de pacientes con EP de manera similar a como ocurre en la enfermedad de Alzheimer
(Compta y otros, 2011) y en modelos animales en los que se ha demostrado que el depósito
conjunto de alfa-sinucleína y beta-amiloide conlleva un mayor grado de deterioro cognitivo
(Clinton y otros, 2010).
El depósito de beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer es más marcado en lóbulos
temporales e hipocampo. Clínicamente, se ha postulado que aunque los cambios iniciales
en la cognición de los pacientes con EP se relacionan primariamente con una disfunción
frontal, la progresión a demencia conlleva una implicación adicional de los lóbulos
temporales (Pagonabarraga y otros, 2012).
Actualmente, existen técnicas de imagen que evalúan la presencia de depósito amiloide
in vivo, mostrando que existe un subgrupo de pacientes con EP que muestran dicho depósito,
que además es significativamente mayor en los pacientes con EP y demencia que en los
pacientes con EP sin demencia (Edison y otros, 2008).
1.4.4.Cambios vasculares cerebrales
La presencia de lesiones vasculares cerebrales de pequeño vaso es una realidad frecuente
en poblaciones añosas, especialmente en aquellas personas con factores de riesgo cardiovascular
(hipertensión arterial, diabetes mellitus). Estas lesiones se localizan fundamentalmente
a nivel subcortical periventricular, pero pueden aparecer en otras estructuras subcorticales
e incluso a nivel cortical, y se relacionan no solo con el empeoramiento de la sintomatología
motora sino también cognitiva.
Dentro de toda la complejidad patológica de la EP, podemos encontrar la presencia
concomitante de estas lesiones, tan frecuentes en la población general.
En estudios poblacionales se ha relacionado la presencia de estas lesiones con una
afectación de funciones ejecutivas, memoria, lenguaje y construcciones visuoespaciales
(Cholerton y otros, 2013). En pacientes con EP estas lesiones se han relacionado con
un peor rendimiento en los test de cognición global, funciones ejecutivas, atención,
aprendizaje y memoria (Marshall y otros, 2006).
Si bien la sintomatología motora es atribuida a los cambios en el circuito motor fronto-subcortical
(área motora suplementaria-estriado-GP/SN-tálamo-córtex frontal), existen otras vías
fronto-subcorticales que parecen tener más relación con la sintomatología no motora
(circuitos prefrontales: córtex prefrontal dorsolateral, córtex orbitofrontal, córtex
cingulado anterior). Los déficits disejecutivos, dependientes de los circuitos fronto-subcorticales
y presentes desde las fases más iniciales de la EP, dependen fundamentalmente del
grado de denervación dopaminérgica del córtex prefrontal, y se van intensificando
de manera lineal durante el curso de la enfermedad. Los déficits cognitivos corticales
posteriores aparecen más tardíamente, dependen más de la denervación colinérgica y
la degeneración directa de estructuras témporo-parieto-occipitales, y progresan de
manera más acelerada y brusca que los déficits disejecutivos. Se ha podido evidenciar
que la adición de déficits corticales posteriores constituye el principal factor de
riesgo para la conversión a la demencia.
Basados en la heterogeneidad patológica en la EP, se han descrito tres grupos con
diferentes patrones de afectación (Halliday y otros, 2008):
1) Pacientes con inicio temprano y mayor duración de la enfermedad que presentan cambios
patológicos acordes con los estadios de Braak.
2) Pacientes con inicio tardío, menor supervivencia, y una complejidad neuropatológica
mayor con patologías concomitantes como la vascular, los cambios Alzheimer-like y
mayor carga de CL.
3) Pacientes con un síndrome en el que predomina la demencia temprana y la afectación
neuropatológica neocortical (que sería compatible con el diagnóstico de demencia por
cuerpos de Lewy).
Pérdida neuronal en la sustancia negra
Como hemos señalado anteriormente, el punto primario de disfunción del circuito de
los ganglios basales es la pérdida neuronal en la sustancia negra (circuito mesoestriatal).
El área tegmental ventral, cercana anatómicamente a la sustancia negra, degenera de
manera algo más tardía, y establece conexiones principalmente con el sistema límbico
(vía mesolímbica). La vía tegmental ventral se ha implicado en los sistemas de recompensa
y podría estar relacionada con los trastornos del control de impulsos. Del mismo modo,
se han relacionado zonas del tronco encefálico con síntomas no motores, por ejemplo,
locus cerúleo: trastornos del ánimo, regiones límbicas: psicosis y alteraciones de
memoria, áreas neocorticales: demencia.
1.5.Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson
El hecho de que cuando se diagnostica a un paciente con EP el daño neuronal ya se
haya desarrollado en los 5-15 años anteriores, ha conducido a la búsqueda de biomarcadores
que nos permitan identificar de manera precoz a los pacientes con riesgo de desarrollar
EP, para poder intervenir desde el inicio «molecular» de la neurodegeneración. El
objetivo es tanto el conocimiento del sustrato molecular de la EP como el desarrollo
de terapias capaces de enlentecer o detener el daño neuronal.
No existe actualmente un marcador diagnóstico validado para la EP. No obstante, se han evaluado gran cantidad de medidas como la susceptibilidad genética,
el análisis de tejidos y fluidos, la neuroimagen funcional y los índices funcionales
(Marshall y otros, 2006).
1) Biomarcadores genéticos: durante muchos años se ha considerado que los factores genéticos no eran determinantes
en la EP, dado su carácter esporádico. Hoy en día se considera que ciertos determinantes
genéticos podrían resultar relevantes para el desarrollo y evolución de la EP. Los
llamados estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han detectado hasta dieciséis
loci de susceptibilidad genética para el desarrollo de la EP, pero estos solo explicarían
una pequeña proporción de la heredabilidad. Muchos de estos genes se han relacionado
con el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial o la acumulación de proteínas
anómalas por disfunción lisosomal. Una de las mutaciones más relevantes es la producida
en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA), que multiplica por veinte el riesgo de padecer
EP y se asocia con una mayor frecuencia de deterioro cognitivo durante el curso de
la enfermedad (Seto-Salvia y otros, 2012). Otros factores, como las triplicaciones
del gen de la alfa-sinucleína o los haplotipos MAP-t, también se han asociado a un
mayor riesgo de demencia (Seto-Salvia y otros, 2011).
2) Biomarcadores de tisulares y de fluidos: dado que no existe una barrera entre el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el cerebro,
se ha considerado un fluido ideal para la búsqueda de biomarcadores, asumiendo que
los cambios neuropatológicos se reflejan en la composición química del LCR.
a) ß-amiloide 1-42: los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy (DCL) presentan niveles
disminuidos de estos péptidos en comparación con los pacientes con EP, en los que
son normales. No obstante, se ha reportado que en los pacientes con EP de mayor duración
y alteración cognitiva asociada, los niveles de ß-amiloide 1-42 también bajan (Seto-Salvia
y otros, 2012).
b) ß-amiloide 1-40OX: niveles aumentados en la DCL en comparación con la demencia asociada a la EP (Mollerhauer
y otros, 2011).
c) Proteína tau fosforilada: aumenta en la enfermedad de Alzheimer y en la DCL (Merdes
y otros, 2003).
d) Alfa-sinucleína: existen discrepancias entre publicaciones, pero en la mayoría de
ellas se describe una disminución de los niveles en LCR de alfa-sinucleína en la EP,
DCL y en la atrofia multisistémica (Shi y otros, 2011).
No obstante, dado que se ha de obtener mediante un procedimiento invasivo, otros fluidos
como la sangre y la orina se han utilizado de manera más amplia. La disminución de
los niveles en plasma del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se han relacionado
con un mayor riesgo de progresión a demencia en pacientes con EP (Chen-Plotkin y otros,
2011). Una apuesta futura muy atractiva es el estudio de microRNAs asociados con distintos
procesos moleculares relevantes en la EP (proliferación y supervivencia de neuronas
dopaminérgicas: miR-133b, disfunción mitocondrial: miR-34b/c, degradación de la alfa-sinucleína:
miR-7, miR-153, etc.).
Los péptidos Aß
Los péptidos Aß son resultado de la escisión enzimática de la proteína precursora
de amiloide, y son importantes en el procesamiento de la información interneuronal.
Estos péptidos se diferencian en varios subgrupos con distintos grados de tendencia
a la agregación. Las placas de amiloide características de la enfermedad de Alzheimer
y la DCL consisten en formas alongadas en el extremo C-terminal, como sucede con el
ß-amiloide 42.
La tau es una proteína asociada a microtúbulos, siendo capital para la estabilización
de los mismos. Los ovillos neurofibrilares encontrados en la enfermedad de Alzheimer
están formados por proteína tau hiperfosforilada.
3) Biomarcadores neuroimagen: no existen cambios estructurales detectables por resonancia magnética diagnósticos
de la EP. En los últimos años se han desarrollado dos técnicas que resultan útiles
para el diagnóstico temprano en fase motora de la EP. La primera de ellas, el DatSCAN,
es capaz de detectar un déficit presináptico de dopamina a nivel estriatal con una
sensibilidad y especificidad altas. La sonografía transcraneal, de menor potencia
diagnóstica, es capaz de detectar hiperecogenicidad a nivel de la sustancia negra,
resultado de la acumulación de hierro tras la muerte neuronal, mucho tiempo antes
del desarrollo de la EP.
4) Índices funcionales/conductuales: los síntomas no motores tempranos reflejan degeneración neuronal más allá de la
sustancia negra (estadios 1 y 2), e incluyen alteraciones en la olfacción, sueño y
cognición. El establecimiento de un patrón cognitivo y neuropsiquiátrico concreto
en la EP inicial podría utilizarse en la población general para evaluar el riesgo
de desarrollar una EP en un futuro, ayudando a identificar a individuos de riesgo
sobre los que aplicar potenciales terapias modificadoras de la enfermedad.
Lecturas recomendadas
Jeffrey L. Cummings (1993, agosto). «Frontal-Subcortical Circuits and Human Behavior». Arch Neurol. (vol. 50).
Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement disorders. Oxford University Press.
Dag Arsland; Jeffrey Cummings; Daniel Weintraub; K. Ray Chaudhuri. Neuropsychiatric and Cognitive Changes in Parkinson’s Disease and Related Movement Disorders. Cambridge.
Anthony E. Lang y Andrés M. Lozano (1998, 8 de octubre). «Parkinson’s disease. First of two parts». New England Journal of Medicine.
2.Neuroimagen estructural y funcional en aspectos cognitivos y conductuales en la enfermedad de Parkinson
Saul Martínez-Horta
2.1.Introducción
El progresivo desarrollo de las técnicas de neuroimagen ha supuesto un dramático avance
en el conocimiento de las bases neuroanatómicas y funcionales de todo el espectro
de síntomas no motores que encontramos en la enfermedad de Parkinson (EP). El presente
apartado revisa los hallazgos fundamentales derivados de los estudios mediante neuroimagen
estructural y funcional en relación con el deterioro cognitivo y a los síntomas neuropsiquiátricos
que con frecuencia acompañan a la EP.
2.2.Neuroimagen estructural y funcional en el deterioro cognitivo y demencia en la EP
El deterioro cognitivo constituye un síntoma cardinal de la EP que puede ser identificado
en una gran proporción de pacientes ya desde las fases más tempranas de la enfermedad
(Janvin y otros, 2003). Si bien inicialmente el perfil de deterioro cognitivo suele
manifestarse en forma de sutiles déficits de naturaleza eminentemente frontal-disejecutiva,
el curso de dichas alteraciones es enormemente variable (Muslimovic y otros, 2005).
Mientras que algunos pacientes evolucionan de manera relativamente estable, otros
desarrollan alteraciones compatibles con deterioro cognitivo leve asociado a la EP
(DCL-EP) y tras veinte años de evolución, hasta un 80% de los pacientes presenta demencia
(Aarsland y otros, 2010; Aarsland y otros, 2010). Esta heterogeneidad sugiere la participación
de distintos mecanismos en la etiología de los síndromes cognitivos asociados a la
EP. Comprender los mecanismos que se alteran en el deterioro cognitivo, así como los
correlatos neuronales que definen o incluso predicen los distintos fenotipos cognitivos,
representa a día de hoy una de las áreas de investigación más en auge.
El estudio de los cambios estructurales relacionados con el estado cognitivo de los
pacientes con EP ha demostrado que, ya desde etapas muy tempranas, existe una notable
disminución del volumen de sustancia gris a nivel de corteza prefrontal dorso-lateral,
hipocampo y territorios límbicos/para-límbicos y que dicho patrón de atrofia se relaciona
con un peor rendimiento en tareas de memoria verbal, rendimiento visuoespacial y funciones
ejecutivas (Bruck y otros, 2004). De hecho, la alteración de las funciones ejecutivas
representa el síntoma cognitivo característico de la EP dada la estrecha relación
entre dichos procesos cognitivos y los territorios prefrontales extensamente inervados
por neuronas dopaminérgicas (Williams-Gray y otros, 2009; Dalrymple-Alford y otros,
1994). En este sentido, un peor rendimiento ejecutivo en los pacientes con EP se relaciona
también con atrofia a nivel de caudado, giro temporal medio, precuneus y cerebelo
(Camicioli y otros, 2009). En cuanto al DCL-EP, si bien no existe evidencia que defina
cambios específicos inherentes a dichas condición, la pérdida de volumen a nivel de
hipocampo podría ser más específica del DCL-EP (Beyer y otros, 2007; Mak y otros,
2015). En realidad, el patrón de atrofia a nivel de hipocampo extendiendo a territorios
temporo-parietales parece comportarse como un buen predictor de progresión a demencia
en aquellos pacientes que presentan DCL-EP (Weintraub y otros, 2012; García-García
y otros, 2012).
Los estudios basados en resonancia magnética funcional han demostrado una disminución
en la activación de la corteza prefrontal dorso-lateral en relación con un peor rendimiento
en memoria de trabajo, planificación y flexibilidad cognitiva (Monchi y otros, 2007).
En cuanto al interés para definir y comprender la fenomenología de los distintos fenotipos
cognitivos, los estudios de metabolismo han demostrado de manera robusta la progresiva
extensión de alteraciones en la captación de 18-FDG inicialmente circunscritas a regiones
eminentemente frontales hacia territorios temporo-parieto-occipitales (García-García
y otros, 2012). Observando la captación para ligando de la acetilcolina, se ha visto
que ya desde fases muy tempranas existen alteraciones corticales posteriores mediadas
por déficits colinérgicos en relación con el rendimiento cognitivo. En este sentido,
la integridad del sistema dopaminérgico en pacientes iniciales y pacientes con más
de diez años de evolución sin deterioro cognitivo es básicamente idéntica (Shimada
y otros, 2009). En cambio, el nivel de afectación colinérgica en pacientes con demencia
es muy similar al que se observa en pacientes con demencia por cuerpos de Lewy. En
este sentido, parece que la relación entre el déficit colinérgico y el deterioro cognitivo
está presente desde las primeras fases de la enfermedad y que estos déficits, y no
así los de naturaleza eminentemente dopaminérgica, explican y acompañan el curso del
deterioro cognitivo a la demencia en la EP.
Figura 1. Territorios que muestran disminución de metabolismo comparando EP-demencia,
EP-DCL y EP cognitivamente normales (EP-CN)
Fuente: García-García y otros, 2012.
2.3.Neuroimagen estructural y funcional de los trastornos conductuales en la EP
Junto con el deterioro cognitivo, las complicaciones neuropsiquiátricas representan
una característica frecuente en la EP mediada por mecanismos dopaminérgicos y no dopaminérgicos
como son los agregados de cuerpos de Lewy y las alteraciones colinérgicas y serotoninérgicas
(Kulisevsky y otros, 2008). De manera similar a lo que observamos con el deterioro
cognitivo, la frecuencia y severidad de muchos de los síntomas neuropsiquiátricos
es variable entre individuos y estadios de la enfermedad. A pesar de ello, ciertas
entidades como la depresión, la ansiedad, la apatía, la psicosis o los trastornos
del control de los impulsos aparecen de manera muy frecuente.
2.3.1.Trastornos del estado del ánimo: depresión y ansiedad
La mayoría de los estudios que de manera más precisa han delimitado cambios en relación
con la sintomatología depresiva y la ansiedad en la EP han sido aquellos que han empleado
técnicas funcionales. En este sentido, estudios de metabolismo mediante tomografía
por emisión de positrones mostraron que, en aquellos pacientes con EP y síntomas clínicamente
relevantes de depresión, existía un patrón de menor captación de 11 C-RTI-32 a nivel
de locus cerúleo y territorios límbicos tales como la corteza cingulada anterior,
la amígdala, el tálamo o el estriado ventral (Mayberg y otros, 1995). Centrándose
en mecanismos no dopaminérgicos, la severidad de la sintomatología depresiva parece
correlacionar con alteraciones serotoninérgicas a nivel de corteza prefrontal dorso-lateral
medidas mediante 11C-DASB (Boileau y otros, 2008). Empleando otro radioligando serotoninérgico
(18F-MPPF), los pacientes depresivos mostraron afectación a nivel de hipocampo, ínsula,
corteza temporal superior y corteza orbito-frontal (Ballanger y otros, 2012). En relación
con el sistema colinérgico, un estudio mediante 11C-PMP mostro una relación negativa
significativa entre actividad colinérgica y sintomatología depresiva (Bohnen y otros,
2007). Empleando técnicas de conectividad funcional, dos estudios han relacionado
los síntomas depresivos con una disminución de la funcionalidad de las redes fronto-límbicas
(Luo y otros, 2014; Wen y otros, 2013).
En cuanto a la ansiedad, es sabido que existe una clara relación entre esta y la sintomatología
depresiva y que, por tanto, muchos de los mecanismos implicados podrían ser compartidos
entre ambas entidades. A su vez, existe evidencia a favor del papel que juega el déficit
dopaminérgico en determinadas formas de ansiedad presentes en la población con EP.
Un estudio mediante el radioligando 11C-RTI-32 para la norepinefrina demostró una
relación negativa entre la severidad de la ansiedad y la captación del ligando a nivel
de amígdala bilateral (Remy y otros, 2005).
Figura 2. Áreas con niveles inferiores de captación 18F-MPPF en pacientes con EP y
depresión comparado con pacientes sin depresión. Se observa compromiso de ínsula,
corteza orbitofrontal e hipocampo
Fuente: Ballanger y otros, 2012.
Figura 3. Actividad cortical de la acetilcolinesterasa en relación con las puntuaciones
de depresión
Fuente: Bohnen, Kaufer, Hendrickson, Constantine, Mathis y Moore (2007). «Cortical
cholinergic denervation is associated with depressive symptoms in Parkinson’s disease
and parkinsonian dementia». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 78, págs. 641-643).
2.3.2.Alteraciones de la motivación: apatía y trastornos del control de los impulsos
La apatía representa un síntoma extremadamente frecuente en la EP que podemos llegar
a observar hasta en un 70% de los pacientes (Martínez-Horta y otros, 2013). Aunque
pueda aparecer con frecuencia asociada a la depresión, la apatía representa una entidad
distinta a la depresión en cuanto a su etiología, pronóstico y manejo. A pesar de
ello, las bases neuronales de la apatía en la EP son poco conocidas y no ha sido hasta
los últimos años cuando trabajos puntuales han ahondando en el conocimiento de dicha
entidad.
Desde el punto de vista estructural, se ha encontrado una relación entre atrofia a
nivel giro cingulado y giro frontal inferior y la severidad de la apatía (Reijnders
y otros, 2010). Mediante análisis de la forma del núcleo accumbens, otro trabajo encontró
una relación entre la severidad de la apatía y la atrofia de este núcleo (Carriere
y otros, 2014). Finalmente, un trabajo más reciente ha demostrado que, comparando
pacientes con y sin apatía, sin depresión ni demencia, aquellos que presentan apatía
muestran atrofia a nivel de núcleo accumbens y territorios corticales posteriores
y que, además, este patrón de atrofia se relaciona con un peor rendimiento cognitivo
en los pacientes con apatía (Martínez-Horta y otros, 2015).
Figura 4. Territorios que muestran disminución de sustancia gris en pacientes con
apatía comparados con pacientes sin apatía
Fuente: Ilustración personal de Saúl Martínez Horta.
La participación del estriado ventral en la apatía ha sido reforzada mediante estudios
de neuroimagen en los que se demostró una disminución en la actividad funcional de
dicha estructura en respuesta a ganancias económicas durante la ejecución de una tarea
de apuestas en el contexto de resonancia magnética funcional (Lawrence y otros, 2011).
En lo que respecta a la conectividad funcional, más recientemente se propuso la alteración
de los circuitos límbicos en relación con la severidad de la apatía a pesar de que
este último estudio no tuvo en consideración el peso de los síntomas depresivos en
la muestra estudiada (Baggio y otros, 2015).
Estudios empleando tomografía por emisión de positrones y radiolingandos para glucosa
y/o dopamina han encontrado hallazgos similares, demostrando una menos disponibilidad
dopaminérgica en estriado ventral en los pacientes con apatía (Remy y otros, 2005).
Los trastornos del control de los impulsos (TCI) representan una grave complicación
conductual presente en hasta un 20% de los pacientes (Weintraub y otros, 2010). Clínicamente
se caracterizan por una necesidad urgente para obtener una gratificación inmediata
y, en el contexto de la EP, frecuentemente aparecen en forma de hipersexualidad, compra
compulsiva, juego patológico y comida compulsiva. El desarrollo de TCI se ha relacionado
con el inicio de terapia con agonistas dopaminérgicos y ocurre con mayor frecuencia
en pacientes masculinos, jóvenes y cognitivamente preservados. Sobre la base del papel
que juega en la motivación, el aprendizaje y las adicciones, el estriado ventral y
sus receptores D3 se han relacionado con el desarrollo de dicha condición (Grant y
otros, 2006). Si bien no existe una clara evidencia que defina un patrón de atrofia
específico en relación con el desarrollo de TCI, los estudios funcionales han mostrado
alteración de la vía meso-cortico-límbica tanto a nivel de metabolismo de la dopamina
como de actividad BOLD en el estriado ventral (Steeves y otros, 2009; Rao y otros,
2010). Centrándose específicamente en la hipersexualidad, un estudio demostró que
los pacientes mostraban un incremento del deseo sexual en respuesta a imágenes con
contenido erótico en relación con una mayor activación del estriado ventral y corteza
orbitofrontal (Politis y otros, 2013). Mediante SPECT, se evidenciaron hallazgos similares
en los pacientes con juego patológico, quienes muestran un patrón de hiperactividad
basal en las estructuras cerebrales relacionadas con el procesamiento de las señales
de recompensa (Cilia y otros, 2008).
Figura 5. Aumento BOLD significativo asociado a la exposición de imágenes con contenido
erótico en doce pacientes con EP y doce pacientes con EP + hipersexualidad
Fuente: Politis, Loane, Wu, O’Sullivan, Woodhead, Kiferle y otros (2003). «Neural
response to visual sexual cues in dopamine treatment-linked hypersexuality in Parkinson’s
disease». Brain: a Journal of Neurology (núm. 136, págs. 400-411).
2.3.3.Trastornos psicóticos en la EP
Los síntomas psicóticos, sean en forma de alucinaciones visuales, ilusiones o delirios,
pueden llegar a aparecer hasta en un 50% de los pacientes con EP (Fenelon y otros,
2010). Tanto el sistema dopaminérgico como colinérgico se han relacionado con el desarrollo
de este tipo de síntomas en la EP (Emre y otros, 2004). Tanto un patrón de atrofia
significativa relativa a pacientes sin psicosis en regiones temporo-occipitales, como
una disminución de la actividad temporo-parieto-occipital, parece acompañar la presencia
de alucinaciones visuales (Okada y otros, 1999; Pagonabarraga y otros, 2014). Más
específicamente, un estudio que exploró la activación BOLD durante los episodios de
alucinaciones determinó que estas se acompañaban de una disminución muy notable de
la activación a nivel de giro fusiforme y giro lingual, giro occipital inferior, lóbulo
frontal medio y temporal superior (Goetz y otros, 2014). A nivel de red por defecto,
los pacientes con alucinaciones visuales muestran un patrón de conectividad aberrante
que sugiere afectación de múltiples sistemas sensoriales en la génesis de los procesos
alucinatorios en la EP (Yao y otros, 2014).
Figura 6. Activación durante los episodios de alucinaciones visuales
Territorios donde aumenta (rojo-amarillo) y disminuye (azul) la activación durante
los episodios de alucinaciones visuales. Fuente: Goetz, Vaughan, Goldman y Stebbins
(2014). «I finally see what you see: Parkinson’s disease visual hallucinations captured
with functional neuroimaging». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 29, págs. 115-117).
3.Genética y cognición en la enfermedad de Parkinson
Saúl Martínez-Horta
3.1.Introducción
El deterioro cognitivo constituye un hallazgo frecuente en la enfermedad de Parkinson
(EP) y se asocia a un incremento de la morbilidad y mortalidad (Aarsland y otros,
2008). A pesar de su curso variable, cerca del 20% de los pacientes recién diagnosticados
presentan síntomas compatibles con deterioro cognitivo leve asociado a la EP (EP-DCL)
y a lo largo del curso de la enfermedad, hasta un 80% de los pacientes evolucionan
hacia la demencia (Aarsland y otros, 2009; Aarsland y otros, 2001; Hely y otros, 2008).
Los biomarcadores genéticos relacionados con el deterioro cognitivo aportan información
adicional acerca del riesgo existente en relación con la progresión del deterioro
cognitivo, además de facilitar la comprensión acerca de los mecanismos biológicos
que subyacen la heterogeneidad cognitiva inherente a la EP (Morley y otros, 2012).
3.2.Deterioro cognitivo y demencia
La selección de los genes candidatos que podrían jugar un papel en los aspectos cognitivos
relacionados con la EP ha sido eminentemente guiada sobre la base de las hipótesis
existentes acerca de los posibles mecanismos fisiopatológicos relacionados con las
disfunciones cognitivas y la demencia en la EP. A pesar de que esta aproximación podría
resultar a priori simple, cabe tener en consideración la complejidad que deriva de la enorme heterogeneidad
cognitiva presente en la EP (Emre y otros, 2007).
Las alteraciones cognitivas en la EP implican múltiples dominios cognitivos como son
la atención, las funciones ejecutivas, la memoria o las habilidades visuoespaciales
(Foltynie y otros, 2004).
La búsqueda de predictores neuropsicológicos de progresión del deterioro cognitivo
ha constituido una importante fuente de trabajos científicos, siendo de remarcable
interés los resultados derivados del estudio longitudinal a diez años CamPaIGN (Foltynie
y otros, 2004). Dicho trabajo nos enseñó la existencia de dos grandes perfiles de
disfunción cognitiva en la EP:
a) Un perfil muy prevalente caracterizado por alteraciones eminentemente disejecutivas
que no parece asociarse a una progresión generalizada del deterioro cognitivo hacia
la demencia.
b) Un perfil con alteraciones tempranas en dominios relacionados con el conocimiento
semántico y las habilidades visuoespaciales-visuoconstructivas y, por tanto, de topografía
cortical-posterior, que sí parece predecir de manera fehaciente la progresión hacia
la demencia (Williams-Gray y otros, 2013; Williams-Gray y otros, 2009). Esta observación
delineó la posibilidad de que dos mecanismos fisiopatológicos independientes podrían
subyacer el deterioro cognitivo en la EP.
Resulta ampliamente aceptado que las alteraciones de tipo frontal-ejecutivo observadas
en la EP son consecuencia de la alteración dopaminérgica en los circuitos fronto-subcorticales
(Owen, 2004). En cambio, los hallazgos clínico-patológicos muestran agregados proteicos
a nivel cortical en forma de cuerpos de Lewy y patología tipo Alzheimer (EA) que representarían
el mecanismo básico de la demencia en la EP (Aarsland y otros, 2005; Compta y otros,
2011). El sistema colinérgico también parece jugar un papel crucial en las alteraciones
corticales que se relacionan con la progresión a la demencia, tal y como han demostrado
estudios basados en tomografía por emisión de positrones (Bohnen y otros, 2003).
En este sentido, los estudios han explorado las asociaciones genotipo-fenotipo para
dos grupos fundamentales de genes candidatos: aquellos implicados en la regulación
dopaminérgica, incluyendo el gen de la catechol-O-methyltransferasa (COMT) y el gen
de la monamina oxidasa (MAOA) y aquellos eminentemente relacionados con la agregación
de proteínas y la formación de cuerpos de Lewy, incluyendo en gen de la MAPT y SNCA.
Más posteriormente, otro gen candidato que ha sido explorado en profundidad es el
gen de la aplopriproteina E (APOE), que ha sido propuesto como potencial responsable
del riesgo a desarrollar demencia en la EP sobre la base de la ya conocida relación
entre este gen y la susceptibilidad a la EA. En relación con el sistema colinérgico,
solo se ha estudiado el gen de la butyrylcholinesterasa (BCHE). Finalmente, las mutaciones
en GBA, conocidas como el mayor factor de riesgo para el desarrollo de EP, se han
postulado que podrían predisponer a un fenotipo de la EP donde el deterioro cognitivo
es predominante (Velayati y otros, 2010).
3.3.Genes reguladores de la dopamina: COMT y MAOA
El gen de la COMT presenta un polimorfismo muy común de valina (val) por metionina
(met) en el codón 158. La forma met de la proteína tiene menor termoestabilidad, lo
que da lugar a una reducción del 40% de la actividad enzimática en la corteza frontal
en la población homocigota para met frente a la población homocigota para val. Es
bien conocido que los polimorfismos de COMT val158met tienen consecuencias a nivel cognitivo y conductual en la población sana. Así
pues, los individuos con baja actividad enzimática (met/met) y por tanto con mayores
niveles de dopamina prefrontal, muestran un mejor rendimiento en tareas relacionadas
como la Wisconsin Card Sorting Test o la resolución de problemas (Barnett y otros,
2007), así como un patrón de activación alterado de las redes prefrontales durante
la ejecución de tareas de memoria de trabajo o atención (Blasi y otros, 2005; Egan
y otros, 2001). A partir de ello, estas variantes genéticas son excelentes candidatos
para explicar la heterogeneidad observada en el rendimiento en funciones ejecutivas
en la EP. En un estudio basado en 288 pacientes se demostró la relación entre COMT
val158met y la ejecución de la torre de Londres, pero dicha relación se obtuvo en la dirección
opuesta a la observada en población sana (Foltynie y otros, 2004). Así pues, la baja
actividad enzimática de COMT (met/met) apareció relacionada con un peor rendimiento
en la tarea, sobre todo cuando los pacientes estaban bajo los efectos del tratamiento
de reemplazo dopaminérgico (Foltynie y otros, 2004). Posteriormente, se pudo observar
que este patrón de peor rendimiento se relacionaba con una disminución de la actividad
oxígeno-dependiente (BOLD) en las redes fronto-parietales durante la ejecución de
la tarea en una resonancia magnética funcional (Williams-Gray y otros, 2008; Williams-Gray
y otros, 2007). Así pues, si bien parece evidente que los polimorfismos de COMT ejercen
influencia sobre el rendimiento atencional y ejecutivo de los pacientes, dicho efecto
sucede en la dirección opuesta a la conocida en población sana. Este fenómeno ha sido
explicado sobre la base del efecto de «sobredosis» o sobre-estimulación dopaminérgica
que exacerba la presencia del polimorfismo met/met junto al tratamiento farmacológico
y que nos recuerda la relación de U invertida que existe entre los niveles de dopamina
prefrontal y el rendimiento cognitivo (Gotham y otros, 1988; Gotham y otros, 1986).
En este sentido, a medida que la enfermedad progresa y por tanto disminuyen los niveles
de dopamina, este efecto deletéreo de sobreestimulación dopaminérgica se ve compensado
y es entonces cuando los pacientes met/met muestran un mejor rendimiento cognitivo
(Williams-Gray y otros, 2009).
La variación genética de MAO también se presenta como candidato a influenciar la heterogeneidad
cognitiva en la EP. Específicamente, un haplotipo en MAOA derivado de un polimorfismo
de nucleótido simple en el exón 8 está asociado con una alteración en la expresión
de los niveles de mRNA en la corteza prefrontal de las mujeres (Pinsonneault y otros,
2006) y, por tanto, esta variante genética representa también un candidato potencial
de cara a explicar la modulación de las funciones ejecutivas. A pesar de ello, un
estudio con 410 pacientes no encontró relación alguna entre dicha variante y el rendimiento
en funciones ejecutivas.
3.4.Genes implicados en la agregación proteica: MAPT y SNCA
Distintos estudios han demostrado la relación entre determinadas variaciones en el
gen que codifica para la proteína tau (MAPT) y el riesgo a desarrollar no solo taupatías
como la parálisis supranuclear progresiva o la degeneración cortico-basal (Galpern
y otros, 2006), sino también para EP (Goris y otros, 2007). Si bien en la mayoría
de los casos de EP idiopática no se encuentra evidencia de patología tau, existe cada
vez mayor certeza de que tau interactúa con α-sinucleína en la formación de cuerpos
de Lewy. Por ello, tanto MAPT como SNCA son candidatos a influenciar el desarrollo
de demencia asociada a la EP, así como EP per se. En particular, numerosos estudios han demostrado la relación entre el haplotipo
H1/H1 de MAPT y la EP (Goris y otros, 2007; Nalls y otros, 2011). En el estudio CamPaIGN,
se estudió el efecto de dicho haplotipo, así como de variaciones en SNCA y el efecto
combinado de estos elementos sobre el deterioro cognitivo y la demencia en la EP (Goris
y otros, 2007). Los resultados demostraron que el haplotipo H1/H1 de MAPT tiene un
efecto muy notable sobre el deterioro cognitivo temprano, efecto que no fue observado
para el haplotipo H2. En cuanto a SNCA, si bien no se encontró ningún efecto sobre
la cognición, la combinación de MAPT H1 y el alelo G de SNCA se relacionó con el grupo
donde se hacía más evidente la progresión del deterioro cognitivo, sugiriendo un posible
efecto de interacción entre ambas variantes genéticas. A los diez años de seguimiento,
dieciocho de sesenta y cinco portadores de H1/H1 frente uno de treinta y cuatro de
H2 habían desarrollado demencia, viéndose que el riesgo a desarrollar demencia tras
cinco años de seguimiento es doce veces mayor en los portadores de H1/H1 (Pinsonneault
y otros, 2006). Además, los estudios post mortem han demostrado que la variante H1 de MAPT tiene un impacto directo sobre la patología
por cuerpos de Lewy (Colom-Cadena y otros, 2013). Los mecanismos funcionales que explicarían
cómo el haplotipo H1 facilita la agregación de proteínas es desconocido, aunque se
postulan alteraciones en la transcripción de tau (Tobin y otros, 2008).
3.5.APOE
A partir de la bien establecida relación entre APOE y la susceptibilidad a desarrollar
EA (Farrer y otros, 1997), se inició toda una serie de estudios explorando la posible
relación entre este gen y la susceptibilidad a desarrollar EP y deterioro cognitivo
y demencia en la EP. APOE tiene tres alelos (APOE-ε2, APOE-ε3 y APOE-ε4), siendo APOE-ε4
el que se ha asociado con riesgo de desarrollar EA, mientras que APOE-ε2 parece tener
un efecto protector (Farrer y otros, 1997). Si bien las bases del efecto que APOE
tiene en la EA son parcialmente conocidos, parece indiscutible que juega un papel
importante a nivel molecular en la neurodegeneración mediada por α-sinucleína (Gallardo
y otros, 2008). En un metaanálisis donde se incluyeron cuatro mil casos y diez mil
controles, se observó una muy modesta sobrerrepresentación de APOE-ε2 en los pacientes
con EP (Williams-Gray y otros, 2009).
Observando a APOE-ε4, y su posible relación con la demencia, se observó también una
sobrerrepresentación de este alelo en la población con EP y demencia (Williams-Gray
y otros, 2009). A pesar de ello, estos hallazgos siguen en debate debido a que el
tamaño muestral para los pacientes dementes era pequeño y los criterios empleados
para el diagnóstico de demencia eran poco consistentes. En estudios más recientes,
no se ha encontrado relación alguna entre APOE-ε4 y el rendimiento cognitivo a pesar
de que un trabajo sí relacionó la velocidad de la progresión del declive cognitivo
a mayor edad con el alelo APOE-ε4 (Morley y otros, 2012). De este modo, parecería
que MAPT ejerce su efecto en las fases más iniciales de la EP, mientras que APOE-ε4
en fases tardías.
3.6.Genes reguladores de la acetilcolina: BCHE
La enzima BCHE está implicada en la degradación de la acetilcolina y es sabido que
su actividad está incrementada en el hipocampo y corteza temporal de los pacientes
con EA (Ballard, 2002; Perry y otros, 1978). Además, la actividad de BCHE en la corteza
temporal correlaciona con la tasa de deterioro cognitivo en la demencia por cuerpos
de Lewy (Perry y otros, 2003). En el contexto de la EP, la eficacia de la rivastigmina,
un inhibidor dual de la acetilcolinesterasa y la butryrylcholinesterasa, mejorando
los síntomas de deterioro cognitivo en la demencia, sugieren que BCHE podría jugar
un papel crucial en dicha condición (Emre y otros, 2004; Bartels y otros, 1992).
A pesar de ello, existen pocos trabajos que hayan explorado el papel que determinadas
variantes en BCHE –como la variante K, que resulta en una reducción en suero del 30%
de las concentraciones de BCHE y de la progresión del deterioro cognitivo en EA– podrían
ejercer sobre el desarrollo de demencia en la EP (Bartels y otros, 1992; Holmes y
otros, 2005).
3.7.Gen de la glucocerebrosidasa: GBA
Las mutaciones de GBA causan la enfermedad de Gaucher, donde el parkinsonismo y los
depósitos de cuerpos de Lewy constituyen elementos frecuentes (Capablo y otros, 2008).
Además, los portadores de mutaciones en GBA están sobrerrepresentados de manera significativa
en la población con EP, incluso en aquellos con formas aparentemente esporádicas de
la enfermedad. Por ello, las mutaciones en GBA representan la causa genética más frecuente
relacionada con la EP (Velayati y otros, 2010). El mecanismo subyacente a esta relación
es poco conocido, pero los estudios neuropatológicos han demostrado la colocalización
de GBA con cuerpos de Lewy en los portadores de la mutación apoyando la idea de que
las mutaciones en GBA contribuyen directamente en la agregación de α-sinucleína (Westbroek
y otros, 2011; Goker-Alpan y otros, 2010). Así, resulta plausible pensar que las mutaciones
de GBA también contribuyen a la demencia temprana en EP. En este sentido, estudios
recientes han mostrado resultados que apoyan esta teoría. En un trabajo realizado
con 225 pacientes con EP se demostró que el 50% de los portadores de mutaciones de
GBA presentaban demencia, mientras que esta solo estaba presente en el 24% de los
no portadores (Seto-Salvia y otros, 2012). Otro estudio en que se realizó una exhaustiva
evaluación neuropsicológica demostró que los portadores de mutaciones de GBA presentan
con mayor frecuencia alteraciones de la memoria y funciones visuoespaciales, de modo
que el perfil cognitivo cortical-posterior que predispone a demencia en EP se encuentra
más fácilmente en individuos portadores de mutación de GBA (Alcalay y otros, 2012).
4.Deterioro cognitivo leve asociado a enfermedad de Parkinson
Helena Bejr-kasem Marco
4.1.Introducción
A finales del siglo XIX la presencia de trastornos cognitivos y neuropsiquiátricos se postuló como inherente
a la enfermedad de Parkinson (EP), pero el interés por la sintomatología no motora
tardó en desarrollarse. Ha sido en los últimos treinta años cuando se ha producido
un gran avance en la materia, estudiándose en profundidad la epidemiología, las características
neuropsicológicas y las bases biológicas, bioquímicas y estructurales del deterioro
cognitivo y la demencia en la EP. En este apartado, intentaremos resumir los conocimientos
actuales sobre el deterioro cognitivo leve en la EP y en el siguiente hablaremos del
deterioro en grado de demencia.
4.2.Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson
La prevalencia de demencia en la EP se ha estimado en aproximadamente el 30%, es decir,
un riesgo de cuatro a seis veces mayor de desarrollar demencia que la población general
(Aarsland y otros, 2005). No obstante, si realizamos un estudio de prevalencia acumulada,
vemos que la prevalencia de la demencia es del 28% tras cinco años de seguimiento,
del 48% tras quince años y del 83% tras veinte años (Hely y otros, 2008).
De esto podemos inferir que los cambios neuropatológicos acontecidos año tras año
en el curso de la EP parecen conducir, casi invariablemente, a un deterioro cognitivo
y a una posterior demencia.
No obstante, hay que tener en cuenta que, como con otras demencias, la alteración
cognitiva en la EP presenta un continuum que va desde déficits leves (presentes en hasta el 30% de los pacientes en el momento
del diagnóstico) hasta la demencia avanzada (Muslimovic y otros, 2005). La velocidad
de progresión de un extremo al otro es altamente variable, y es precisamente esta
variabilidad lo que explica que muchos de estos pacientes nunca lleguen a desarrollar
un deterioro cognitivo clínicamente relevante. En la otra cara de la moneda, existen
pacientes con un deterioro cognitivo acelerado que conduce al desarrollo de demencia
de manera precoz.
Por tanto, conocer qué sucede en estas «fases iniciales» del deterioro cognitivo es
fundamental para poder predecir qué pacientes tendrán más riesgo de desarrollar demencia.
Las implicaciones de esto superan con mucho la información pronóstica de cara al paciente
(ya relevante), dado que el estudio en profundidad de este período de la enfermedad
nos va a acercar al sustrato neurobiológico del deterioro cognitivo y, por tanto,
al futuro desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad.
4.3.Factores de riesgo para el desarrollo de deterioro cognitivo
El estudio clínico-demográfico y genético de los pacientes con EP que acaban desarrollando
demencia ha llevado a establecer los factores de riesgo para el desarrollo de la misma
(Williams-Gray y otros, 2009; Dujardin y otros, 2009):
-
Polimorfismos en el gen MAPT (haplotipo H1) que predisponen a una mayor carga de agregados tau en el neocórtex.
-
Portadores de mutaciones en el gen de la alfa-sinucleína (SNCA).
-
Mutaciones heterocigotas en el gen glucocerebrosidasa (GBA).
-
Edad avanzada (> 70 años).
-
Mayor disfunción motora (UPDRS-III) desde el inicio de la EP.
-
EP fenotipo rígido-acinético (no tremórico).
-
Menor nivel educacional.
-
Presencia de alucinaciones visuales.
-
Depresión.
-
Presencia de trastorno del sueño REM.
-
Somnolencia diurna moderada/severa.
-
Apatía.
4.4.Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve
La necesidad de estudiar las fases iniciales del deterioro cognitivo en la EP ha dado
lugar a la creación de un constructo denominado deterioro cognitivo leve (MCI por
sus siglas en inglés) que permite identificar a estos pacientes con unos criterios
homogéneos para toda la comunidad científica. El concepto de MCI fue propuesto inicialmente
para la enfermedad de Alzheimer como un estado transicional entre la normalidad y
la demencia, que representa per se un factor de riesgo para el desarrollo de demencia acumulativo año tras año (Janvin
y otros, 2006). En 2012, la Movement Disorders Society (MDS) estableció los criterios
de MCI en la EP (Litvan y otros, 2012), que se muestran en la tabla 3.
El MCI se define como un estado intermedio transicional entre los déficits cognitivos
propios de la edad y la demencia. La sola presencia de MCI en la EP confiere un mayor
riesgo de progresión a demencia (62% frente a 20% tras cuatro años de seguimiento)
(Janvin y otros, 2006). Esto resulta especialmente relevante si consideramos que un
porcentaje no despreciable de pacientes (el 25-30%) cumplen criterios clínicos para
MCI desde estadios iniciales de la enfermedad (Aarsland y otros, 2010). No obstante,
la presencia de MCI en la EP no conduce de manera lineal a la demencia, como ocurre
en la enfermedad de Alzheimer, sino que la transición de un estado a otro resulta
más compleja.
Además de fijar los criterios diagnósticos para el MCI, la MDS estableció dos niveles
distintos para evaluación del mismo. El nivel de evaluación I está basado en instrumentos
de screening que no permiten un diagnóstico formal pero facilitan la práctica clínica al permitir
evaluar el estado cognitivo global del paciente con test de rápida administración.
El nivel II está basado en una exploración neuropsicológica completa que permite establecer
el diagnóstico. Este nivel de evaluación es el adecuado para la investigación dado
que permite no solo identificar a los pacientes con MCI, sino también subdividirlos
según los dominios afectados.
Escalas de valoración cognitiva global
Las escalas de valoración cognitiva global validadas para la evaluación del MCI en
la EP (nivel I) son (Litvan y otros, 2012):
-
Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
-
Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS)
-
Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Cognition (SCOPA-COG)
-
Mattis Dementia Rating Scale (MDRS)
Tabla 3. Criterios diagnósticos para el MCI (MDS Task Force, 2012)
|
Criterios de inclusión |
Criterios de exclusión |
|
|
|
Nivel I – Evaluación abreviada |
Nivel II – Evaluación exhaustiva |
|
La exploración incluye al menos 2 test por dominio (atención, memoria de trabajo, funciones ejecutivas, lenguaje, memoria y habilidades visuoespaciales)
La alteración definida como: puntuación por debajo de 1-2 DE, o caída significativa entre evaluaciones seriadas, o caída significativa desde la funcionalidad premórbida estimada. |
|
Clasificación del tipo de MCI (requiere una evaluación nivel II) 1) Dominio único: alteración en 2 test en un dominio 2) Dominio múltiple: alteración de al menos un test en 2 o más dominios |
|
En la evaluación de nivel II requerimos DOS test por dominio, y para el diagnóstico de MCI al menos DOS test han de estar afectados. La tabla 4 muestra los test recomendados por cada dominio.
Tabla 4. Test neuropsicológicos recomendados para evaluar los diferentes dominios
cognitivos en la enfermedad de Parkinson
|
Atención y memoria de trabajo |
WAIS-IV Letter Number Sequencing WAIS-IV Coding Trail Making Test Digit Span Backward or Digit Ordering Stroop Color-Word Test |
|
Función ejecutiva |
Winconsin Card Sorting Test (WCST) Tower of London, Stockings of Cambridge (CANTAB) Verbal Fluency Test (letter and category) 10 Points Clock Drawing Test |
|
Lenguaje |
WAIS-IV Similarities Boston Naming Test, Graded Naming Test, Token Test |
|
Memoria |
Rey’s Auditory Verbal Learning Test, California Verbal Learning Test, Hopkins Verbal Learning Test, Selective Reminding Test Wechsler Memory Scale-IV Logical Memory subtest, Rivermead Behavioral Memory Test Brief Visuospatial Memory Test |
|
Funciones visuoespaciales |
Benton’s Judgment of Line Orientation Hooper Visual Organization Test Clock copying |
4.5.Fenomenología del deterioro cognitivo en la EP
Los déficits cognitivos iniciales en la EP pueden no ser clínicamente aparentes, y
en cambio detectarse con una exploración neuropsicológica reglada. De esta manera,
podemos encontrar déficits cognitivos en pacientes aparentemente no afectados, siendo
estos déficits de naturaleza disejecutiva en su mayoría (Muslimovic y otros, 2005).
De hecho, el perfil neuropsicológico encontrado en pacientes con EP se parece al visto
en pacientes con daño del lóbulo frontal, remarcando la idea de la disfunción estriado-frontal
secundaria al déficit dopaminérgico.
No obstante, también podemos encontrar a pacientes que desde etapas iniciales presentan
quejas clínicas, como dificultades en el mantenimiento de la atención mientras leen,
realizan esfuerzos mentales prolongados, o cuando deben realizar operaciones mentales
simultáneas. Es característica la dificultad en «encontrar la palabra» («tip-of-the-tongue
phenomenon»), lo que se relaciona con déficits en la fluencia verbal semántica desde
estadios muy precoces (Matison y otros, 1982). Los problemas en el recuerdo de hechos
episódicos recientes también son frecuentes y se relacionan con afectación de los
test de memoria verbal de evocación libre y los test memorio-visuales (Bronnick y
otros, 2011). Las dificultades en la realización de dual-tasks, planificación de actividades y organización de la vida diaria (correspondencia,
finanzas, proyectos de trabajo) pueden ser percibidas desde muy temprano por los pacientes,
y se han relacionado con la disfunción ejecutiva (McKinlay y otros, 2010). A pesar
de la aparición precoz de déficits en la percepción visual, esto normalmente no se
traduce en quejas de la percepción del movimiento o el reconocimiento visual por parte
de los pacientes.
A medida que el deterioro cognitivo avanza, los síntomas mnésicos y ejecutivos se
vuelven más evidentes tanto para el paciente como para sus cuidadores. En la transición
a demencia, los problemas del lenguaje surgen, y los pacientes con EP encuentran problemas
en la comprensión y producción del lenguaje, y una tendencia a perder el hilo de la
conversación. Los problemas de lenguaje en los estadios medios y avanzados se caracterizan
por la alteración de la comprensión de frases, producción verbal pobre y una activación
semántica disminuida (Bastiaanse y otros, 2009).
4.6.Características neuropsicológicas del deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson
En estadios iniciales, el deterioro cognitivo está caracterizado por cambios sutiles
que pueden no traducirse en una queja del paciente/familiar y pasar desapercibidos
por el neurólogo. Sin embargo, es evidente que de forma muy temprana existen déficits
cognitivos compatibles con el diagnóstico de MCI en torno a un 25-30% de pacientes
(aunque este porcentaje es variable según la edad). Clásicamente, se ha considerado
que los síntomas cognitivos en la EP son principalmente producidos por el fallo de
inervación dopaminérgica en los circuitos fronto-estriatales y, por ello, caracterizados
principalmente por un deterioro frontal-disejecutivo.
No obstante, el estudio completo de todos los dominios en estos pacientes ha revelado
que existen otras áreas afectadas en la EP inicial, en concreto, la función visuoespacial,
el lenguaje y la memoria (Muslimovic y otros, 2005). En la figura 7 se resume la proporción
de pacientes con EP que presentan alteración de estos dominios en estadios iniciales.
Figura 7. Déficits cognitivos en pacientes EP inicial
De 115 pacientes, el 24% presentó MCI. Se detallan los dominios afectados en estos
últimos. Fuente: Muslimovic y otros, 2005.
Por tanto, otros sistemas distintos al dopaminérgico y otros circuitos diferentes
a los fronto-estriatales han de estar necesariamente afectados en la EP. Existe una
evidencia creciente de que la implicación del sistema colinérgico resulta de importancia
capital en el trastorno cognitivo asociado a la EP.
4.6.1.Implicación del sistema dopaminérgico y colinérgico en el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson
1) Sistema dopaminérgico
La gran cantidad de proyecciones que se dirigen desde el córtex prefrontal al núcleo
caudado y la vía recíproca estriado-pálido-tálamo-cortical subraya la gran importancia
de los sistemas fronto-subcorticales sobre la cognición (Nandhagopal y otros, 2011).
Existen diferentes circuitos fronto-subcorticales que conectan distintas zonas del
estriado con diferentes regiones del córtex prefrontal. De este modo, el núcleo caudado
dorsal establece conexiones mayoritariamente con córtex prefrontal dorsolateral, el
estriado ventral proyecta al córtex prefrontal medial y orbitario, al córtex cingulado
anterior y al sistema límbico (Yeterian y otros, 1991).
Durante las fases iniciales de la EP, la pérdida de neuronas dopaminérgicas se concentra
mayoritariamente en el putamen posterior (clínica motora) y caudado dorsal. La consecuente
afectación de las proyecciones del caudado dorsal al córtex prefrontal dorsolateral
conduce al déficit ejecutivo. Esta teoría sobre la dependencia dopaminérgica de las
funciones frontales-ejecutivas se ve reforzada por la mejoría que aporta el inicio
de la terapia de reposición dopaminérgica en algunas tareas ejecutivas (Monchi y otros,
2006). En la figura 8 se muestra un esquema del circuito dopaminérgico.
2) Sistema colinérgico
En la EP existe pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert y en
el núcleo pedunculopontino. La afectación de las proyecciones colinérgicas se han
relacionado con el desarrollo de deterioro cognitivo en la EP (Pillon y otros, 1989).
Ciertos dominios, como el visuoespacial y visuoconstructivo, o la memoria, que no
mejoran con el tratamiento de reposición dopaminérgica, podrían ser explicados por
un déficit cortical colinérgico. Además, la depleción colinérgica asociada a EP-demencia
es comparable con la encontrada en la demencia por cuerpos de Lewy. Por todo ello,
el déficit colinérgico y su implicación en funciones corticales posteriores han hecho
crecer el interés en estas vías como posibles predictoras del desarrollo de demencia.
Figura 8. Circuito dopaminérgico
4.6.2.Estudios poblacionales realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo leve
Existen cuatro estudios poblacionales realizados en pacientes con EP de reciente diagnóstico
que han intentado definir la prevalencia del deterioro cognitivo en estadios iniciales,
conocer qué dominios estaban predominantemente afectados y definir factores pronósticos.
El estudio CamPaIGN (Foltynie y otros, 2004), realizado en la población inglesa, detectó que un 36% de
pacientes con EP inicial presentaban algún tipo de deterioro cognitivo. Un tercio
de estos pacientes presentaron déficits frontoestriatales (Tower of London), un 25%
déficits temporales (pattern-recognition), y el resto déficits en ambos dominios. A los 3,5 años el 10% de ellos desarrollaron
demencia, siendo factores predictivos los déficits corticales posteriores (fluencia
semántica, copia de pentágonos). El estudio PARKWEST (Alves y otros, 2008), realizado en la población noruega, encontró un 19% de MCI,
y fueron clasificados como amnésicos (1/3) o no amnésicos (2/3). A los tres años,
el 27% de los MCI habían progresado a demencia (frente al < 1% de los que no tenían
MCI), sin que hubiera diferencias entre ambos tipos de MCI. El NYPUM-PROJECT (Suiza) (Elgh y otros, 2009) encontró déficits cognitivos en un 30% de pacientes,
estando afectadas la memoria episódica (evocación libre), la atención (Trail Making
Test A y B) y la fluencia semántica. En el seguimiento a un año, observaron que los
pacientes con bradicinesia más marcada (síntoma dependiente del déficit dopaminérgico)
tenían una mayor afectación de la memoria de trabajo y la flexibilidad mental, y aquellos
pacientes con una afectación predominante de la marcha y el equilibrio (síntomas no
dependientes de dopamina) presentaron una mayor afectación de la memoria visuoespacial.
Por último, el estudio NEDICES (España) (Benito-León y otros, 2011) encontró mayor afectación en el MMSE, la fluencia
semántica y la memoria por recuerdo diferido.
El estudio inglés y el noruego coincidieron en el hallazgo de que la mayoría de pacientes
con deterioro cognitivo en estadios iniciales presentaban síntomas fronto-estriatales
(o no-amnésicos), mientras que solo una minoría presentó síntomas temporales o amnésicos.
El estudio suizo, en cambio, observó que las funciones ejecutivas, lenguaje y memoria
estaban afectadas por igual.
El estudio de Muslimovic de 2005 (Muslimovic y otros, 2005) del que se ha extraído
la figura 7, junto con otros realizados en pacientes con EP inicial, aunque no se
tratan de estudios poblacionales, también aportan evidencia creciente de que: 1) el
dominio ejecutivo parece estar siempre afectado en pacientes con MCI en EP; 2) los
déficits visuoespaciales y mnésicos son menos frecuentes, pero cuando están presentes,
la diferencia entre controles sanos y pacientes con EP es más marcada.
En términos generales podemos decir que, en estadios iniciales, los déficits atencionales
y la disfunción ejecutiva (mediados por el déficit dopaminérgico) marcan predominantemente
la clínica de MCI, mientras que la progresión a demencia parece estar asociada a la
aparición de MCI multidominio con alteraciones amnésicas y visuoespaciales (mediado
por el déficit colinérgico y noradrenérgico).
Estos trabajos han permitido conceptualizar dos patrones de MCI con diferente riesgo
de desarrollo de demencia (Hughes y otros, 2000):
-
Pacientes con disfunción ejecutiva que presentan un deterioro cognitivo de progresión lineal y dependiente de la denervación dopaminérgica de los circuitos fronto-estriatales, que presentan una evolución más lenta.
-
Pacientes con afectación de los dominios más posteriores (lenguaje y memoria) que presentan un deterioro cognitivo de inicio más brusco y progresión más rápida, y que parece depender de la denervación de estructuras colinérgicas.
Por último, podemos extraer de los trabajos anteriores que la proporción en que estos
dos subtipos de alteración cognitiva (fronto-subcortical y cortical posterior) se
presentan en la EP varía con la edad. De este modo, en los pacientes relativamente
más jóvenes, predomina la alteración frontal-ejecutiva. A medida que la edad de inicio
aumenta, los déficits mnésicos y visuoespaciales aparecen más tempranamente en el
curso de la enfermedad, y se añaden a los déficits fronto-ejecutivos preexistentes,
complicando el escenario clínico y conduciendo en última instancia a la demencia.
4.7.Influencia de otros síntomas no motores
La apatía, la ansiedad y la depresión son síntomas neuropsiquiátricos frecuentes en la EP. Su presencia puede suponer un
factor de confusión a la hora de evaluar la cognición dado que todos ellos afectan
a los recursos atencionales necesarios para codificar nueva información, conduciendo a un déficit mnésico y ejecutivo.
Esto es aún más complejo en el caso de la EP, donde se ha sugerido que la apatía podría
ser un factor de riesgo para el desarrollo de demencia. De hecho, la apatía puede
entenderse como una manifestación a nivel conductual de una ineficiente red de conexiones
a través del córtex prefrontal, córtex cingulado anterior y el estriado (Varanese
y otros, 2011).
Las alucinaciones, probablemente, sean el síntoma que se relaciona de manera más consistente
con la progresión del deterioro cognitivo y la demencia en la EP. De hecho, la presencia
de alucinaciones representa el principal factor de riesgo para el futuro desarrollo
de demencia (Fenelon y otros, 2000), y se han relacionado con el desarrollo de déficits
corticales posteriores sobreañadidos a un deterioro cognitivo preexistente de carácter
fronto-estriatal (Llebaria y otros, 2010).
4.8.Influencia de la medicación dopaminérgica
En estadios iniciales de la EP, la terapia dopaminérgica sustitutiva mejora algunas
funciones ejecutivas, aunque también se produce un empeoramiento paradójico de otras
tareas.
Esto se debe a que, como se dijo anteriormente, la pérdida neuronal mesencefálica
afecta en primer lugar a las proyecciones hacia el estriado dorsolateral, que se encuentra
más afectado inicialmente en relación con el estriado ventral. El circuito estriado
dorsolateral-córtex prefrontal dorsolateral es crucial para la realización de tareas
ejecutivas, y la administración de fármacos dopaminérgicos en pacientes en estadios
iniciales mejora precisamente el rendimiento en los test que exploran este dominio.
En cambio, aquellas tareas dependientes del estriado ventral (toma de decisiones,
aprendizaje por recompensa) se encontrarán con una «sobreestimulación» dopaminérgica,
deletérea para el rendimiento final (Gotham y otros, 1988).
Durante las etapas avanzadas, donde la depleción de neuronas dopaminérgicas es extensa,
los niveles de dopamina son altamente dependientes de la administración de la medicación,
y a nivel motor comenzamos a ver fluctuaciones (menor duración del efecto de la medicación,
con reaparición de los síntomas motores) y discinesias (movimientos involuntarios
que aparecen durante el efecto de la medicación y que son secundarios a una sobreestimulación
de las neuronas supervivientes). En estos pacientes se ha observado que los efectos
agudos de la medicación pueden alterar ciertas funciones cognitivas frontales, al
contrario de lo que ocurriría en fases iniciales (Kulisevsky y otros, 1996).
Figura 9
Esta morfología en U invertida implica que las alteraciones cognitivas en la EP varían
según el grado de depleción dopaminérgica y neurodegeneración, estadio de la enfermedad
y «sobredosis» dopaminérgica causada por fármacos en las zonas relativamente preservadas.
Esta respuesta paradójica a la administración de dopamina refleja el frágil equilibrio
entre los niveles óptimos de dopamina y cognición, que se debe tener en cuenta a la
hora de evaluar las funciones cognitivas en la EP. Fuente: Neuropsychiatric Symptoms
in Movement Disorders. Heinz Reichmann. Springer. Tema 2.
Lecturas recomendadas
Javier Pagonabarraga; Jaime Kulisevsky (2012). «Cognitive impairment and dementia in Parkinson’s disease». Neurobiology of Disease (núm. 46, págs. 590-596).
Heinz Reichmann. Neuropsychiatric symptoms in Movement Disorders. Springer.
5.Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy
Helena Bejr-kasem Marco
5.1.Introducción
El deterioro cognitivo significativo y la demencia típicamente se desarrollan años
después del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP). Por definición, no podemos
diagnosticar una demencia asociada a enfermedad de Parkinson (PDD por sus siglas en
inglés) si la demencia ocurre antes, de manera simultánea o durante el primer año
de sintomatología motora. En estos casos, deberíamos plantearnos un diagnóstico alternativo,
el más frecuente de los cuales será la demencia por cuerpos de Lewy, que será explicada
también en este apartado.
No obstante, los cambios cognitivos precoces y el deterioro cognitivo leve (MCI) pueden
ser vistos desde fases iniciales de la enfermedad, y serán precisamente estos pacientes
los que tengan mayor riesgo de desarrollo de una demencia durante su evolución.
La PDD supone un 3-5% de todos los casos de demencia a escala global (Aarsland y otros,
2005). Como señalamos en el tema anterior, la prevalencia de la demencia en la EP
se ha estimado en aproximadamente el 30%, lo que se traduce en un riesgo de cuatro
a seis veces mayor de desarrollar demencia que la población general (Aarsland y otros,
2005). Estos son los datos de prevalencia en estudios transversales; no obstante,
si realizamos el estudio con la prevalencia acumulada, vemos que la prevalencia de
la demencia es del 28% tras cinco años de seguimiento, del 48% tras quince años y
del 83% tras veinte años (Hely y otros, 2008).
Estos porcentajes son aún mayores en el caso de pacientes con MCI, en los que se ha
reportado un 27,8% de conversión a demencia en el primer año y hasta del 45,5% tras
tres años (Pedersen y otros, 2013).
De manera global, podemos decir que el tiempo medio para el desarrollo de demencia
de un paciente recién diagnosticado de EP es de 6,2 años (Evans y otros, 2011).
5.2.Perfil cognitivo en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
El deterioro cognitivo en la EP presenta un inicio insidioso en forma de alteraciones
cognitivas leves y MCI, con una progresión lenta (aunque variable según el perfil
neuropsicológico). En un estudio prospectivo, la media anual de progresión en el MMSE
en pacientes no demenciados era de 1 punto, mientras que en pacientes en fase de PDD
era de 2,3 puntos (ritmo similar al de la enfermedad de Alzheimer, EA) (Aarsland y
otros, 2004). Lo más típico, por tanto, en un paciente con EP que desarrolla deterioro
cognitivo, sería un período de deterioro lentamente progresivo que llega a un punto
de inflexión tras el cual se produce una pérdida mucho más rápida en el rendimiento
cognitivo, con una gran variabilidad interindividual en el tiempo transcurrido hasta
dicho punto de inflexión (Johnson y otros, 2011). El factor más importante que influye
en este tiempo-hasta-demencia es la edad, reduciéndose a medida que la EP aparece
en edades más avanzadas. Una vez establecida la demencia, la progresión hasta estadíos
terminales es menos variable, produciéndose una incapacidad progresiva hasta la muerte
en una media de tres años (Kempster y otros, 2010).
El perfil cognitivo en la PDD se caracteriza por la alteración de las funciones ejecutivas,
atencionales, mnésicas y visuoespaciales (Emre y otros, 2007a). Desde el punto de
vista clínico, además, se trata de pacientes normalmente con síntomas motores marcados,
alteración del sueño, síntomas neuropsiquiátricos, disfunción autonómica y tendencia
a las caídas. Esto aumenta considerablemente la dependencia de estos pacientes, la
sobrecarga del cuidador y la necesidad de internamiento. En esta fase, es esperable
que a nivel anantomopatológico encontremos cuerpos de Lewy en el córtex cerebral y
en estructuras límbicas.
a) Atención
Afectación de la atención espontánea y centrada, mal rendimiento en las tareas atencionales,
aunque dicho rendimiento puede fluctuar durante el día y entre distintos días.
b) Memoria
Afectación del recuerdo libre de eventos recientes (memoria episódica) y en tareas
de aprendizaje. Normalmente mejora con pistas; el reconocimiento está más preservado
que el recuerdo libre.
c) Función ejecutiva
Afectación de tareas que requieren iniciación, planificación, formación de conceptos,
búsqueda de la regla, set shifting o set maintenance. Alteración marcada de la velocidad mental (bradifrenia).
d) Función visuoespacial
Alteración de tareas que impliquen orientación visuoespacial, orientación, percepción
o construcción.
e) Lenguaje
Sobre todo dificultades para encontrar las palabras y alteración de la comprensión
de frases complejas.
5.3.Criterios diagnósticos
En 2007 se establecieron los criterios clínicos para la PDD (Emre y otros, 2007a)
y, en ese mismo año, se publicaron unas recomendaciones prácticas basadas en estos
criterios (Dubois y otros, 2007). De forma similar al MCI, se establecieron, además
de los criterios clínicos, dos niveles de evaluación posibles (tablas 5 y 6). El nivel
I, pensado para la práctica clínica general que no disponga de neuropsicólogo, incluye
el MMSE como escala de valoración cognitiva global. No obstante, para la PDD y otras
demencias con alteración predominante de la función ejecutiva, esta escala resulta
subóptima, por lo que se han propuesto y validado escalas alternativas, como la MOCA,
para este tipo de trastornos (Kulisevsky y otros, 2009).
Tabla 5. Criterios diagnósticos para la PDD
|
Características clínicas de la PDD |
|
|
Características principales 1) Diagnóstico de EP según los criterios del Banco de Londres 2) Demencia de inicio insidioso y lenta progresión en el contexto de una EP establecida, y definida como:
|
Características clínicas asociadas 1) Síntomas cognitivos
2) Síntomas neuropsiquiátricos
|
|
Criterios diagnósticos |
|
|
PDD probable
|
PDD posible
|
Tabla 6. Niveles diagnósticos para la PDD
|
Nivel I |
|
|
1) Diagnóstico de EP según criterios del Banco de Cerebros de Londres 2) EP previa al desarrollo de demencia 3) MMSE < 26 4) Afectación de las ABVD
5) Afectación de al menos 2 de estos test
|
|
|
Nivel II |
|
|
1) Valoración cognitiva global
2) Funciones ejecutivas
3) Memoria
|
4) Funciones instrumentales
5) Funciones neuropsiquiátricas
|
5.4.Síntomas neuropsiquiátricos asociados
Los síntomas neuropsiquiátricos, como la depresión, la ansiedad, la apatía y las alucinaciones
son muy frecuentes en la EP, con frecuencias relativas del 58%, 49%, 54% y 44% respectivamente.
En la PDD estos síntomas se presentan incluso con mayor frecuencia, especialmente
la apatía y las alucinaciones, complicando aún más el escenario clínico.
Por su especial interés en la PDD, desarrollaremos algo más la apatía y las alucinaciones
(la ansiedad y la depresión se tratarán en un tema aparte), y también hablaremos de
los trastornos del sueño REM, por sus implicaciones en la esfera cognitiva en pacientes
con EP.
5.4.1.Apatía
La apatía se define como un estado de pérdida de interés, emocionalidad o motivación,
manifestada como una reducción cuantificable de comportamientos autogenerados. La
apatía puede asociarse con depresión o deterioro cognitivo, pero también puede hallarse
de manera aislada.
En 2009, un estudio prospectivo llevado a cabo por Dujardin y otros en pacientes con
EP y apatía aislada sin depresión ni demencia observó dos hechos importantes:
-
Los pacientes con apatía tenían una funcionalidad cognitiva global y una función ejecutiva basal más afectada que los pacientes sin apatía.
-
A los dieciocho meses, la tasa de conversión a demencia fue mayor en los pacientes con apatía. Incluso en los pacientes con apatía que no llegaron a presentar demencia, el rendimiento cognitivo fue significativamente peor que en los pacientes sin apatía (sobre todo por disfunción ejecutiva, pero también por alteración de la memoria).
Estos hallazgos sugieren que, en pacientes con EP que no presenten demencia ni depresión,
la apatía podría ser un factor predictivo para el desarrollo de deterioro cognitivo
y demencia.
5.4.2.Alucinaciones
Las alucinaciones son más frecuentes en la enfermedad por cuerpos de Lewy (EP y demencia
por cuerpos de Lewy) que en otros tipos de neurodegeneración. Estas alucinaciones
son generalmente de naturaleza visual, y clásicamente se ha considerado que aparecen
en la EP moderada/avanzada. No obstante, la fenomenología de la alucinación contempla
varias fases de gravedad creciente que debemos analizar por separado:
1) Alucinaciones menores
2) Alucinaciones bien estructuradas con preservación del insight
3) Alucinaciones estructuradas con pérdida del insight
2) Alucinaciones bien estructuradas con preservación del insight
3) Alucinaciones estructuradas con pérdida del insight
Las alucinaciones menores pueden aparecer de manera temprana en la EP (hasta en un
30% de los pacientes), y, en algunos casos, incluso preceder al inicio de la EP (Pagonabarraga
y otros, 2015). Son frecuentemente explicadas como «noto que hay alguien cerca de
mí» (alucinaciones de presencia), «noto que alguien/algo pasa por mi lado» (alucinaciones
de pasaje) o como percepciones erróneas breves de objetos o animales (ilusiones visuales).
Este tipo de alucinaciones son poco molestas para el paciente, y no se han relacionado
con un mayor grado de afectación cognitiva. Se desconoce igualmente el riesgo de progresión
a alucinaciones estructuradas.
Las alucinaciones visuales estructuradas tienden a progresar en severidad y frecuencia,
son un factor de riesgo para la progresión a demencia y están asociadas a un claro
empeoramiento en la calidad de vida y a mayor tasa de mortalidad (Hobson y otros,
2004). En estudios longitudinales se ha encontrado una proporción acumulada de hasta
el 70% de alucinaciones en EP tras 15-20 años de evolución (Halliday y otros, 2008),
un porcentaje y tiempo similar al de demencia en la EP.
Se ha relacionado la presencia de alucinaciones estructuradas con preservación del
insight con el deterioro fronto-estriatal, y aquellas con pérdida del insight con el deterioro añadido de funciones corticales posteriores (córtex asociativo visual)
(Llebaria y otros, 2010). Esto sugiere un continuum patológico en pacientes con EP y alucinaciones que seguiría el mismo patrón que los
pacientes con EP y deterioro cognitivo. No obstante, no hay que colegir de ello que
las estructuras implicadas en ambos fenómenos sean comunes, y la asociación entre
demencia y alucinaciones sigue siendo tema de debate.
5.4.3.Trastorno de la conducta del sueño REM (TCSR)
EL TCSR se ha asociado frecuentemente a enfermedades neurodegenerativas cuyo sustrato
patológico es el depósito de alfa-sinucleína (EP, demencia por cuerpos de Lewy y atrofia
multisistémica). Supone uno de los síntomas no motores de la EP y puede preceder a
la aparición de síntomas motores. La presencia de TCSR en un paciente con EP se ha
relacionado con sintomatología motora más severa, mayor disautonomía y mayor riesgo
de demencia (Takashi Nomura y otros, 2013).
El sustrato neuroanatómico para el TCSR se halla en el locus cerúleo (noradrenérgico),
y en estructuras colinérgicas (núcleo pedúnculopontino y proyecciones colinérgicas
neocorticales, límbicas y talámicas).
Curiosamente, se ha encontrado que la presencia de TCSR es más frecuente entre pacientes
con alucinaciones menores y alucinaciones estructuradas (Pagonabarraga y otros, 2015).
5.5.Tratamiento
1) Inhibidores de la acetilcolinerestasa
En el tema anterior remarcamos la importancia del sistema colinérgico en la cognición
en los pacientes con EP. En resumen, la presencia de déficits corticales posteriores
se relaciona con la afectación de neuronas colinérgicas y no existe beneficio del
tratamiento habitual de reposición dopaminérgica. Además, dichos síntomas son muy
frecuentes en la PDD y su presencia en el MCI establece mayor riesgo de conversión,
como explicábamos.
En este escenario, parece lógico pensar que los tratamientos habitualmente administrados
en la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de la acetilcolinesterasa, puedan representar
un beneficio en estos pacientes. La acetilcolinesterasa es una enzima que degrada
la acetilcolina y, por tanto, su inhibición produce un efecto neto de aumento de disponibilidad
de este neurotransmisor en el sistema nervioso central.
En 2004 se llevó a cabo un ensayo clínico (EXPRESS) (Emre y otros, 2004) que analizó
el efecto de la rivastigmina (un inhibidor de la acetilcolinesterasa) en pacientes
con PDD, objetivándose mejorías en la función cognitiva global, la atención, las funciones
ejecutivas y los síntomas neuropsiquiátricos, así como en las escalas de ABVD. La
extensión de este estudio demostró que los efectos positivos perduraron más allá de
la semana cuarenta y ocho. En 2011 se llevó a cabo una revisión impulsada por la Movement
Disorders Society que concluía que existía suficiente evidencia para el uso clínico
de la rivastigmina en la PDD, siendo este hallazgo confirmado al poco tiempo (Rolinski
y otros, 2012).
2) Antagonistas del receptor NMDA
Los receptores NMDA son de naturaleza glutamatérgica, neurotransmisor que ha sido
relacionado con neurotoxicidad y muerte neuronal acelerada. Los antagonistas de estos
receptores (como la memantina) son ampliamente utilizados en la enfermedad de Alzheimer
avanzada. Existen únicamente tres ensayos controlados con placebo que evalúen el uso
de memantina en la PDD, y los resultados son en cierta medida controvertidos. No obstante,
acabó aprobándose su uso para en la PDD.
3) Rehabilitación cognitiva
En 2011 se realizó un estudio randomizado y controlado que demostró que la estimulación
cognitiva intensiva conducía a una mejoría de ciertas tareas cognitivas tras las sesiones
(Paris y otros, 2011). Por desgracia, no existe mucha literatura al respecto, y no
se conoce si los efectos beneficiosos se mantienen o no a lo largo del tiempo.
5.6.Demencia por cuerpos de Lewy
Como antes hemos señalado, la demencia por cuerpos de Lewy (DCL) es uno de los diagnósticos
diferenciales de la PDD, dado que también se presenta con sintomatología motora tipo
bradicinesia y rigidez junto con deterioro cognitivo.
Realmente, ambos síndromes se diferencian por la secuencia de aparición de la demencia
y el parkinsonismo, pero tanto la progresión como los cambios neuropatológicos son
similares. Una vez establecida la demencia en la EP, resulta indistinguible de la
DCL. No hay una base clínica ni patológica racional que diferencie primariamente ambas
entidades que, más que dos realidades diferenciadas, pueden considerarse como el continuum de un mismo espectro y, de hecho, se ha propuesto la denominación conjunta como «demencias
por cuerpos de Lewy» o «enfermedades por cuerpos de Lewy» (Walker, Zuzana y otros,
2015).
Existen pocos estudios sobre la prevalencia y la incidencia de DCL, y los realizados
probablemente infraestimen las cifras reales, que se han establecido en un 7,5% de
todas las demencias (Tola-Arribas y otros, 2013).
En la DCL la sintomatología motora y la cognitiva aparecen de manera simultánea, o
bien los síntomas cognitivos preceden a la aparición de los síntomas motores. Como
hemos dicho, el sustrato neuropatológico es similar, aunque la distribución y evolución
resultan diferentes, con mayor afectación inicial de áreas corticales. La implicación
de hallazgos patológicos «Alzheimer-like» probablemente juegue un papel importante
en la DCL, del mismo modo que lo hace en la PDD. En la tabla 7 se detallan los criterios
revisados para el diagnóstico de la DCL.
Cognitivamente, los pacientes con DCL se caracterizan por déficits ejecutivos y visuoespaciales,
con fluctuaciones cognitivas. Los déficits visuoespaciales se presentan en estadios
iniciales hasta en el 75% de los pacientes con DCL (Tiraboschi y otros, 2006). Además,
la afectación temprana y severa de este dominio en pacientes con sospecha de DCL predice
una progresión acelerada y el desarrollo de alucinaciones visuales.
El tratamiento en estos pacientes resulta altamente complejo, dado que la medicación
dopaminérgica administrada para mejorar el parkinsonismo empeora las alucinaciones
visuales. Por otra parte, los fármacos neurolépticos que se usan para las alucinaciones,
empeoran el parkinsonismo y además son característicamente mal tolerados por los pacientes
con DCL (reacciones paradójicas con empeoramiento cognitivo).
En cuanto a medicaciones anticolinérgicas, tanto el donepezilo como la rivastigmina
han demostrado mejorar el estado cognitivo de estos pacientes (Ikeda y otros, 2015).
Tabla 7. Criterios diagnósticos revisados para el diagnóstico de demencia por cuerpos
de Lewy
|
Características centrales (obligadas)
|
Características principales (2 para diagnóstico probable, 1 para posible)
|
|
Características sugestivas (1=posible DCL, 1+1 principal=probable DCL)
|
Características de apoyo (no necesarias)
|
|
La secuencia temporal de los síntomas ayuda a distinguir la DCL de la PDD
|
|
6.Depresión y ansiedad en la enfermedad de Parkinson
Helena Bejr-kasem Marco
Además de los síntomas motores, la enfermedad de Parkinson (EP) presenta una alta
prevalencia de síntomas no motores, entrando muchos de ellos en la esfera neuropsiquiátrica
(depresión, ansiedad, apatía, trastornos del sueño, psicosis, alteración cognitiva).
Estos síntomas pueden tener más impacto en la vida de los pacientes y llegar a ser
más invalidantes que los propios síntomas motores (Forsaa y otros, 2008).
La depresión y la ansiedad son dos de los síntomas más prevalentes y relevantes desde
el punto de vista clínico en la EP. En este apartado revisaremos la prevalencia, la
fenomenología, la fisiopatología, el tratamiento y el impacto de estos trastornos.
Del mismo modo, trataremos de delinear la relación compleja entre depresión, ansiedad
y función cognitiva.
6.1.Depresión en la enfermedad de Parkinson
6.1.1.Definición y prevalencia
La depresión se define como la presencia y perseverancia de un conjunto de síntomas
que pueden presentarse juntos en mayor o menor medida: ánimo decaído, pérdida de interés,
anhedonia (menor capacidad para disfrutar), pérdida o ganancia de peso o apetito,
insomnio/hipersomnia, agitación psicomotora, fatiga, sentimientos de desesperanza
o culpa, dificultades para la concentración, indecisión, pensamientos de muerte e
ideación suicida.
En función de la intensidad de los síntomas, podemos subdividir los síndromes depresivos
en: depresión mayor, depresión menor, distimia y depresión subsindrómica. En el cuadro
siguiente se muestran los criterios clínicos del DSM-5 para el diagnóstico de depresión
mayor (DSM-5). Para diagnosticar depresión menor solo son necesarios dos de los nueve
síntomas mostrados en el cuadro. La distimia se define como un estado de ánimo depresivo
la mayor parte del día, todos los días, durante al menos dos años. La depresión subsindrómica
engloba a pacientes que no cumplen los criterios de ninguno de los otros tres subgrupos,
pero que presentan síntomas clínicamente relevantes. Los pacientes que solo presentan
sintomatología depresiva en el periodo OFF medicación (cuando la vida media de la
levodopa se acaba), deberían englobarse en este último grupo.
Criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor según DSM-5
Cinco (o más) durante al menos dos semanas. El primer y/o el segundo criterio han
de estar presentes.
1) Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi cada día.
2) Marcada disminución del interés o placer en todas o casi todas las actividades, la
mayor parte del día, casi cada día.
3) Pérdida de peso significativa sin hacer dieta o ganancia de peso, o disminución o
aumento del apetito casi todos los días.
4) Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
5) Agitación o enlentecimiento psicomotores casi cada día.
6) Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
7) Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes)
casi cada día.
8) Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi cada día.
9) Pensamientos recurrentes de muerte, ideación suicida recurrente sin un plan específico
o una tentativa de suicidio o un plan específico para suicidarse.
La depresión es común en la EP, y puede llegar a preceder a los síntomas motores hasta
en el 30% de los pacientes (Ishihara y otros, 2006). La prevalencia publicada en los
distintos estudios varía según los criterios diagnósticos aplicados, pero en 2008
se realizó una revisión sistemática de las publicaciones previas y se objetivaron
prevalencias del 17% para depresión mayor, del 22% para depresión menor, del 13% para
distimia y del 35% para depresión subsindrómica (Reijnders y otros, 2008). De manera
global, podemos decir que aproximadamente el 50% de los pacientes con EP presentan
sintomatología depresiva en el transcurso de la enfermedad, porcentaje mucho mayor
que en la población general. Podríamos preguntarnos si el mero hecho de padecer una
enfermedad crónica es capaz de explicar estos elevados porcentajes. En primer lugar,
el hecho de que la depresión anteceda al debut de la enfermedad en cerca de un tercio
de los casos va en contra de esta teoría. Además, se ha comparado el porcentaje de
depresión en pacientes con EP y en individuos con discapacidades comparables de otro
origen, hallándose una prevalencia significativamente mayor en la EP (Ehmann y otros,
1990). Por tanto, podríamos afirmar que el mismo proceso neurodegenerativo de la EP
afecta determinados circuitos que conducen a un mayor riesgo de padecer depresión.
6.1.2.Fisiopatología
Se postula que el desarrollo de depresión en la EP se debe a la combinación de la
disfunción del sistema dopaminérgico, noradrenérgico y serotoninérgico que acontece
en la EP.
En 1995, Mayberg y otros definieron un modelo anatómico por el cual la degeneración
dopaminérgica mesocortical y mesolímbica conlleva una disfunción del córtex orbitofrontal,
que secundariamente afecta a las células serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe.
Diversos estudios de neuroimagen apoyan la teoría dopaminérgica de la depresión, demostrando
una mayor pérdida de dopamina a nivel estriatal de los pacientes con EP y depresión
en comparación con individuos con EP sin depresión (Hesse y otros, 2009), aunque esto
no se ha podido replicar en todos los estudios (Felicio y otros, 2010). Existen otras
evidencias a favor, como el empeoramiento de los síntomas depresivos tras la retirada
de agonistas dopaminérgicos (Solla y otros, 2015).
El modelo es interesante dado que integra el papel de la serotonina en la depresión
en la EP. Se ha observado, mediante estudios realizados con tomografía por emisión
de positrones (PET), una menor disponibilidad de serotonina a nivel de estructuras
límbicas y núcleo caudal del rafe en los pacientes deprimidos con EP (Politis y otros,
2010). También mediante estudio PET se ha objetivado una mayor pérdida de inervación
noradrenérgica en el locus cerúleo y en estructuras límbicas de pacientes con EP y
depresión (Remy y otros, 2005). Estos hallazgos están en consonancia con el estadiaje
propuesto por Braak y Braak (Braak y otros, 2003) en el que el depósito de alfa-sinucleína
afecta de manera temprana al troncoencéfalo, incluyendo la sustancia negra, área tegmental
ventral, locus cerúleo y núcleo caudal del rafe.
Estas vías monoaminérgicas proyectan a estructuras corticales, por lo que su disfunción
podría llevar a un hipometabolismo o incluso a cambios estructurales y, en última
instancia, a la clínica depresiva. En este sentido, y mediante distintas técnicas
de neuroimagen, se ha encontrado en pacientes con EP y depresión una alteración a
nivel del córtex frontal, prefrontal, temporal y en regiones límbicas (Mayberg y otros,
1990; Kosctic y otros, 2010).
6.1.3.Fenomenología
Dado que la depresión se trata de un síntoma inherente de la EP, se ha intentado encontrar
un perfil clínico distintivo en estos pacientes. Aunque en términos generales la clínica
es similar que en la población general, la depresión en la EP generalmente es de intensidad
leve o moderada, presentan menos sentimientos de tristeza, anhedonia, menor frecuencia
de sentimientos de fallo o culpa y menor riesgo de suicidio. En cambio, presentan
con más frecuencia problemas de concentración (Kummer y otros, 2009; Ehrt y otros,
2006).
Como hemos comentado anteriormente, hasta el 30% de los pacientes presentarán síntomas
depresivos previamente al diagnóstico de la EP. Puede aparecer sintomatología depresiva
en cualquier fase de la enfermedad, y en muchos casos observaremos un curso recurrente
o crónico. Los factores de riesgo para el desarrollo de depresión en pacientes con
EP (Becker y otros, 2011; Leentjens y otros, 2013) son: mayor severidad de la sintomatología
motora, mayor grado de dependencia, estadios más avanzados, deterioro cognitivo, sexo
femenino, historia personal o familiar de depresión. No obstante, hay que tomar con
precaución estos datos, dado que no se han podido confirmar en estudios sucesivos.
Es importante remarcar que, desde el punto de vista clínico, el diagnóstico de depresión
en un paciente con EP resulta algo más complejo que en la población general, dado
que existen ciertos síntomas en la EP que se «solapan» o confunden con síntomas propios
de la depresión. Estos síntomas se resumen en la tabla 8.
Tabla 8. Manifestaciones clínicas comunes entre la EP y la depresión
|
Depresión mayor |
Enfermedad de Parkinson |
|
|---|---|---|
|
Síntomas motores |
Retraso psicomotor Postura encorvada Afecto restringido/deprimido Agitación |
Bradicinesia Postura encorvada Hipomimia Temblor |
|
Cambios vegetativos |
Falta de energía Fatiga Alteración del sueño y el apetito |
|
|
Alteraciones cognitivas |
Dificultad para la concentración Alteración de la memoria Disminución de la capacidad para resolver problemas |
|
|
Otras |
Quejas somáticas Tensión muscular Síntomas gastrointestinales Disfunción sexual |
|
A efectos prácticos, se aboga por una estrategia «inclusiva» en el que todos los síntomas
que llevan al diagnóstico de depresión, aunque aparezcan en la EP, se tienen en cuenta
para el diagnóstico (Marsh y otros, 2006).
6.1.4.Impacto
La depresión en la EP representa un importante impacto en pacientes y familiares.
Se ha asociado a un deterioro cognitivo y motor acelerado, a una peor calidad de vida
y a una mayor afectación en las actividades de la vida diaria. Además, se trata de
un síntoma con frecuencia infradiagnosticado y, por tanto, infratratado (Starkstein
y otros, 1992).
Impacto de la depresión en la sintomatología cognitiva en pacientes con EP
En 1990, Starkstein demostró que los pacientes con EP y depresión presentaban un empeoramiento
comparativamente mayor en las escalas cognitivas globales y en la memoria con respecto
a los pacientes con EP sin depresión en un período de 3-4 años (Starkstein y otros,
1990). Desde entonces, este hallazgo se ha replicado en varios estudios tanto transversales
como longitudinales, por lo que se ha establecido la depresión como un factor de riesgo
independiente para la evolución a demencia en la EP. Además, se ha visto que la depresión
puede acentuar los déficits cognitivos observados en la EP (cognición global, funciones
ejecutivas, memoria, atención, lenguaje y habilidades visuoconstructivas) (Fernández
y otros, 2009).
Concretamente, a lo largo de varios estudios se ha encontrado una mayor afectación
en pacientes con EP y depresión en:
-
MMSE, Dementia Rating Scale (cognición global)
-
Frontal Assesment Battery, Stroop, fluencia categórica, organización visuoespacial (funciones ejecutivas)
-
Memoria de trabajo
-
Memoria episódica visuoespacial
-
Memoria verbal
-
Fluencia semántica
Finalmente, se ha relacionado la presencia de depresión previa al diagnóstico de la
EP con un mayor riesgo de deterioro cognitivo durante la evolución. Se observó, además,
que este hecho tenía un efecto deletéreo independiente sobre las tareas ejecutivas
en los pacientes con EP, incluso cuando se corregía dicho efecto por la sintomatología
depresiva actual (Klepac y otros, 2010).
6.1.5.Herramientas diagnósticas
Las escalas de que disponemos mejoran la identificación de los pacientes con depresión,
pero no sustituyen el criterio clínico. Se han validado varias escalas para el diagnóstico
de depresión en la EP:
-
Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) (17 y 24 ítems)
-
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
-
Beck Depression Inventory (BDI)
-
Geriatric Depression Scale (GDS) (15 y 30 ítems)
-
Patients Health Questionnaire-9 (como screening)
Para una comparación práctica entre escalas, incluidos los tiempos que precisan cada
una de ellas, remitimos al trabajo realizado por Williams y otros (2012).
6.1.6.Tratamiento
Los antidepresivos se dividen en tres grupos: inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO),
los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos de segunda generación, que inhiben
de forma selectiva la recaptación sináptica de monoaminas implicadas en la fisiopatología
de la depresión, aumentando así la disponibilidad de estas en la hendidura sináptica.
Los antidepresivos que han demostrado superioridad frente a placebo para el tratamiento
de la depresión en la EP son:
-
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): citalopram y paroxetina.
-
Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): nortriptilina, venlafaxina y desipramina.
Se ha observado también un efecto beneficioso de los agonistas dopaminérgicos sobre
la depresión, pero existen datos discordantes entre diferentes estudios.
Menos atención se le ha prestado a las posibles intervenciones psicosociales, como
la terapia cognitivo-conductual, que ha demostrado su utilidad en poblaciones geriátricas
y en patología neurológica. El único estudio realizado hasta la fecha reporta claros
beneficios de la terapia cognitivo-conductual con un protocolo que incluía la activación
conductual, reestructuración cognitiva, técnicas del manejo de ansiedad, higiene del
sueño y soporte del cuidador (Dobkin y otros, 2011).
Efecto del tratamiento de la depresión en el rendimiento cognitivo
Los diferentes estudios realizados hasta la fecha no permiten conocer con certeza
el efecto cognitivo de la terapia antidepresiva, dados los resultados contradictorios
que ofrecen. Esto se debe principalmente a los distintos criterios de inclusión de
pacientes entre estudios, al uso de escalas poco útiles para la evaluación cognitiva
de los pacientes con EP (como el MMSE) y a los cortos períodos de seguimiento.
Mientras que en unos ensayos se ha observado un efecto beneficioso de la terapia farmacológica
antidepresiva en la cognición global, la función ejecutiva y la habilidad visuoespacial
(Boggio y otros, 2005), en otros no se ha observado efecto alguno en el rendimiento
cognitivo pese a la mejoría de la depresión tras la medicación (Menza y otros, 2009a).
Por otra parte, se ha observado que el estado neuropsicológico previo podría modificar
la respuesta al tratamiento antidepresivo. Una mayor preservación de la memoria verbal,
la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva basales se relaciona con una
mejor respuesta al tratamiento (Dobkin y otros, 2010).
En cuanto al tratamiento no farmacológico, el estudio de Dobkin comentado previamente
demostró una mejora en la memoria y la función ejecutiva durante la duración de la
terapia cognitivo-conductual.
6.2.Ansiedad en la enfermedad de Parkinson
6.2.1.Definición y prevalencia
Los trastornos de ansiedad se caracterizan por la presencia de preocupación, miedo
o temor excesivo, tensión o activación que provoca un malestar notable o un deterioro
clínicamente significativo de la actividad del individuo. Clínicamente se manifiesta
en forma de preocupación excesiva, fatiga, problemas de concentración, alteración
del sueño, inquietud, pánico, miedo de situaciones específicas y evitación fóbica.
De manera similar a los trastornos depresivos, la ansiedad en la EP puede preceder
a la aparición de los síntomas motores, y se estima que hasta el 50% de los pacientes
con EP presentarán algún tipo de trastorno de ansiedad durante el curso de la enfermedad,
porcentaje mucho mayor que en la población ajustada por edad y enfermedad (Menza y
otros, 1993). Aunque se presenta con una frecuencia similar a la depresión, se ha
dedicado menos atención a la ansiedad asociada a la EP.
6.2.2.Fisiopatología
En el desarrollo de ansiedad probablemente intervengan multitud de factores genéticos,
moleculares, médicos y psicosociales, y el sustrato neuroanatómico de la misma no
es del todo conocido.
El hecho de que la ansiedad pueda en muchas ocasiones preceder a los síntomas motores
está en concordancia con el estadiaje propuesto por Braak y Braak de que la neurodegeneración
comienza en los sistemas no dopaminérgicos del troncoencéfalo, siendo el locus cerúleo
(noradrenérgico) el área cerebral que probablemente esté más implicada en la ansiedad.
No obstante, este núcleo se encuentra afectado en los pacientes con EP (con ansiedad
o no), y se desconoce si existe una implicación desproporcionada de este sistema en
los pacientes con EP y ansiedad. Empleando marcadores dopaminérgicos y noradrenérgicos
mediante estudio PET, se ha visto una disminución de ambos neurotransmisores en la
amígdala, locus cerúleo y tálamo de pacientes con EP y ansiedad (Remy y otros, 2005).
6.2.3.Fenomenología
Los trastornos de ansiedad son heterogéneos. Los síntomas pueden presentarse de manera
continua, como en el trastorno por ansiedad generalizada, de manera episódica, como
en los trastornos de pánico, o pueden ser situacionales, como en las fobias. No se
conoce el subtipo de trastorno de ansiedad más frecuente en la EP dado que este dato
varía entre estudios. En cualquier caso, parece que serían más frecuentes: trastorno
por ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social y NOS (Anxiety Disorder
Not Otherwise Specified) (Dissanayaka y otros, 2010).
Tal y como ocurre con la depresión, existe síntomas propios de la ansiedad que pueden
simular síntomas de la EP: mareo, fatiga, dificultades para la concentración, alteración
del sueño, tensión muscular... Además, síntomas propios de la EP como el temblor o
el freezing de la marcha empeoran con la ansiedad. Es más, los pacientes suelen experimentar
que es el empeoramiento motor lo que les produce la ansiedad, y no a la inversa, dificultando
en ocasiones el manejo clínico.
Se han identificado una serie de factores de riesgo generales (sexo femenino, antecedentes
psiquiátricos familiares, antecedentes personales de depresión o ansiedad) y específicos
de la EP (fluctuaciones, discinesias, gravedad de la EP, inestabilidad postural, alteración
de la marcha) (Dissanayaka y otros, 2010). De manera contraria a lo que ocurre en
la población general, en la que la ansiedad tiende a aparecer en la adolescencia y
rara vez aparece tras los cincuenta años, la ansiedad asociada a la EP se asocia a
edades más tardías, incluso cuando esta precede a la sintomatología motora (Pontone
y otros, 2011).
Cabe una mención especial a la ansiedad asociada a las fluctuaciones propias de la
EP. A medida que la EP progresa y se pierden neuronas dopaminérgicas, se acorta el
tiempo en el que la levodopa presenta efecto beneficioso, y los pacientes presentan
una recaída de los síntomas motores previa a la siguiente toma. A esto se denomina
«período OFF». Pues bien, existen OFF no motores que pueden manifestarse con sintomatología
tanto ansiosa como depresiva, y que ceden tras la toma de nuevo de la medicación dopaminérgica.
Teniendo en cuenta que generalmente los pacientes requieren de 3-4 tomas diarias,
el tiempo total al día en el que estos pacientes presentan la sintomatología puede
llegar a ser verdaderamente incapacitante.
Los trastornos de ansiedad frecuentemente conviven con síntomas depresivos, lo que
multiplica el impacto en la calidad de vida del paciente.
6.2.4.Impacto
La ansiedad es un factor determinante en la calidad de vida relacionada con la enfermedad
y en la sensación de bienestar que puede llegar a tener más peso que la depresión
o los síntomas motores (Marinus y otros, 2002).
Impacto de la ansiedad en la sintomatología cognitiva en pacientes con EP
Se han realizado muy pocos estudios a este respecto. Se ha observado una influencia
independiente de la ansiedad en las funciones ejecutivas, en la velocidad de sustitución
visual-verbal, en la memoria visuo-motora, atención, secuenciación, procesamiento
de la información y en la velocidad motora en pacientes con EP (Klepac y otros, 2010).
No obstante, se requieren más estudios que confirmen estos hallazgos.
6.2.5.Herramientas diagnósticas
Las escalas de ansiedad recomendadas para los pacientes afectos de EP son las siguientes:
-
Parkinson’s Anxiety Scale (PAS)
-
Geriatric Anxiety Inventory (GAI)
La Beck Anxiety Inventory (BAI), la Hospital Anxiety and Depression Scale y la Hamilton
Anxiety Rating Scale (HAM-A) no demostraron características psicométricas adecuadas
en la EP.
6.2.6.Tratamiento
Son escasas las publicaciones existentes para el tratamiento específico de la ansiedad
y la mayoría de los estudios se han realizado con pacientes con depresión comórbida,
siendo la ansiedad objeto de un análisis secundario. En cualquier caso, lo más aceptado
es la utilización de medicación antidepresiva para el manejo de la ansiedad a largo
plazo (ISRS, IRSN) y benzodiacepinas.
Del mismo modo, existen pocos trabajos que analicen el impacto de la psicoterapia
y los realizados se basan en intervenciones de un solo paciente, pero parece que los
protocolos que incluyen reestructuración cognitiva, entrenamiento para relajación
y técnicas de exposición pudieran ser beneficiosos (Mohlman y otros, 2010).
Lecturas recomendadas
Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement disorders. Oxford University Press.
Dag Aarsland; Jeffrey Cummings; Daniel Weintraub; K. Ray Chaudhuri. Neuropsychiatric and Cognitive Changes in Parkinson’s disease and related disorders. Cambridge.
Heinz Reichmann. Neuropsychiatric symptoms in Movement Disorders. Springer.
7.Estimulación cerebral profunda. Uso en trastornos del movimiento y efectos en cognición y conducta
Helena Bejr-kasem Marco
La estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) se ha convertido
en una terapia establecida altamente relevante para el tratamiento de los trastornos
del movimiento.
Su principal aplicación es en el tratamiento de los síntomas motores derivados de
estas patologías, y su eficacia está ampliamente demostrada a este respecto. No obstante,
existen todavía muchas preguntas sin responder en cuanto a los efectos cognitivos
y conductuales de la DBS. Este apartado pretende resumir el conocimiento actual en
esta área, así como aportar una explicación racional a las observaciones realizadas
hasta la fecha.
7.1.Introducción a la DBS
Los principios técnicos de la DBS son complejos y su explicación excede los objetivos
de este tema. A modo introductorio, la DBS es una técnica consistente en la implantación
de electrodos en el interior del cerebro mediante cirugía, dirigidos a núcleos implicados
en los circuitos que se encuentran alterados en la EP y otras patologías. Estos electrodos
están conectados a un sistema externo consistente en dos partes: neuroestimulador
(generador de pulsos eléctricos que son transmitidos a los electrodos implantados)
y cable de extensión (que conecta el neuroestimulador con los electrodos). Todo el
sistema externo está implantado bajo la piel del paciente, y podemos controlar los
parámetros de la corriente eléctrica aplicada mediante un programador externo. La
cirugía se lleva a cabo con el paciente despierto, lo que nos ayuda al emplazamiento
adecuado del electrodo y a medir el efecto terapéutico durante la misma intervención.
La DBS aporta una solución para interrumpir los circuitos malfuncionantes de una amplia
variedad de patologías sin necesidad de lesionar los núcleos neuronales, mediante
corrientes eléctricas que modulan la actividad eléctrica espontánea neuronal.
7.2.Enfermedad de Parkinson
Un paciente con EP es candidato a la DBS cuando aparecen fluctuaciones motoras escasamente
manejables mediante medicación, temblor intratable o cuando los efectos secundarios
de la medicación son intolerables.
Actualmente, el núcleo más frecuentemente estimulado (el llamado target) en la EP es el núcleo subtalámico (STN), por ser el que mejor controla el espectro
de sintomatología motora de la EP. Sin embargo, se han explorado otros targets (globo pálido interno, tálamo) que, aunque menos utilizados, pueden resultar ventajosos
en algunos pacientes.
La presencia de demencia es un criterio de exclusión para la realización de DBS. Por
un lado, en estos enfermos los cambios neuropatológicos están más extendidos y el
tratamiento sobre el circuito motor que ofrece la DBS no aporta buenos resultados
a nivel global. En segundo lugar, se ha visto que en estos pacientes existe un riesgo
alto de mayor deterioro del estado cognitivo posterior a la cirugía (Saint Cyr y otros,
2000). Además, las peculiaridades del tratamiento con DBS (no solo la necesidad de
colaboración en el momento de la cirugía, sino también los cuidados postoperatorios),
así como los riesgos de una intervención neuroquirúrgica y de la misma estimulación
cerebral, hacen que se haya recomendado excluir de esta opción terapéutica a pacientes
tanto con demencia como con trastornos psiquiátricos inestables.
El pronóstico cognitivo y conductual posterior a la cirugía depende en gran medida
de la selección correcta de los candidatos. A este fin, se debe realizar siempre una
evaluación neuropsicológica pre-DBS que evalúe tanto la presencia de alteración cognitiva
como la presencia de sintomatología neuropsiquiátrica (tabla 9).
No se ha analizado específicamente el pronóstico de los pacientes con deterioro cognitivo
leve (MCI) que se someten a DBS, por lo que se desconoce si esta ensombrece el pronóstico
a nivel cognitivo o conductual de este grupo de pacientes. No obstante, se ha visto
que la mejora en la calidad de vida tras la DBS que sucede generalmente en paralelo
con la mejora motora, no se produce de forma tan óptima en pacientes con funciones
cognitivas alteradas pre-cirugía (Witt y otros, 2011).
Tabla 9. Test neuropsicológicos habitualmente empleados en la evaluación cognitiva
pre-DBS
|
Estado premórbido |
Barona Demographic Equations, North American Adult Reading Test (NAART), Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), Wide Range Achievement Test (WRAT) |
|
Screening neuropsicológico |
Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), MMSE, Repeatable Battery for the Assesment of Neuropsychological Status (RBANS) |
|
Inteligencia |
Kaufman Brief Intelligence Test (KBIT), Raven’s Progressive Matrices, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI), Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) |
|
Atención y memoria de trabajo |
Auditory Consonant Trigrams (ACT), Brief Test of Attention (BTA), Continuous Performance Tests (CPT), Digit and Visual Span subsets (Wechsler Memory Scale), Paced Auditory Serial Addition Test (PSAT), Stroop Test |
|
Función ejecutiva |
Cognitive Estimation Test (CET), Delos-Kaplan Executive Function Scale (DKEFS), Halstead Category Test, Trail Making Test (TMT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Tower of Toronto, Tower of London, DKEFS Tower Test |
|
Memoria |
Benton Visual Retention Test (BVRT-R), California Verbal Learning Test (CVTL), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), Selective Reminding Test, Rey Complex Figure Test (RCFT), Wechsler Memory Scale (WMS), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) |
|
Lenguaje |
Boston Naming Test (BNT), Controlled Oral Word Association Test (COWAT), Sentence Repetition, Token Test, Complex Ideational Material |
|
Visuopercepción |
Benton Facial Recognition Test, Benton Judgement of Line Orientation (JLO), Hooper Visual Organization Test (HVOT) |
|
Estado de humor y personalidad |
Beck Anxiety Inventory (BAI), State-Trait Anxiety Inventory (STAI), Hospital Anxiety and Depression Scale (HDAS), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Patient Health Questionnaire (PDQ-9), Mood Disorder Questionnaire (MDQ), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Profile of Mood States (POMS), Starkstein Apathy Scale, Maudsley Obsessional-Compulsive Inventory, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI), Personality Assessment Inventory (PAI) |
|
Calidad de vida |
Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ), Medical Outcomes Study 26-item Short Form (SF-36), Sickness Impact Profile (SIP), Linear Analog Self Assessment (LASA), Coping Responses Inventory (CRI), Ways of Coping Questionnaire, Life Stressors and Social Resources Inventory (LISRES) |
7.2.1.Efectos de la DBS en la cognición
1) Efectos de la estimulación tálamo (núcleo ventral intermedio: VIM)
Este target puede ser seleccionado en casos en los que el temblor sea el síntoma más invalidante.
En términos generales, la estimulación del VIM no produce efectos negativos sobre
la cognición en pacientes con EP (Hugdahl y otros, 2000). Muy infrecuentemente, se
puede observar un deterioro en las fluencias tras la DBS del VIM, en especial cuando
se estimula VIM izquierdo (Schuurman y otros, 2002). Por otra parte, también se han
descrito mejorías en la resolución de problemas, en la fluencia verbal, nominación
y recuerdo tardío tras la DBS (Tröster y otros, 1997). No obstante, esto se ha observado
en un único estudio, por lo que no contamos con la evidencia suficiente para realizar
afirmaciones sobre el efecto beneficioso de la DBS del VIM sobre la cognición.
2) Efectos de la estimulación del globo pálido interno (GPi)
Este target puede ser beneficioso en pacientes con discinesias severas.
De manera general, la estimulación del GPi tampoco parece tener implicaciones en la
cognición en pacientes con EP (Fields y otros, 1999), ni con estimulación unilateral
ni bilateral. Siendo esta la idea más aceptada y con la que debemos quedarnos, se
han descrito empeoramientos en la fluencia verbal tras la DBS de GPi izquierdo (Rothlind
y otros, 2007).
3) Efectos de la estimulación del núcleo subtalámico (STN)
Los efectos cognitivos y neuropsiquiátricos tras la estimulación del STN todavía siguen
siendo tema de debate.
Mientras múltiples autores defienden que no existe un efecto claro sobre la cognición
tras la DBS de STN (Krack y otros, 2003), otros apuntan que hasta el 40% de los pacientes
experimentan algún déficit cognitivo posterior a la cirugía (Temel y otros, 2006).
Uno de los factores determinantes para estas discrepancias es el uso de diferentes
criterios de selección de los pacientes. En este sentido, se ha observado que existe
mayor riesgo de efectos adversos cognitivos y psiquiátricos a mayor edad, mayor duración
de la EP, y deterioro cognitivo moderado de base (Alegret y otros, 2001).
La afectación de la fluencia fonética y semántica es el hallazgo más frecuente encontrado entre publicaciones, aunque también se ha
observado afectación en otros dominios: memoria verbal, memoria visuoespacial, atención
visual, atención selectiva, memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, velocidad
de procesamiento y funciones ejecutivas. No obstante, la afectación de estos dominios
no ha conseguido replicarse entre estudios, a diferencia de la afectación de las fluencias
verbales, que aparece casi de manera universal entre publicaciones.
Esta afectación selectiva de las fluencias se ha observado tanto en estudios a corto
plazo como a largo plazo, por lo que no parece que la estimulación crónica conlleve
una reestructuración detectable en los circuitos cognitivos (Fasano y otros, 2010).
De hecho, los estudios realizados a largo plazo indican que la progresión a demencia
no es mayor en los pacientes sometidos a DBS (Merola y otros, 2013).
De manera global, podemos afirmar que el hallazgo más frecuente es el deterioro de
la fluencia verbal, aunque las funciones ejecutivas también pueden verse afectadas.
7.2.2.Efectos de la DBS en el comportamiento
1) Efectos de la estimulación del tálamo (núcleo ventral intermedio: VIM)
Las muestras pequeñas de pacientes y los distintos instrumentos de medida utilizados
probablemente expliquen la discrepancia observada en los escasos estudios realizados
al respecto. Mientras que algunos autores encuentran mejorías en los niveles de depresión,
ansiedad y calidad de vida tras la DBS talámica (Woods y otros, 2001), otros no encuentran
diferencias (Straits-Tröster y otros, 2000). En cualquier caso, no son esperables
efectos adversos neuropsiquiátricos en la DBS del VIM.
2) Efectos de la estimulación del globo pálido interno (GPi)
Tampoco existen en este caso datos inequívocos sobre el efecto de la DBS en los síntomas
neuropsiquiátricos. Determinados autores encuentran una mejoría significativa de la
sintomatología depresiva y ansiosa (Follett y otros, 2010); en cambio, otros no observan
dicho efecto (Straits-Tröster y otros, 2000). Se han descrito efectos adversos en
algún caso aislado, como episodios maníacos o hipersexualidad, siempre tras la DBS
bilateral.
Lo que sí resulta consistente entre las distintas publicaciones es una mejoría clara
en la calidad de vida de los pacientes, sugiriéndose incluso que dicha mejoría va
más allá del alivio de los síntomas motores (Rodrigues y otros, 2007).
3) Efectos de la estimulación del núcleo subtalámico (STN)
Los efectos neuropsiquiátricos de la estimulación del STN están ampliamente estudiados,
probablemente por ser más frecuentes que en otros targets. No obstante, siguen habiendo diferencias entre distintas publicaciones, pudiendo
encontrar autores que observan mejoría, otros que no encuentran cambios y otros que
reportan empeoramiento de los síntomas no motores.
Otro problema es que desconocemos hasta qué punto este cambio en los síntomas neuropsiquiátricos
se debe a la reducción de la medicación dopaminérgica tras la cirugía, a la misma
estimulación, a la comorbilidad psiquiátrica previa, síntomas físicos, factores psicosociales
o a una mezcla de todos ellos.
Existen datos contradictorios en cuanto a la depresión en los pacientes sometidos a STN DBS. Algunos autores reportan tasas elevadas de
depresión (12-18%) (Tir y otros, 2007) y tendencia al mantenimiento de la misma tras
cinco años de seguimiento (Schüpbach y otros, 2005). No obstante, la mayoría de estos
pacientes presentaban historia previa de depresión.
Se ha observado también un posible aumento en la tasa de suicidio, aunque no ha logrado
replicarse en todos los estudios (Krack y otros, 2003). Uno de los factores directamente
implicados con la cirugía podría ser el desarrollo de impulsividad post-DBS (Soulas
y otros, 2008). Otros autores han encontrado, en cambio, mejoría en las escalas de
depresión y ansiedad post-DBS del STN (Witt y otros, 2008), o bien ausencia de efecto
global sobre depresión o ansiedad en comparación con pacientes exclusivamente bajo
tratamiento farmacológico, incluso en estudios de seguimiento a largo plazo (Zibetti
y otros, 2011).
Un gran número de estudios están a favor de un aumento de apatía en los pacientes tras la DBS del STN, también con tendencia a ser persistente a los
cinco años (Krack y otros, 2003). Interesantemente, el 80% de los pacientes con apatía
de esta publicación desarrollaron demencia. Algunos autores atribuyen este aumento
en la tasa de apatía a la disminución de la medicación dopaminérgica que tiene lugar
tras la DBS, aunque de nuevo no se ha logrado reproducir en subsecuentes estudios.
Precisamente por la disminución de la medicación dopaminérgica, sería lógico pensar
que los pacientes con trastorno del control de impulsos (ICD) deberían mejorar, y son diversos los resultados que así lo indican (Ardouin y otros,
2006). No obstante, existe un determinado grupo de pacientes en el que el ICD aparece
o empeora tras la DBS del STN (Kim y otros, 2013). También se han reportado de forma
más anecdótica casos de manía/hipomanía, risa inadecuada o euforia tras la DBS (Krack
y otros, 2003).
En cuanto a la calidad de vida, la mayoría de autores están de acuerdo en que existe una mejoría de la misma tras
la cirugía (Follett y otros, 2010), aunque no existe tanta certeza de que esta se
mantenga a lo largo del tiempo (Weaver y otros, 2012). El efecto de la DBS sobre la
calidad de vida depende de la edad y del efecto sobre la sintomatología motora (Derost
y otros, 2007), lo que podría explicar la pérdida del efecto beneficioso de la DBS
con el tiempo en algunos casos (Tykocki y otros, 2013).
Efectos cognitivos y conductuales de la DBS en la EP
VIM: no efecto cognitivo ni conductual (disminución de fluencias en VIM izquierdo)
GPi: no efecto cognitivo ni conductual (disminución de fluencias en GPi izquierdo)
STN: disminución de fluencias verbales y empeoramiento de la apatía
7.3.Efectos de la DBS en la cognición y comportamiento en otros trastornos del movimiento
7.3.1.Temblor esencial
La definición, fenomenología, fisiopatología y los trastornos cognitivos asociados
al temblor esencial serán abordados en otro tema especialmente dedicado a ello.
Solo hablaremos aquí del tratamiento quirúrgico mediante DBS del temblor esencial.
El target de elección en este caso es el VIM del tálamo.
A pesar de que cada vez existe más evidencia de que el temblor esencial puede presentar
implicaciones a nivel cognitivo, y de que la DBS puede jugar un papel importante al
respecto, existen muy pocos trabajos en los que se estudie la cognición y el humor
en los pacientes candidatos a cirugía del temblor.
En 1999, Tröster y otros analizaron los efectos sobre la cognición y las emociones
de pacientes sometidos a DBS VIM unilateral (siendo mayoritariamente VIM izquierdo),
y encontraron que, tres meses después de la cirugía, existía una mejoría en la coordinación
visuomotora, atención visual, habilidades visuoespaciales y visuoconstructivas, reconocimiento
de lista de palabras y recuerdo verbal. Además, los pacientes reportaron menor ansiedad
y mejor calidad de vida. El seguimiento al año de estos mismos pacientes mostró en
cambio empeoramiento en la fluencia semántica y en tareas de memoria visual. Existe
un caso reportado (Lucas y otros, 2000) en el que se demostró una mejoría en la fluencia
verbal y en la memoria visual con la DBS bilateral del VIM; sin embargo, existía un
empeoramiento en el rendimiento del Stroop Color-Word. Con los datos disponibles,
como vemos, no se pueden extraer conclusiones sobre el efecto de la DBS del VIM sobre
la cognición y las emociones en los pacientes con temblor esencial.
Sí que existe más consenso sobre la mejoría de la calidad de vida tras la DBS en el
temblor esencial (Hariz y otros, 2002), afectada especialmente en pacientes con disfunción
ejecutiva y depresión/ansiedad concomitantes (Woods y otros, 2008).
7.3.2.Distonía
Existe un tema especialmente dedicado a la distonía, por lo que no nos detendremos
aquí a explicarla en detalle. El target de elección para el tratamiento quirúrgico de la distonía es el globo pálido interno.
Aunque los déficits cognitivos no son característicos de la distonía, existen escasos
estudios en esta área, por lo que desconocemos exactamente el perfil cognitivo basal
prequirúrgico de estos pacientes. Aunque se han reportado posibles alteraciones leves
en las habilidades visuoespaciales, en la fluencia verbal semántica y en ciertos aspectos
de la función frontales en la distonía primaria, estos hallazgos no han podido replicarse
en otros estudios.
Partiendo de estas limitaciones, se ha observado una ausencia de efecto o un mínimo
efecto sobre la cognición de la DBS en distonía, con mejoría clara de la calidad de
vida y un posible efecto beneficioso sobre sintomatología depresiva, probablemente
en relación con la mejoría motora (Kupsch y otros, 2006; Valldeoriola y otros, 2010).
Una posibilidad es que el beneficio estrecho sobre la cognición que presenta la DBS
en la distonía sea secundario a la retirada de medicación anticolinérgica tras la
cirugía, que sabemos presenta un efecto deletéreo sobre la cognición.
7.3.3.Síndrome de Gilles de la Tourette
El síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) es una enfermedad neuropsiquiátrica compleja
que se caracteriza por la asociación de movimientos involuntarios (tics) motores y
fónicos, aumento de las reacciones de sobresalto, una tendencia a repetir vocalizaciones
(ecolalia) y movimientos (ecopraxia), y obscenidades verbales incontroladas (coprolalia).
Además, frecuentemente asocia sintomatología psiquiátrica, siendo característicos
el déficit de atención e hiperactividad y el trastorno obsesivo-compulsivo.
En la última década se ha explorado el tratamiento con DBS para el SGT, pero existen
relativos pocos casos, varios targets posibles y pocos estudios centrados en el efecto de la DBS sobre la cognición y el
comportamiento de estos pacientes.
En 2009 Porta y otros observaron una ausencia de cambios cognitivos globales en funciones
ejecutivas/frontales, organización visuoespacial y fluencia verbal de pacientes con
SGT sometidos a DBS talámica. Además, reportaron mejoría en la sintomatología obsesivo-compulsiva,
ansiedad, depresión y calidad de vida, que se mantenía al cabo de dos años. Hallazgos
similares observaron Ackermans y otros en 2011, con una posible disminución únicamente
en una medida de atención selectiva e inhibición de respuestas. Otro target explorado ha sido el GPi, sin que se hayan producido cambios en la atención, memoria
o función ejecutiva (Welter y otros, 2008). Existen casos aislados en los que se ha
evidenciado un empeoramiento de la memoria verbal y la fluencia verbal. No obstante,
estas muestras son demasiado pequeñas (la mayoría casos aislados) para realizar conclusiones
definitivas.
La DBS en el temblor esencial, distonía y síndrome de Gilles de la Tourette ha demostrado
de manera replicable un aumento en la calidad de vida de estos pacientes. A día de
hoy, no existe evidencia suficiente para afirmar un efecto beneficioso o perjudicial
de la DBS en cognición y/o síntomas neuropsiquiátricos en estos síndromes.
7.4.Explicación racional y conclusiones
De todo lo expuesto anteriormente, el dato más relevante por su fuerza estadística
entre estudios es el empeoramiento de las fluencias verbales en la DBS del STN en
la EP. Cabe preguntarse entonces cuál es el mecanismo fisiopatológico de este fenómeno.
En 1999, Crosson y otros realizaron un estudio de resonancia magnética funcional,
y establecieron que durante la generación de palabras se activa el córtex prefrontal
medial supracalloso anterior, en concreto, el sulcus cingulado y el sulcus paracingulado.
Estas áreas establecen conexiones con el córtex prefrontal lateral para llevar a cabo
su función.
Durante la DBS del STN se produce una disminución del metabolismo tanto en el córtex
cingulado anterior como en el córtex prefrontal dorsolateral (Cilia y otros, 2007).
Curiosamente, los circuitos asociados con la apatía (tanto en la aislada como en la
asociada a depresión y deterioro cognitivo) existe una implicación tanto del córtex
cingulado anterior como de los sistemas prefrontales dorsolaterales (Pagonabarraga
y otros, 2015).
Por tanto, contamos con un sustrato anatomo-funcional que podría explicar el porqué
de los hallazgos en estos pacientes.
Para explorar a fondo esta teoría, se han realizado trabajos que comparan el rendimiento
cognitivo con el estimulador en ON y el estimulador en OFF. Existen resultados dispares
entre distintas publicaciones, pero en cualquier caso no parece haber un efecto significativo
al apagar el estimulador en el caso de las fluencias verbales (Karsten Witt y otros,
2004). Por tanto, cabe pensar que se trata de un efecto propio de la misma cirugía,
en el que una lesión del córtex cingulado anterior o de sus proyecciones hacia el
córtex prefrontal dorsolateral afectaría de manera irreversible las fluencias verbales
(Ardouin y otros, 1999). No obstante, se requieren más estudios para probar esta teoría.
Por tanto, los mecanismos que subyacen a los cambios cognitivos posquirúrgicos siguen
sin esclarecerse y, probablemente, sean multifactoriales. Se ha señalado también el
papel de los parámetros de estimulación, la posición de los electrodos y los cambios
en la medicación dopaminérgica posteriores a la cirugía.
7.5.Conclusiones
La DBS ha conseguido mejorar la sintomatología motora de varios trastornos del movimiento
con resultados esperanzadores para muchos pacientes, sin que se hayan observado hasta
la fecha consecuencias serias cognitivas o conductuales. La DBS del STN parece conllevar
mayor riesgo para el empeoramiento cognitivo y neuropsiquiátrico. No obstante, los
hallazgos son heterogéneos y queda por determinar cuál es la mejor opción para cada
paciente. Existen múltiples factores que determinan el pronóstico final (demográficos,
cognición basal, antecedentes neuropsiquiátricos, variables ambientales, expectativas
de los pacientes, parámetros de estimulación...) que necesitan ser analizados en detalle
para la elaboración de guías terapéuticas que permitan la selección adecuada de pacientes
para ofrecer en cada caso el tratamiento óptimo de cara a mejorar la calidad de vida.
Bibliografía
Apartado 1: Enfermedad de Parkinson. Clínica, cognición y correlato neuropatológico
Aarsland, D.; Perry, R.; Brown, A.; Larsen, J. P.; Ballard, C. (2005). «Neuropathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective, community-based
study». Annals of Neurology (núm. 58, págs. 773-776).
Bohnen, N. I.; Albin, R. L. (2011). «The cholinergic system and Parkinson disease». Behavioral Brain Research (núm. 221, págs. 564-573).
Braak, H.; Del Tredici, K.; Rub, U.; De Vos, R. A.; Jansen Steur, E. N.; Braak, E. (2003). «Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease». Neurobiology of Aging (núm. 24, págs. 197-211).
Chen-Plotkin, A. S.; Hu, W. T.; Siderowf, A.; Weintraub, D.; Goldmann, G. R.; Hurtig,
H. I. y otros (2011). «Plasma epidermal growth factor levels predict cognitive decline in Parkinson
disease».
Ann Neurol. (núm. 69, págs. 655-663).
Cholerton, B.; Larson, E. B.; Baker, L. D.; Craft, S.; Crane, P. K.; Millard, S. P.;
Montine, T, J. y otros (2013). «Neuropathologic correlates of cognition in a population-based sample». Journal of Alzheimer’s Disease (núm. 36, págs. 699-709).
Clinton, L. K.; Blurton-Jones, M.; Myczek, K.; Trojanowski, J. Q.; LaFerla, F. M. (2010). «Synergistic Interactions between Abeta, tau, and alpha-synuclein: acceleration
of
neuropathology and cognitive decline». Journal of the Neurological Sciences (núm. 30, págs. 7281-7289).
Compta, Y.; Parkkinen, L.; O’Sullivan, S. S.; Vandrovcova, J.; Holton, J. L.; Collins,
C.; Revesz, T. y otros (2011). «Lewy and Alzheimer-type pathologies in Parkinson’s disease dementia: Which
is more
important?». Brain (núm. 134, págs. 1493-1505).
Edison, P.; Rowe, C. C.; Rinne, J. O.; Ng, S.; Ahmed, I.; Kemppainen, N.; Brooks,
D. J. y otros (2008). «Amyloid load in Parkinson’s disease dementia and Lewy body dementia measured
with
[11C]PIB positron emission tomography». Journal Of Neurology Neurosurgery and Psychiatry (núm. 79, págs. 1331-1338).
Gibb, W. R. G.; Lees, A. J. (1988). «The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s
disease».
J Neurol Neurosurg Psychiatry (núm. 51, págs. 745-752).
Halliday, G.; Hely, M.; Reid, W.; Morris, J. (2008). «The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson’s
disease». Acta Neuropathologica (vol. 4, núm. 115, págs. 409-415).
Hely, M. A.; Reid, W. G.; Adena, M. A.; Halliday, G. M.; Morris, J. G. (2008). «The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of
dementia
at 20 years». Mov. Disord. (núm. 23, págs. 837-844).
Hughes, A. J.; Daniel, S. E.; Ben-Shlomo, Y. y otros (2002). «The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement
disorder
service». Brain (núm. 125, págs. 861-870).
Irizarry, M. C.; Growdon, W.; Gómez-Isla, T.; Newell, K.; George, J. M.; Clayton,
D. F.; Hyman, B. T. (1998). «Nigral and cortical Lewy bodies and dystrophic nigral neurites in Parkinson’s
disease
and cortical Lewy bodies disease contain a-synuclein immunoreactivity». J Neuropathol Exp Neurol (núm. 57, págs. 334-337).
Kehagia, A. A.; Murray, G. K.; Robbins, T. W. (2010). «Learning and cognitive flexibility: frontostriatal function and monoaminergic
modulation».
Current Opinion in Neurobiology (núm. 20, págs. 199-204).
Kuhl, D. E.; Minoshima, S.; Fessler, J. A.; Frey, K. A.; Foster, N. L.; Ficaro, E.
P.; Koeppe, R. A. (1996). «In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease,
and
Parkinson’s disease». Annals of Neurology (núm. 40, págs. 399-410).
Kulisevsky, J. (2000). «Role of dopamine in learning and memory: Implications for the treatment
of cognitive
dysfunction in patients with Parkinson’s disease». Drugs & Aging (núm. 16, págs. 365-379).
Marshall, G. A.; Shchelchkov, E.; Kaufer, D. I.; Ivanco, L. S.; Bohnen, N. I. (2006). «White matter hyperintensities and cortical acetylcholinesterase activity
in parkinsonian
dementia». Acta Neurologica Scandinavica (núm. 113, págs. 87-91).
Merdes, A. R.; Hansen, L. A.; Jeste, D. V. y otros (2003). «Influence of Alzheimer pathology on clinical diagnostic accuracy in dementia
with
Lewy bodies». Neurology (núm. 60, págs. 1586-1590).
Miller, D. B.; O’Callaghan, J. P. (2015). «Biomarkers of Parkinson’s disease: Present and future». Metabolism Clinical and Experimental (núm. 64, S40-S46).
Mollerhauer, B.; Esselmann, H.; Trenkwalder, C. y otros (2011). «CSF amyloid-ß peptides in neuropathologically diagnosed dementia with Lewy
bodies
and Alzheimer’s disease». J Alzheimers Dis (núm. 24, págs. 383-391).
Mollerhauer, B.; Trenkwalder, C.; Von Ahsen, N. y otros (2006). «Beta-amyloid 1-42 and tay-protein in cerebrospinal fluid of patients with
Parkinson’s
disease dementia». Dement Geriatr Cogn Disord (núm. 22, págs. 200-208).
Murphy, D. D.; Rueter, S. M.; Trojanowski, J. Q.; Lee, V. M. (2000). «Synucleins are developmentally expressed, and alpha-synuclein regulates
the size
of the presinaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons». J Neurosci (núm. 20, págs. 3214-3220).
Muslimovic, D.; Post, B.; Speelman, J. D.; Schmand, B. (2005). «Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease». Neurology (vol. 8, núm. 65, págs. 1239-1245).
Nobili, F.; Araldi, D.; Campus, C.; Ferrara, M.; De Carli, F.; Brugnolo, A.; Rodríguez,
G. y otros (2011). «Brain perfusion correlates of cognitive and nigrostriatal functions in de
novo Parkinson’s
disease». European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (núm. 38, págs. 2209-2218).
Nobili, F.; Campus, C.; Araldi, D.; De Carli, F.; Cabassi, G.; Brugnolo, A.; Rodríguez,
G. (2010). «Cognitive-nigrostriatal relationships in de novo, drug-naive Parkinson’s
disease
patients: a [I-123]FP-CIT SPECT study». Movement Disorders (núm. 25, págs. 35-43).
Pagonabarraga. J.; Gómez-Anson, B.; Rotger, R.; Llebaria, G.; García-Sanchez, C.;
Pascual-Sedano, B.; Kulisevsky, J. y otros (2012). «Spectroscopic changes associated with mild cognitive impairment and dementia
in Parkinson’s
disease». Dementia and Geriatric Cognitive Disorders (núm. 34, págs. 312-318).
Parkkinen, L.; Pirttila, T.; Tervahauta, M.; Alafuzoff, I. (2005). «Widespread and abundant alpha-synuclein pathology in a neurologically unimpaired
subject». Neuropathology (núm. 25, págs. 304-314).
Pavese, N.; Rivero-Bosch, M.; Lewis, S. J.; Whone, A. L.; Brooks, D. J. (2011). «Progression of monoaminergic dysfunction in Parkinson’s disease: a longitudinal
18F-dopa
PET study». Neuroimage (núm. 56, págs. 1463-1468).
Postuma, R. B.; Berg, D.; Stern, M.; Poewe, W.; Olanow, C. W.; Oertel, W.; Obeso,
J.; Deuschl, G. y otros (2015). «MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease». Movement Disorders (vol. 30, núm. 12).
Schneider, J. A.; Arvanitakis, Z.; Yu, L.; Boyle, P. A.; Leurgans, S. E.; Bennett,
D. A. (2012). «Cognitive impairment, decline and fluctuations in older community-dwelling
subjects
with Lewy bodies». Brain (núm. 135, págs. 3005-3014).
Seto-Salvia, N.; Clarimon, J.; Pagonabarraga, J.; Pascual-Sedano, B.; Campolongo,
A.; Combarros, O. y otros (2011). «Dementia risk in Parkinson disease: disentangling the role of MAPT haplotypes».
Arch. Neurol. (vol. 3, núm. 68, págs. 359-364).
Seto-Salvia, N.; Pagonabarraga, J.; Houlden, H.; Pascual-Sedano, B.; Dols-Icardo,
O.; Tucci, A. y otros (2012). «Glucocerebrosidase mutations confer a greater risk of dementia during Parkinson’s
disease course». Mov. Disord. (vol. 3, núm. 27, págs. 393-399).
Shi, M.; Bradner, J.; Hancock, A. M. y otros (2011). «Cerebrospinal fluid biomarkers for Parkinson disease diagnosis and progression».
Ann. Neurol. (núm. 69, págs. 570-580).
Vazey, E. M.; Aston-Jones, G. (2012). «The emerging role of norEPinEPhrine in cognitive dysfunctions of Parkinson’s
disease».
Frontiers in Behavioral Neuroscience (núm. 6, pág. 48).
Von Campenhausen, S.; Bornschein, B.; Wick, R.; Bötzel, K.; Sampaio, C.; Poewe, W.
y otros (2005). «Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in Europe». Eur Neuropsychopharmacol (vol. 4, núm. 15, págs. 473-490).
Apartado 2: Neuroimagen estructural y funcional en aspectos cognitivos y conductuales
en la enfermedad de Parkinson
Aarsland, D.; Bronnick, K.; Williams-Gray, C.; Weintraub, D.; Marder, K.; Kulisevsky,
J. y otros (2010). «Mild cognitive impairment in Parkinson disease: a multicenter pooled analysis».
Neurology (núm. 75, págs. 1062-1069).
Aarsland, D.; Kurz, M. W. (2010). «The epidemiology of dementia associated with Parkinson’s disease». Brain Pathol. (núm. 20, págs. 633-639).
Baggio, H. C.; Segura, B.; Garrido-Millán, J. L.; Martí, M. J.; Compta, Y.; Valldeoriola,
F. y otros (2015). «Resting-state frontostriatal functional connectivity in Parkinson’s disease-related
apathy». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 30, págs. 671-679).
Ballanger, B.; Klinger, H.; Eche, J.; Lerond, J.; Vallet, A. E.; Le Bars, D. y otros (2012). «Role of serotonergic 1A receptor dysfunction in depression associated with
Parkinson’s
disease».Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 27, págs. 84-89).
Beyer, M. K.; Janvin, C. C.; Larsen, J. P.; Aarsland, D. (2007). «A magnetic resonance imaging study of patients with Parkinson’s disease
with mild
cognitive impairment and dementia using voxel-based morphometry». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 78, págs. 254-259).
Bohnen, N. I.; Kaufer, D. I.; Hendrickson, R.; Constantine, G. M.; Mathis, C. A.;
Moore, R. Y. (2007). «Cortical cholinergic denervation is associated with depressive symptoms
in Parkinson’s
disease and parkinsonian dementia». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 78, págs. 641-643).
Boileau, I.; Warsh, J. J.; Guttman, M.; Saint-Cyr, J. A.; McCluskey, T.; Rusjan, P.
y otros (2008). «Elevated serotonin transporter binding in depressed patients with Parkinson’s
disease:
a preliminary PET study with [11C]DASB». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 23, págs. 1776-1780).
Bruck, A.; Kurki, T.; Kaasinen, V.; Vahlberg, T.; Rinne, J. O. (2004). «Hippocampal and prefrontal atrophy in patients with early non-demented Parkinson’s
disease is related to cognitive impairment». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 75, págs. 1467-1469).
Camicioli, R.; Gee, M.; Bouchard, T. P.; Fisher, N. J.; Hanstock, C. C.; Emery, D.
J. y otros (2009). «Voxel-based morphometry reveals extra-nigral atrophy patterns associated
with dopamine
refractory cognitive and motor impairment in parkinsonism». Parkinsonism & Related Disorders (núm. 15, págs. 187-195).
Carriere, N.; Besson, P.; Dujardin, K.; Duhamel, A.; Defebvre, L.; Delmaire, C. y
otros (2014). «Apathy in Parkinson’s disease is associated with nucleus accumbens atrophy:
a magnetic
resonance imaging shape analysis». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 29, págs. 897-903).
Cilia, R.; Siri, C.; Marotta, G.; Isaias, I. U.; De Gaspari, D.; Canesi, M. y otros (2008). «Functional abnormalities underlying pathological gambling in Parkinson disease».
Archives of Neurology (núm. 65, págs. 1604-1611).
Dalrymple-Alford, J. C.; Kalders, A. S.; Jones, R. D.; Watson, R. W. (1994). «A central executive deficit in patients with Parkinson’s disease». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 57, págs. 360-367).
Emre, M.; Aarsland, D.; Albanese, A.; Byrne, E. J.; Deuschl, G.; De Deyn, P. P. y
otros (2004). «Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease».The New England Journal of Medicine (núm. 351, págs. 2509-2518).
Fenelon, G.; Alves, G. (2010). «Epidemiology of psychosis in Parkinson’s disease». Journal of the Neurological Sciences (núm. 289, págs. 12-17).
García-García, D.; Clavero, P.; Gasca Salas, C.; Lamet, I.; Arbizu, J.; González-Redondo,
R. y otros (2012). «Posterior parietooccipital hypometabolism may differentiate mild cognitive
impairment
from dementia in Parkinson’s disease». European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (núm. 39, págs. 1767-1777).
Goetz, C. G.; Vaughan, C. L.; Goldman, J. G.; Stebbins, G. T. (2014). «I finally see what you see: Parkinson’s disease visual hallucinations captured
with
functional neuroimaging». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 29, págs. 115-117).
Grant, J. E.; Brewer, J. A.; Potenza, M. N. (2006). «The neurobiology of substance and behavioral addictions». CNS Spectrums (núm. 11, págs. 924-930).
Janvin, C.; Aarsland, D.; Larsen, J. P.; Hugdahl, K. (2003). «Neuropsychological profile of patients with Parkinson’s disease without
dementia».
Dementia and Geriatric Cognitive Disorders (núm. 15, págs. 126-131).
Kulisevsky, J.; Pagonabarraga, J.; Pascual-Sedano, B.; García-Sánchez, C.; Gironell,
A. (2008). «Prevalence and correlates of neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease
without
dementia». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 23, págs. 1889-1896).
Lawrence, A. D.; Goerendt, I. K.; Brooks, D. J. (2011). «Apathy blunts neural response to money in Parkinson’s disease». Social Neuroscience (núm. 6, págs. 653-662).
Luo, C.; Chen, Q.; Song, W.; Chen, K.; Guo, X.; Yang, J. y otros (2014). «Resting-state fMRI study on drug-naive patients with Parkinson’s disease
and with
depression». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 85, págs. 675-683).
Mak, E.; Su, L.; Williams, G. B.; Firbank, M. J.; Lawson, R. A.; Yarnall, A. J. y
otros (2015). «Baseline and longitudinal grey matter changes in newly diagnosed Parkinson’s
disease:
ICICLE-PD study». Brain: a Journal of Neurology (núm. 138, págs. 2974-2986).
Martínez-Horta, S.; Pagonabarraga, J.; Fernández de Bobadilla, R.; García-Sánchez,
C.; Kulisevsky, J. (2013). «Apathy in Parkinson’s disease: more than just executive dysfunction». Journal of the International Neuropsychological Society: JINS (núm. 19, págs. 571-582).
Martínez-Horta, S. S. F.; Pagonabarraga, J.; Fernández-Bobadilla, R.; Marín-Lahoz,
J.; Kulisevsky, J. (2015). «Neuroanatomical correlates of apathy in non-demented and non-depressed Parkinson’s
disease». Movement Disorders. En preparación.
Mayberg, H. S.; Solomon, D. H. (1995). «Depression in Parkinson’s disease: a biochemical and organic viewpoint».
Advances in Neurology (núm. 65, págs. 49-60).
Monchi, O.; Petrides, M.; Mejía-Constain, B.; Strafella, A. P. (2007). «Cortical activity in Parkinson’s disease during executive processing depends
on striatal
involvement». Brain: a Journal of Neurology (núm. 130, págs. 233-244).
Muslimovic, D.; Post, B.; Speelman, J. D.; Schmand, B. (2005). «Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease». Neurology (núm. 65, págs. 1239-1245).
Okada, K.; Suyama, N.; Oguro, H.; Yamaguchi, S.; Kobayashi, S. (1999). «Medication-induced hallucination and cerebral blood flow in Parkinson’s
disease».
Journal of Neurology (núm. 246, págs. 365-368).
Pagonabarraga, J.; Soriano-Mas, C.; Llebaria, G.; López-Sola, M.; Pujol, J.; Kulisevsky,
J. (2014). «Neural correlates of minor hallucinations in non-demented patients with
Parkinson’s
disease». Parkinsonism & Related Disorders (núm. 20, págs. 290-296).
Politis, M.; Loane, C.; Wu, K.; O’Sullivan, S. S.; Woodhead, Z.; Kiferle, L. y otros (2013). «Neural response to visual sexual cues in dopamine treatment-linked hypersexuality
in Parkinson’s disease». Brain: a Journal of Neurology (núm. 136, págs. 400-411).
Rao, H.; Mamikonyan, E.; Detre, J. A.; Siderowf, A. D.; Stern, M. B.; Potenza, M.
N. y otros (2010). «Decreased ventral striatal activity with impulse control disorders in Parkinson’s
disease». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 25, págs. 1660-1669).
Reijnders, J. S.; Scholtissen, B.; Weber, W. E.; Aalten, P.; Verhey, F. R.; Leentjens,
A. F. (2010). «Neuroanatomical correlates of apathy in Parkinson’s disease: A magnetic
resonance
imaging study using voxel-based morphometry». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 25, págs. 2318-2325).
Remy, P.; Doder, M.; Lees, A.; Turjanski, N.; Brooks, D. (2005). «Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation
in the limbic system». Brain: a Journal of Neurology (núm. 128, págs. 1314-1322).
Shimada, H.; Hirano, S.; Shinotoh, H.; Aotsuka, A.; Sato, K.; Tanaka, N. y otros (2009). «Mapping of brain acetylcholinesterase alterations in Lewy body disease by
PET». Neurology (núm. 73, págs. 273-278).
Steeves, T. D.; Miyasaki, J.; Zurowski, M.; Lang, A. E.; Pellecchia, G.; Van Eimeren,
T. y otros (2009). «Increased striatal dopamine release in Parkinsonian patients with pathological
gambling:
a [11C] raclopride PET study». Brain: a Journal of Neurology (núm. 132, págs. 1376-1385).
Weintraub, D.; Dietz, N.; Duda, J. E.; Wolk, D. A.; Doshi, J.; Xie, S. X. y otros (2012). «Alzheimer’s disease pattern of brain atrophy predicts cognitive decline
in Parkinson’s
disease». Brain: a Journal of Neurology (núm. 135, págs. 170-180).
Weintraub, D.; Koester, J.; Potenza, M. N.; Siderowf, A. D.; Stacy, M.; Voon, V. y
otros (2010). «Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study
of 3090 patients».
Archives of Neurology (núm. 67, págs. 589-595).
Wen, X.; Wu, X.; Liu, J.; Li, K.; Yao, L. (2013). «Abnormal baseline brain activity in non-depressed Parkinson’s disease and
depressed
Parkinson’s disease: a resting-state functional magnetic resonance imaging study».
PloS One (núm. 8).
Williams-Gray, C. H.; Evans, J. R.; Goris, A.; Foltynie, T.; Ban, M.; Robbins, T.
W. y otros (2009). «The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up
of the
CamPaIGN cohort». Brain: a Journal of Neurology (núm. 132, págs. 2958-2969).
Yao, N.; Shek-Kwan Chang, R.; Cheung, C.; Pang, S.; Lau, K. K.; Suckling, J. y otros (2014). «The default mode network is disrupted in Parkinson’s disease with visual
hallucinations».
Human Brain Mapping (núm. 35, págs. 5658-5666).
Apartado 3: Genética y cognición en la enfermedad de Parkinson
Aarsland, D.; Andersen, K.; Larsen, J. P.; Lolk, A.; Nielsen, H.; Kragh-Sorensen,
P. (2001). «Risk of dementia in Parkinson’s disease: a community-based, prospective
study». Neurology (núm. 56, págs. 730-736).
Aarsland, D.; Beyer, M. K.; Kurz, M. W. (2008). «Dementia in Parkinson’s disease». Current Opinion in Neurology (núm. 21, págs. 676-682).
Aarsland, D.; Bronnick, K.; Larsen, J. P.; Tysnes, O. B.; Alves, G. (2009). «Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian
ParkWest
study». Neurology (núm. 72, págs. 1121-1126).
Aarsland, D.; Perry, R.; Brown, A.; Larsen, J. P.; Ballard, C. (2005). «Neuropathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective, community-based
study». Annals of Neurology (núm. 58, págs. 773-776).
Alcalay, R. N.; Caccappolo, E.; Mejía-Santana, H.; Tang, M.; Rosado, L.; Orbe Reilly,
M. y otros (2012). «Cognitive performance of GBA mutation carriers with early-onset PD: the
CORE-PD study».
Neurology (núm. 78, págs. 1434-1440).
Ballard, C. G. (2002). «Advances in the treatment of Alzheimer’s disease: benefits of dual cholinesterase
inhibition». European Neurology (núm. 47, págs. 64-70).
Barnett, J. H.; Jones, P. B.; Robbins, T. W.; Muller, U. (2007). «Effects of the catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism on executive
function:
a meta-analysis of the Wisconsin Card Sort Test in schizophrenia and healthy controls».
Molecular Psychiatry (núm. 12, págs. 502-509).
Bartels, C. F.; Jensen, F. S.; Lockridge, O.; Van der Spek, A. F.; Rubinstein, H.
M.; Lubrano, T. y otros (1992). «DNA mutation associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and
its linkage
to the atypical variant mutation and other polymorphic sites». American Journal of Human Genetics (núm. 50, págs. 1086-1103).
Blasi, G.; Mattay, V. S.; Bertolino, A.; Elvevag, B.; Callicott, J. H.; Das, S. y
otros (2005). «Effect of catechol-O-methyltransferase val158met genotype on attentional
control».
The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience (núm. 25, págs. 5038-5045).
Bohnen, N. I.; Kaufer, D. I.; Ivanco, L. S.; Lopresti, B.; Koeppe, R. A.; Davis, J.
G. y otros (2003). «Cortical cholinergic function is more severely affected in parkinsonian
dementia
than in Alzheimer disease: an in vivo positron emission tomographic study». Archives of Neurology (núm. 60, págs. 1745-1748).
Capablo, J. L.; Sáenz de Cabezón, A.; Fraile, J.; Alfonso, P.; Pocovi, M.; Giraldo,
P. (2008). «Neurological evaluation of patients with Gaucher disease diagnosed as type
1». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 79, págs. 219-222).
Colom-Cadena, M.; Gelpi, E.; Martí, M. J.; Charif, S.; Dols-Icardo, O.; Blesa, R.
y otros (2013). «MAPT H1 haplotype is associated with enhanced alpha-synuclein deposition
in dementia
with Lewy bodies». Neurobiology of Aging (núm. 34, págs. 936-942).
Compta, Y.; Parkkinen, L.; O’Sullivan, S. S.; Vandrovcova, J.; Holton, J. L.; Collins,
C. y otros (2011). «Lewy- and Alzheimer-type pathologies in Parkinson’s disease dementia: which
is more
important?». Brain: a Journal of Neurology (núm. 134, págs. 1493-1505).
Egan, M. F.; Goldberg, T. E.; Kolachana, B. S.; Callicott, J. H.; Mazzanti, C. M.;
Straub, R. E. y otros (2001). «Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk
for schizophrenia».
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (núm. 98, págs. 6917-6922).
Emre, M.; Aarsland, D.; Albanese, A.; Byrne, E. J.; Deuschl, G.; De Deyn, P. P. y
otros (2004). «Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease».The New England Journal of Medicine (núm. 351, págs. 2509-2518).
Emre, M.; Aarsland, D.; Brown, R.; Burn, D. J.; Duyckaerts, C.; Mizuno, Y. y otros (2007). «Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease».
Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 22, págs. 1689-1707; quiz 837).
Farrer, L. A.; Cupples, L. A.; Haines, J. L.; Hyman, B.; Kukull, W. A.; Mayeux, R.
y otros (1997). «Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein
E genotype
and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium».
Jama (núm. 278, págs. 1349-1356).
Foltynie, T.; Brayne, C. E.; Robbins, T. W.; Barker, R. A. (2004). «The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson’s patients in the
UK. The
CamPaIGN study». Brain: a Journal of Neurology (núm. 127, págs. 550-560).
Foltynie, T.; Goldberg, T. E.; Lewis, S. G.; Blackwell, A. D.; Kolachana, B. S.; Weinberger,
D. R. y otros (2004). «Planning ability in Parkinson’s disease is influenced by the COMT val158met
polymorphism».
Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 19, págs. 885-891).
Gallardo, G.; Schluter, O. M.; Sudhof, T. C. (2008). «A molecular pathway of neurodegeneration linking alpha-synuclein to ApoE
and Abeta
peptides». Nature Neuroscience (núm. 11, págs. 301-308).
Galpern, W. R.; Lang, A. E. (2006). «Interface between tauopathies and synucleinopathies: a tale of two proteins».
Annals of Neurology (núm. 59, págs. 449-458).
Goker-Alpan, O.; Stubblefield, B. K.; Giasson, B. I.; Sidransky, E. (2010). «Glucocerebrosidase is present in alpha-synuclein inclusions in Lewy body
disorders».
Acta Neuropathologica (núm. 120, págs. 641-649).
Goris, A.; Williams-Gray, C. H.; Clark, G. R.; Foltynie, T.; Lewis, S. J.; Brown,
J. y otros (2007). «Tau and alpha-synuclein in susceptibility to, and dementia in, Parkinson’s
disease».
Annals of Neurology (núm. 62, págs. 145-153).
Gotham, A. M.; Brown, R. G.; Marsden, C. D. (1986). «Levodopa treatment may benefit or impair “frontal” function in Parkinson’s
disease».
Lancet (núm. 2, págs. 970-971).
Gotham, A. M.; Brown, R. G.; Marsden, C. D. (1988). «“Frontal” cognitive function in patients with Parkinson’s disease “on” and
“off”
levodopa». Brain: a Journal of Neurology (núm. 111, pt. 2, págs. 299-321).
Hely, M. A.; Reid, W. G.; Adena, M. A.; Halliday, G. M.; Morris, J. G. (2008). «The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of
dementia
at 20 years». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 23, págs. 837-844).
Holmes, C.; Ballard, C.; Lehmann, D.; Smith, A. D.; Beaumont, H.; Day, I. N. y otros (2005). «Rate of progression of cognitive decline in Alzheimer’s disease: effect
of butyrylcholinesterase
K gene variation». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 76, págs. 640-643).
Morley, J. F.; Xie, S. X.; Hurtig, H. I.; Stern, M. B.; Colcher, A.; Horn, S. y otros (2012). «Genetic influences on cognitive decline in Parkinson’s disease». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 27, págs. 512-518).
Nalls, M. A.; Plagnol, V.; Hernández, D. G.; Sharma, M.; Sheerin, U. M.; Saad, M.
y otros (2011). «Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for
Parkinson’s
disease: a meta-analysis of genome-wide association studies». Lancet (núm. 377, págs. 641-649).
Owen, A. M. (2004). «Cognitive dysfunction in Parkinson’s disease: the role of frontostriatal
circuitry».
The Neuroscientist: a Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry (núm. 10, págs. 525-537).
Perry, E.; McKeith, I.; Ballard, C. (2003). «Butyrylcholinesterase and progression of cognitive deficits in dementia
with Lewy
bodies». Neurology (núm. 60, págs. 1852-1853).
Perry, E. K.; Perry, R. H.; Blessed, G.; Tomlinson, B. E. (1978). «Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type».
Neuropathology and Applied Neurobiology (núm. 4, págs. 273-277).
Pinsonneault, J. K.; Papp, A. C.; Sadee, W. (2006). Allelic mRNA expression of X-linked monoamine oxidase a (MAOA) in human brain:
dissection
of epigenetic and genetic factors». Human Molecular Genetics (núm. 15, págs. 2636-2649).
Seto-Salvia, N.; Pagonabarraga, J.; Houlden, H.; Pascual-Sedano, B.; Dols-Icardo,
O.; Tucci, A. y otros (2012). «Glucocerebrosidase mutations confer a greater risk of dementia during Parkinson’s
disease course». Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society (núm. 27, págs. 393-399).
Tobin, J. E.; Latourelle, J. C.; Lew, M. F.; Klein, C.; Suchowersky, O.; Shill, H.
A. y otros (2008). «Haplotypes and gene expression implicate the MAPT region for Parkinson disease:
the
GenePD Study». Neurology (núm. 71, págs. 28-34).
Velayati, A.; Yu, W. H.; Sidransky, E. (2010). «The role of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease and Lewy body
disorders».
Current Neurology and Neuroscience Reports (núm. 10, págs. 190-198).
Westbroek, W.; Gustafson, A. M.; Sidransky, E. (2011). «Exploring the link between glucocerebrosidase mutations and parkinsonism».
Trends in Molecular Medicine (núm. 17, págs. 485-493).
Williams-Gray, C. H.; Evans, J. R.; Goris, A.; Foltynie, T.; Ban, M.; Robbins, T.
W. y otros (2009). «The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up
of the
CamPaIGN cohort». Brain: a Journal of Neurology (núm. 132, págs. 2958-2969).
Williams-Gray, C. H.; Goris, A.; Saiki, M.; Foltynie, T.; Compston, D. A.; Sawcer,
S. J. y otros (2009). «Apolipoprotein E genotype as a risk factor for susceptibility to and dementia
in
Parkinson’s disease». Journal of Neurology (núm. 256, págs. 493-498).
Williams-Gray, C. H.; Hampshire, A.; Barker, R. A.; Owen, A. M. (2008). «Attentional control in Parkinson’s disease is dependent on COMT val 158
met genotype».
Brain: a Journal of Neurology (núm. 131, págs. 397-408).
Williams-Gray, C. H.; Hampshire, A.; Robbins, T. W.; Owen, A. M.; Barker, R. A. (2007). «Catechol O-methyltransferase Val158Met genotype influences frontoparietal
activity
during planning in patients with Parkinson’s disease».The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience (núm. 27, págs. 4832-4838).
Williams-Gray, C. H.; Mason, S. L.; Evans, J. R.; Foltynie, T.; Brayne, C.; Robbins,
T. W. y otros (2013). «The CamPaIGN study of Parkinson’s disease: 10-year outlook in an incident
population-based
cohort». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (núm. 84, págs. 1258-1264).
Apartado 4. Deterioro cognitivo leve asociado a enfermedad de Parkinson
Aarsland, D. y otros (2010). «Mild cognitive impairment in Parkinson disease: a multicenter pooled analysis».
Neurology (núm. 75, págs. 1062-1069).
Aarsland, D.; Zaccai, J.; Brayne, C. (2005). «A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease».
Mov. Disord. (núm. 20, págs. 1255-1263).
Alves, G.; Muller, B.; Herlofson, K.; Hogen Esch, I.; Telstad, W.; Aarsland, D.; Norwegian
ParkWest Study Group (2009). «Incidence of Parkinson’s disease in Norway: the Norwegian ParkWest study».
Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (vol. 8, núm. 80, págs. 851-857).
Bastiaanse, R.; Leenders, K. L. (2009). «Language and Parkinson’s disease». Cortex (núm. 45, págs. 912-914).
Benito-León, J.; Louis, E. D.; Posada, I. J.; Sánchez-Ferro, A.; Trincado, R.; Villarejo,
A.; Bermejo-Pareja, F. (2011). «Population-based case-control study of cognitive function in early Parkinson’s
disease
(NEDICES)». Journal of the Neurological Sciences (vols. 1-2, núm. 310, págs. 176-182).
Bronnick, K.; Alves, G.; Aarsland, D.; Tysnes, O. B.; Larsen, J. P. (2011). «Verbal memory in drug-naive, newly diagnosed Parkinson’s disease. The retrieval
deficit
hipotesis revisited». Neuropsychology (núm. 25, págs. 114-124).
Dujardin, K.; Sockeel, P.; Delliaux, M.; Destee, A.; Defebvre, L. (2009). «Apathy may herald cognitive decline and dementia in Parkinson’s disease».
Movement Disorders (vol. 16, núm. 24, págs. 2391-2397).
Elgh, E.; Domellof, M.; Linder, J.; Edstrom, M.; Stenlund, H.; Forsgren, L. (2009). «Cognitive function in early Parkinson’s disease: a population-based study».
European Journal of Neurology (vol. 12, núm. 16, págs. 1278-1284).
Fenelon, G.; Mahieux, F.; Huon, R.; Ziegler, M. (2000). «Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology and risk
factors».
Brain (núm. 123, pt. 4, págs. 733-745).
Foltynie, T.; Brayne, C. E.; Robbins, T. W.; Barker, R. A. (2004). «The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson’s patients in the
UK. The
CamPaIGN study». Brain (núm. 127, pt. 3, págs. 550-560).
Gotham, A. M.; Brown, R. G.; Marsden, C. D. (1998). «“Frontal” cognitive function in patients with Parkinson’s disease “on” and
“off”
levodopa». Brain (núm. 111, pt. 2, págs. 299-321).
Hely, M. A.; Reid, W. G.; Adena, M. A.; Halliday, G. M.; Morris, J. G. (2008). «The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of
dementia
at 20 years». Mov. Disord. (núm. 23, págs. 837-844).
Hughes, T. A. y otros (2000). «A 10-year study of the incidence of and factors predicting dementia in Parkinson’s
disease». Neurology (núm. 54, págs. 1596-1602).
Janvin, C. C.; Larsen, J. P.; Aarsland, D.; Hugdahl, K. (2006). «Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: progression
to dementia».
Mov. Disord. (núm. 21, págs. 1343-1349).
Kulisevsky, J. y otros (1996). «Acute effects of levodopa on neuropsychological performance in stable and
fluctuating
Parkinson’s disease patients at different levodopa plasma levels». Brain (núm. 119, pt. 6, págs. 2121-2132).
Litvan, I.; Goldman, J. G.; Troster, A. I.; Schmand, B. A.; Weintraub, D.; Petersen,
R. C. y otros (2012). «Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease:
movement
disorder society task force guidelines». Mov Disord. (vol. 3, núm. 27, págs. 349-356).
Llebaria, G. y otros (2010). «Neuropsychological correlates of mild to severe hallucinations in Parkinson’s
disease».
Mov. Disord. (núm. 25, págs. 2785-2791).
Matison, R.; Mayeux, R.; Rosen, J.; Fahn, S. (1982). «“Tip-of-the-tongue” phenomenon in Parkinson disease». Neurology (núm. 32, págs. 567-570).
McKinlay, A.; Grace, R. C.; Dalrymple-Alford, J. C.; Roger, D. (2010). «Characteristics of executive function impairment in Parkinson’s disease
patients
without dementia». J. Int. Neuropsychol. Soc. (núm. 16, págs. 268-277).
Monchi, O.; Petrides, M.; Mejía-Constain, B.; Strafella, A. P. (2007). «Cortical activity in Parkinson’s disease during executive processing depends
on striatal
involvement». Brain (núm. 130, pt. 1, págs. 233-244).
Muslimovic, D.; Post, B.; Speelman, J. D.; Schmand, B. (2005). «Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease». Neurology (vol. 8, núm. 65, págs. 1239-1245).
Nandhagopal, R.; Kuramoto, L.; Schulzer, M.; Mak, E.; Cragg, J.; McKenzie, J. y otros (2011). «Longitudinal evolution of compensatory changes in striatal dopamine processing
in
Parkinson’s disease». Brain (núm. 134, pt. 11, págs. 3290-3298).
Petersen, R. C.; Smith, G. E.; Waring, S. C.; Ivnik, R. J.; Tangalos, E. G.; Kokmen,
E. (1999). «Mild Cognitive Impairment: Clinical Characterization and Outcome». Arch Neurol. (vol. 3, núm. 56, págs. 303-308).
Pillon, B.; Dubois, B.; Cusimano, G.; Bonnet, A. M.; Lhermitte, F.; Agid, Y. (1989). «Does cognitive impairment in Parkinson’s disease result from non-dopaminergic
lesions?».
J Neurol Neurosurg Psychiatry (vol. 2, núm. 52, págs. 201-206).
Varanese, S.; Perfetti, B.; Ghilardi, M. F.; Di Rocco, A. (2011). «Apathy, but not depression, reflects inefficient cognitive strategies in
Parkinson’s
disease». PLoS One (núm. 6, e17846).
Williams-Gray, C. H. y otros (2009). «The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up
of the
CamPaIGN cohort». Brain (núm. 132, págs. 2958-2969).
Yeterian, E. H.; Pandya, D. N. (1991). «Corticothalamic connections of the superior temporal sulcus in rhesus monkeys».
Exp Brain Res. (vol. 2, núm. 83, págs. 268-284).
Apartado 5: Demencia asociada a enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de
Lewy
Aarsland, D.; Andersen, K.; Larsen, J. P. y otros (2004). «The rate of cognitive decline in Parkinson disease». Arch. Neurol. (núm. 61, págs. 1906-1911).
Aarsland, D.; Zaccai, J.; Brayne, C. (2005). «A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease».
Movement Disorders (vol. 10, núm. 20, págs. 1255-1263).
Dubois, B.; Burn, D.; Goetz, C.; Aarsland, D.; Brown, R. G.; Broe, G. A.; Emre, M. (2007). «Diagnostic procedures for Parkinson’s disease dementia: recommendations
from the
movement disorder society task force». Movement Disorders (vol. 16, núm. 22, págs. 2314-2324).
Dujardin, K.; Sockeel, P.; Delliaux, M.; Destee, A.; Defebvre, L. (2009). «Apathy may herald cognitive decline and dementia in Parkinson’s disease».
Movement Disorders (vol. 16, núm. 24, págs. 2391-2397).
Emre, M.; Aarsland, D.; Albanese, A.; Byrne, E. J.; Deuschl, G.; De Deyn, P. P.; Lane,
R. (2004). «Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease». New England Journal of Medicine (vol. 24, núm. 351, págs. 2509-2518).
Emre, M.; Aarsland, D.; Brown, R.; Burn, D. J.; Duyckaerts, C.; Mizuno, Y.; Dubois,
B. (2007a). «Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease».
Movement Disorders (vol. 12, núm. 22, págs. 1689-1707; quiz 1837).
Evans, J. R.; Mason, S. L.; Williams-Gray, C. H.; Foltynie, T.; Brayne, C.; Robbins,
T. W.; Barker, R. A. (2011). «The natural history of treated Parkinson’s disease in an incident, community
based
cohort». Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 10, núm. 82, págs. 1112-1118).
Halliday, G.; Hely, M.; Reid, W.; Morris, J. (2008). «The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson’s
disease». Acta Neuropathol (núm. 115, págs. 409-415).
Hely, M. A.; Reid, W. G.; Adena, M. A.; Halliday, G. M.; Morris, J. G. (2008). «The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of
dementia
at 20 years». Mov. Disord. (núm. 23, págs. 837-844).
Hobson, P.; Meara, J. (2004). «Risk and incidence of dementia in a cohort of older subjects with Parkinson’s
disease
in the United Kingdom». Mov. Disord. (núm. 19, págs. 1043-1049).
Ikeda, M.; Mori, E.; Matsuo, K.; Nakagawa, M.; Kosaka, K. (2015). «Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled,
confirmatory
phase III trial». Alzheimers Res. Ther. (núm. 7, pág. 4).
Johnson, D. K.; Galvin, J. E. (2011). «Longitudinal changes in cognition in Parkinson’s disease with and without
dementia».
Dementia & Geriatric Cognitive Disorders (vol. 2, núm. 31, págs. 98108).
Kempster, P. A.; O’Sullivan, S. S.; Holton, J. L.; Revesz, T.; Lees, A. J. (2010). «Relationships between age and late progression of Parkinson’s disease: a
clinico-pathological
study». Brain (núm. 133, pt. 6, págs. 1755-1762).
Kulisevsky, J.; Pagonabarraga, J. (2009). «Cognitive impairment in Parkinson’s disease: tools for diagnosis and assessment».
Movement Disorders (vol. 8, núm. 24, págs. 1103-1110).
Llebaria, G.; Pagonabarraga, J.; Martínez-Corral, M. y otros (2010). «Neuropsychological correlates of mild to severe hallucinations in Parkinson’s
disease».
Mov. Disord. (núm. 25, págs. 2785-2791).
McKeith, I. G.; Dickson, D. W.; Lowe, J.; The Consortium on DLB (2005). «Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the
DLB Consortium».
Neurology (núm. 65, págs. 1863-1872).
Nomura, T.; Inoue, Y.; Kagimura, T.; Nakashima, K. (2013). «Clinical significance of REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease».
Sleep Medicine (núm. 14, págs. 131-135).
Pagonabarraga, J.; Martínez-Horta, S.; Fernández de Bobadilla, R.; Pérez, J.; Ribosa-Nogué,
R.; Marín, J.; Pascual-Sedano, B.; García, C.; Gironell, A.; Kulisevsky, J. (2015, 26 de septiembre). «Minor Hallucinations Occur in Drug-Naive Parkinson’s Disease
Patients, Even From
the Premotor Phase». Mov Disord.
Paris, A. P.; Saleta, H. G.; De la Cruz Crespo Maraver, M.; Silvestre, E.; Freixa,
M. G.; Torrellas, C. P.; Bayes, A. R. (2011). «Blind randomized controlled study of the efficacy of cognitive training
in Parkinson’s
disease». Movement Disorders (vol. 7, núm. 26, págs. 1251-1258).
Pedersen, K. F.; Larsen, J. P.; Tysnes, O. B.; Alves, G. (2013). «Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease: The Norwegian
ParkWest study». JAMA Neurology (vol. 5, núm. 70, págs. 580-586).
Rolinski, M.; Fox, C.; Maidment, I.; McShane, R. (2012). «Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease
dementia
and cognitive impairment in Parkinson’s disease». Cochrane Database Systematic Review (núm. 3, CD006504).
Tiraboschi, P.; Salmon, D. P.; Hansen, L. A.; Hofstetter, R. C.; Thal, L. J.; Corey-Bloom,
J. (2006). «What best diff erentiates Lewy body from Alzheimer’s disease in early-stage
dementia?».
Brain (núm. 129, págs. 729-735).
Tola-Arribas, M. A.; Yugueros, M. I.; Garea, M. J. y otros (2013). «Prevalence of dementia and subtypes in Valladolid, northwestern Spain: the
DEMINVALL
study». PLoS One (núm. 8, e77688).
Walker, Z.; Possin, K. L.; Boeve, B. F.; Aarsland, D. (2015). «Lewy body dementias». Lancet (núm. 386, págs. 1683-1697).
Apartado 6: Ansiedad en la enfermedad de Parkinson
Becker, C.; Brobert, G. P.; Johansson, S.; Jick, S. S.; Meier, C. R. (2011). «Risk of incident depression in patients with Parkinson disease in the UK».
Eur J Neurol. (núm. 18, págs. 448-453).
Boggio, P. S.; Fregni, F.; Bermpohl, F.; Mansur, C. G.; Rosa, M.; Rumi, D. O.; Araujo
Silva, M. T. (2005). «Effect of repetitive TMS and fluoxetine on cognitive function in patients
with Parkinson’s
disease and concurrent depression». Movement Disorders (vol. 9, núm. 20, págs. 1178-1184).
Braak, H.; Del Tredici, K.; Rub, U.; De Vos, R. A.; Jansen Steur, E. N.; Braak, E. (2003). «Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease». Neurobiology of Aging (núm. 24, págs. 197-211).
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). American Psychiatric Association.
Dissanayaka, N. N.; Sellbach, A.; Matheson, S.; O’Sullivan, J. D.; Silburn, P. A.;
Byrne, G. J.; Mellick, G. D. (2010). «Anxiety disorders in Parkinson’s disease: Prevalence and risk factors».
Movement Disorders (vol. 7, núm. 25, págs. 838-845).
Dobkin, R. D.; Menza, M.; Allen, L. A.; Gara, M. A.; Mark, M. H.; Tiu, J.; Friedman,
J. (2011). «Cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson’s disease:a randomized,
controlled trial». American Journal of Psychiatry (vol. 10, núm. 168, págs. 1066-1074).
Dobkin, R. D.; Menza, M.; Bienfait, K. L.; Gara, M.; Marín, H.; Mark, M. H.; Tröster,
A. (2010). «The impact of antidepressant treatment on cognitive functioning in depressed
patients
with Parkinson’s disease». Journal of Neuropsychiatry & Clinical Neuroscience (vol. 2, núm. 22, págs. 188-195).
Ehmann, T. S.; Beninger, R. J.; Gawel, M. J.; Riopelle, R. J. (1990). «Depressive symptoms in Parkinson’s disease: a comparison with disabled control
subjects».
J Geriatr Psychiatry Neurol. (núm. 3, págs. 3-9).
Ehrt, U.; Brønnick, K.; Leentjens, A. F.; Larsen, J. P.; Aarsland, D. (2006). «Depressive symptom profile in Parkinson’s disease: a comparison with depresión
in
elderly patients without Parkinson’s disease». Int J Geriatr Psychiatry (núm. 21, págs. 252-258).
Felicio, A. C.; Moriyama, T. S.; Godeiro-Junior, C.; Shih, M. C.; Hoexter, M. Q.;
Borges, V. y otros (2010). «Higher dopamine transporter density in Parkinson’s disease patients with
depression».
Psychopharmacology (Berl) (núm. 211, págs. 27-31).
Fernández, H. H.; See, R. H.; Gary, M. F.; Bowers, D.; Rodríguez, R. L.; Jacobson,
C. T.; Okun, M. S. (2009). «Depressive symptoms in Parkinson disease correlate with impaired global
and specific
cognitive performance».Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology (vol. 4, núm. 22, págs. 223-227).
Forsaa, E. B.; Larsen, J. P.; Wentzel-Larsen, T.; Herlofson, K.; Alves, G. (2008). «Predictors and course of health-related quality of life in Parkinson’s disease».
Movement Disorders (vol. 10, núm. 23, págs. 1420-1427).
Hesse, S.; Meyer, P. M.; Strecker, K.; Barthel, H.; Wegner, F.; Oehlwein, C. y otros (2009). «Monoamine transporter availability in Parkinson’s disease patients with
or without
depression». Eur J Nucl Med Mol Imaging (núm. 36, págs. 428-435).
Ishihara, L.; Brayne, C. (2006). «A systematic review of depression and mental illness preceding Parkinson’s
disease».
Acta Neurol Scand. (núm. 113, págs. 211-220).
Klepac, N.; Hajnsek, S.; Trkulja, V. (2010). «Cognitive performance in nondemented nonpsychotic Parkinson disease patients
with
or without a history of depression prior to the onset of motor symptoms». Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology (vol. 1, núm. 23, págs. 15-26).
Kostic, V. S.; Agosta, F.; Petrovic, I. y otros (2010). «Regional patterns of brain tissue loss associated with depression in Parkinson
disease».
Neurology (núm. 75, págs. 857-863).
Kummer, A.; Cardoso, F.; Teixeira, A. L. (2009). «Suicidal ideation in Parkinson’s disease». CNS Spectr. (núm. 14, págs. 431-436).
Leentjens, A. F.; Moonen, A. J.; Dujardin, K.; Marsh, L.; Martínez-Martín, P.; Richard,
I. H.; Starkstein, S. E.; Köhler, S. (2013). «Modeling depression in Parkinson disease: disease-specific and non-specific
risk
factors». Neurology (núm. 81, págs. 1036-1043).
Marinus, J.; Leentjens, A. F.; Visser, M.; Stiggelbout, A. M.; Van Hilten, J. J. (2002). «Evaluation of the hospital anxiety and depression scale in patients with
Parkinson’s
disease». Clinical Neuropharmacology (vol. 6, núm. 25, págs. 318-324).
Marsh, L.; McDonald, W. M.; Cummings, J. y otros (2006). «Provisional diagnostic criteria for depresión in Parkinson’s disease: report
of an
NINDS/NIMH Work Group». Mov. Disord. (núm. 21, págs. 148-158).
Mayberg, H. S.; Solomon, D. H. (1995). «Depression in Parkinson’s disease: a biochemical and organic viewpoint».
Adv. Neurol. (núm. 65, págs. 49-60).
Mayberg, H. S.; Starkstein, S. E.; Sadzot, B. y otros (1990). «Selective hypometabolism in the inferior frontal lobe in depressed patients
with
Parkinson’s disease». Ann. Neurol. (núm. 28, págs. 57-64).
Menza, M.; Dobkin, R. D.; Marín, H.; Mark, M. H.; Gara, M.; Buyske, S.; Dicke, A. (2009a). «A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease
and depression».
Neurology (vol. 10, núm. 72, págs. 886-892).
Menza, M.; Robertson-Hoffman, D. E.; Bonapace, A. S. (1993). «Parkinson’s disease and anxiety: comorbidity with depression». Biological Psychiatry (vol. 7, núm. 34, págs. 465-470).
Mohlman, J.; Reel, D. H.; Chazin, D.; Ong, D.; Georgescu, B.; Tiu, J.; Dobkin, R.
D. (2010). «A novel approach to treating anxiety and enhancing executive skills in an
older adult
with Parkinson’s disease». Clinical Case Studies (vol. 1, núm. 9, págs. 74-90).
Politis, M.; Wu, K.; Loane, C.; Turkheimer, F. E.; Molloy, S.; Brooks, D. J. y otros (2010). «Depressive symptoms in PD correlate with higher 5-HTT binding in raphe and
limbic
structures». Neurology (núm. 75, págs. 1920-1927).
Pontone, G. M.; Williams, J. R.; Anderson, K. E. y otros (2011). «Anxiety and self-perceived Elath status in Parkinson’s disease». Parkinsonism Relat. Disord. (núm. 17, págs. 249-254).
Reijnders, J. S.; Ehrt, U.; Weber, W. E. y otros (2008). «A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease».
Mov. Disord. (núm. 23, págs. 183-189).
Remy, P.; Doder, M.; Lees, A.; Turjanski, N.; Brooks, D. (2005). «Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation
in the limbic system». Brain (núm. 128, págs. 1314-1322).
Remy, P.; Doder, M.; Lees, A.; Turjanski, N.; Brooks, D. (2005). «Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation
in the limbic system». Brain (núm. 128, pt. 6, págs. 1314-1322).
Solla, P.; Fasano, A.; Cannas, A.; Mulas, C. S.; Marrosu, M. G.; Lang, A. E.; Marrosu,
F. (2015, 10 de junio). «Dopamine agonist withdrawal syndrome (DAWS) symptoms in Parkinson’s
disease patients
treated with levodopa-carbidopa intestinal gel infusion». Parkinsonism Relat. Disord. (pii: S1353-8020(15)00236-9).
Starkstein, S. E.; Bolduc, P. L.; Mayberg, H. S.; Preziosi, T. J.; Robinson, R. G. (1990). «Cognitive impairments and depression in Parkinson’s disease: a follow up
study».
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 7, núm. 53, págs. 597-602).
Starkstein, S. E.; Mayberg, H. S.; Leiguarda, R.; Preziosi, T. J.; Robinson, R. G. (1992). «A prospective longitudinal study of depression, cognitive decline, and physical
impairments
in patients with Parkinson’s disease». Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 5, núm. 55, págs. 377-382).
Williams, J. R.; Hirsch, E. S.; Anderson, K.; Bush, A. L.; Goldstein, S. R.; Grill,
S.; Lehmann, S.; Little, J. T.; Margolis, R. L.; Palanci, J.; Pontone, G.; Weiss,
H.; Rabins, P.; Marsh, L. (2012). «A comparison of nine scales to detect depression in Parkinson disease: which
scale
to use?». Neurology (núm. 78, págs. 998-1006).
Apartado 7. Estimulación cerebral profunda. Uso en trastornos del movimiento y efectos
en cognición y conducta
Ackermans, L.; Duits, A.; Van der Linden, C.; Tijssen, M.; Schruers, K.; Temel, Y.;
Visser-Vandewalle, V. (2011). «Double-blind clinical trial of thalamic stimulation in patients with Tourette
syndrome».
Brain (núm. 134, pt. 3, págs. 832-844).
Alegret, M.; Junque, C.; Valldeoriola, F.; Vendrell, P.; Pilleri, M.; Rumia, J.; Tolosa,
E. (2001). «Effects of bilateral subthalamic stimulation on cognitive function in Parkinson
disease».
Archives of Neurology (vol. 8, núm. 58, págs. 1223-1227).
Ardouin, C.; Pillon, B.; Peiffer, E.; Bejjani, P.; Limousin, P.; Damier, P.; Pollak,
P. (1999). «Bilateral subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson’s disease affects
neither
memory nor executive functions: a consecutive series of 62 patients». Annals of Neurology (vol. 2, núm. 46, págs. 217-223).
Ardouin, C.; Voon, V.; Worbe, Y.; Abouazar, N.; Czernecki, V.; Hosseini, H.; Krack,
P. (2006). «Pathological gambling in Parkinson’s disease improves on chronic subthalamic
nucleus
stimulation». Movement Disorders (vol. 11, núm. 21, págs. 1941-1946).
Cilia, R.; Siri, C.; Marotta, G.; De Gaspari, D.; Antonini, A. (2007). «Brain Networks underlining verbal fluency decline Turing STN-DBS in Parkinson’s
disease:
An ECD-SPECT study». Parkinsonism and Related Disorders (núm. 13, págs. 290-294).
Crosson, B. (1999). «Activity in the paracingulate and cingulate sulci during word generation:
an fMRI
study of functional anatomy». Cereb. Cortex (núm. 9, págs. 307-316).
Derost, P. P.; Ouchchane, L.; Morand, D.; Ulla, M.; Llorca, P. M.; Barget, M.; Durif,
F. (2007). «Is DBS-STN appropriate to treat severe Parkinson disease in an elderly population?».
Neurology (vol. 17, núm. 68, págs. 1345-1355).
Fasano, A.; Romito, L. M.; Daniele, A.; Piano, C.; Zinno, M.; Bentivoglio, A. R.;
Albanese, A. (2010). «Motor and cognitive outcome in patients with Parkinson’s disease 8 years
after subthalamic
implants». Brain (vol. 9, núm. 133, págs. 2664-2676).
Fields, J. A.; Tröster, A. I.; Wilkinson, S. B.; Pahwa, R.; Koller, W. C. (1999). «Cognitive outcome following staged bilateral pallidal stimulation for the
treatment
of Parkinson’s disease». Clinical Neurology and Neurosurgery (vol. 3, núm. 101, págs. 182-188).
Follett, K. A.; Weaver, F. M.; Stern, M.; Hur, K.; Harris, C. L.; Luo, P.; Reda, D.
J. (2010). «Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease».
New England Journal of Medicine (vol. 22, núm. 362, págs. 2077-2091).
Hariz, G. M.; Lindberg, M.; Bergenheim, A. T. (2002). «Impact of thalamic deep brain stimulation on disability and health-related
quality
of life in patients with Essentials tremor». Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 1, núm. 72, págs. 47-52).
Hugdahl, K.; Wester, K. (2000). «Neurocognitive correlates of stereotactic thalamotomy and thalamic stimulation
in
Parkinsonian patients». Brain and Cognition (vol. 2, núm. 42, págs. 231-252).
Kim, Y. E.; Kim, H. J.; Lee, J. Y.; Yun, J. Y.; Kim, J. Y.; Paek, S. H.; Jeon, B.
S. (2013). «Impulse control and related behaviors after bilateral subthalamic stimulation
in
patients with Parkinson’s disease». Journal of Clinical Neuroscience (vol. 7, núm. 20, págs. 964-969).
Krack, P.; Batir, A.; Van Blercom, N.; Chabardes, S.; Fraix, V.; Ardouin, C.; Pollak,
P. (2003). «Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus
in advanced
Parkinson’s disease». New England Journal of Medicine (vol. 20, núm. 349, págs. 1925-1934).
Kupsch, A.; Benecke, R.; Muller, J.; Trottenberg, T.; Schneider, G. H.; Poewe, W.;
Volkmann, J. (2006). «Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia».
New England Journal of Medicine (vol. 19, núm. 355, págs. 1978-1990).
Lucas, J. A.; Rippeth, J. D.; Uitti, R. J.; Shuster, E. A.; Wharen, R. E. (2000). «Neuropsychological functioning in a patient with essential tremor with and
without
bilateral VIM stimulation». Brain and Cognition (vol. 2, núm. 42, págs. 253-267).
Merola, A.; Rizzi, L.; Zibetti, M.; Artusi, C. A.; Montanaro, E.; Angrisano, S.; Lopiano,
L. (2013). «Medical therapy and subthalamic deep brain stimulation in advanced Parkinson’s
disease:
a different long-term outcome?». Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
Pagonabarraga J.; Kulisevsky J.; Strafella A.; Krack P. (2015). «Apathy in Parkinson’s disease: clinical features, neural substrates, diagnosis,
and
treatment». Lancet Neurol. (núm. 14, págs. 518-531).
Porta, M.; Brambilla, A.; Cavanna, A. E.; Servello, D.; Sassi, M.; Rickards, H.; Robertson,
M. M. (2009). «Thalamic deep brain stimulation for treatment-refractory Tourette syndrome:
Two-year
outcome». Neurology (vol. 17, núm. 73, págs. 1375-1380).
Rodrigues, J. P.; Walters, S. E.; Watson, P.; Stell, R.; Mastaglia, F. L. (2007). «Globus pallidus stimulation improves both motor and nonmotor aspects of
quality of
life in advanced Parkinson’s disease». Movement Disorders (vol. 13, núm. 22, págs. 1866-1867).
Rothlind, J. C.; Cockshott, R. W.; Starr, P. A.; Marks Jr, W. J. (2007). «Neuropsychological performance following staged bilateral pallidal or subthalamic
nucleus deep brain stimulation for Parkinson’s disease». Journal of the International Neuropsychological Society (vol. 1, núm. 13, págs. 68-79).
Saint Cyr, J. A.; Trepanier, L. L.; Kumar, R.; Lozano, A. M.; Lang, A. E. (2000). «Neuropsychological consequences of chronic bilateral stimulation of the
subthalamic
nucleus in Parkinson’s disease». Brain (núm. 123, págs. 2091-2108).
Schü̈pbach, W. M. M.; Chastan, N.; Welter, M. L.; Houeto, J. L.; Mesnage, V.; Bonnet,
A. M.; Agid, Y. (2005). «Stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease: A 5 year
follow up».
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 12, núm. 76, págs. 1640-1644).
Schuurman, P. R.; Bruins, J.; Merkus, M. P.; Bosch, D. A.; Speelman, J. D. (2002). «A comparison of neuropsychological effects of thalamotomy and thalamic stimulation».
Neurology (vol. 8, núm. 59, págs. 1232-1239).
Soulas, T.; Gurruchaga, J. M.; Palfi, S.; Cesaro, P.; Nguyen, J. P.; Fenelon, G. (2008). «Attempted and completed suicides after subthalamic nucleus stimulation for
Parkinson’s
disease». Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 8, núm. 79, págs. 952-954).
Straits-Tröster, K.; Fields, J. A.; Wilkinson, S. B.; Pahwa, R.; Lyons, K. E.; Koller,
W. C.; Tröster, A. I. (2000). «Health-related quality of life in Parkinson’s disease after pallidotomy
and deep
brain stimulation». Brain Cognition (vol. 3, núm. 42, págs. 399-416).
Temel, Y.; Blokland, A.; Ackermans, L.; Boon, P.; Van Kranen-Mastenbroek, V. H. J.
M.; Beuls, E. A. M.; Visser-Vandewalle, V. (2006). «Differential effects of subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson
disease
on reaction time performance». Experimental Brain Research (vol. 3, núm. 169, págs. 389-399).
Tir, M.; Devos, D.; Blond, S.; Touzet, G.; Reyns, N.; Duhamel, A.; Krystkowiak, P. (2007). «Exhaustive, one-year follow-up of subthalamic nucleus deep brain stimulation
in a
large, single-center cohort of parkinsonian patients». Neurosurgery (vol. 2, núm. 61, págs. 297-304; discussion 304-295).
Tröster, A. I.; Fields, J. A.; Pahwa, R.; Wilkinson, S. B.; Strait-Tröster, K. A.;
Lyons, K.; Koller, W. C. (1999). «Neuropsychological and quality of life outcome after thalamic stimulation
for essential
tremor». Neurology (vol. 8, núm. 53, págs. 1774-1780).
Tröster, A. I.; Fields, J. A.; Wilkinson, S. B.; Busenbark, K.; Miyawaki, E.; Overman,
J.; Koller, W. C. (1997). «Neuropsychological functioning before and after unilateral thalamic stimulating
electrode
implantation in Parkinson’s disease». Neurosurgical Focus (vol. 3, núm. 2, págs. 1-6).
Tykocki, T.; Szalecki, K.; Koziara, H.; Nauman, P.; Mandat, T. (2013). «Quality of life and depression symptoms in Parkinson’s disease after subthalmic
deep
brain stimulation: A 2-year follow-up study». Turkish Neurosurgery (vol. 3, núm. 23, págs. 379-384).
Valldeoriola, F.; Regidor, I.; Mínguez-Castellanos, A.; Lezcano, E.; García-Ruiz,
P.; Rojo, A.; Tolosa, E. (2010). «Efficacy and safety of pallidal stimulation in primary dystonia: results
of the Spanish
multicentric study». Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (vol. 1, núm. 81, págs. 65-69).
Weaver, F. M.; Follett, K. A.; Stern, M.; Luo, P.; Harris, C. L.; Hur, K.; Reda, D.
J. (2012). «Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: thirty-six-month
outcomes». Neurology (vol. 1, núm. 79, págs. 55-65).
Welter, M. L.; Mallet, L.; Houeto, J. L.; Karachi, C.; Czernecki, V.; Cornu, P.; Agid,
Y. (2008). «Internal pallidal and thalamic stimulation in patients with Tourette syndrome».
Archives of Neurology (vol. 7, núm. 65, págs. 952-957).
Witt, K.; Pulkowski, U.; Herzog, J.; Lorenz, D.; Hamel, W.; Deuschl, G.; Krack, P. (2004). «Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus improves cognitive flexibility
but impairs response inhibition in Parkinson Disease». Arch. Neurol. (núm. 61, págs. 697-700).
Witt, K.; Daniels, C.; Krack, P.; Volkmann, J.; Pinsker, M. O.; Kloss, M.; Deuschl,
G. (2011). «Negative impact of borderline global cognitive scores on quality of life
alter subthalamic
nucleus stimulation in Parkinson’s disease». Journal of Neurological Sciences (vols. 1-2, núm. 310, págs. 261-266).
Witt, K.; Daniels, C.; Reiff, J.; Krack, P.; Volkmann, J.; Pinsker, M. O.; Deuschl,
G. (2008). «Neuropsychological and psychiatric changes after deep brain stimulation
for Parkinson’s
disease: a randomised, multicentre study». Lancet Neurology (vol. 7, núm. 7, págs. 605-614).
Woods, S. P.; Fields, J. A.; Lyons, K. E.; Koller, W. C.; Wilkinson, S. B.; Pahwa,
R.; Tröster, A. I. (2001). «Neuropsychological and quality of life changes following unilateral thalamic
deep
brain stimulation in Parkinson’s disease: a one-year follow-up». Acta Neurochirurgica (Wien) (vol. 12, núm. 143, págs. 1273-1277; discussion 1278).
Woods, S. P.; Scott, J. C.; Fields, J. A.; Poquette, A.; Tröster, A. I. (2008). «Executive dysfunction and neuropsychiatric symptoms predict lower health
status in
Essentials tremor». Cognitive and Behavioral Neurology (vol. 1, núm. 21, págs. 28-33).
Zibetti, M.; Merola, A.; Rizzi, L.; Ricchi, V.; Angrisano, S.; Azzaro, C.; Lopiano,
L. (2011). «Beyond nine years of continuous subthalamic nucleus deep brain stimulation
in Parkinson’s
disease». Movement Disorders (vol. 13, núm. 26, págs. 2327-2334).