Otros trastornos del movimiento

  • Jesús Pérez Pérez

    Neurólogo. Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.

  • Helena Bejr-kasem Marco

    Neuróloga. Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.

  • Saul Martínez-Horta

    Neuropsicólogo. Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.

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Índice

1.Enfermedad de Huntington

Jesús Pérez Pérez y Saúl Martínez-Horta

1.1.Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria, neurodegenerativa, progresiva conocida desde la edad media como el baile de San Vito. Fue descrita por George Huntington en 1872, en su ensayo On Chorea, en el que describía los movimientos parecidos a un baile que se sucedían en diferentes generaciones de varias familias de pacientes seguidos por su abuelo y su padre, que eran médicos. En su ensayo, aparte de los movimientos coreicos, describía la tendencia a la locura y al suicidio de los pacientes, así como la naturaleza genética de la enfermedad.

1.2.Epidemiología

La EH tiene una distribución global con mayor prevalencia en Europa, Norteamérica, Australia y con menor prevalencia en Asia o África. La incidencia anual es de 0,38 casos por cien mil habitantes al año. La prevalencia mundial sería del 2,71 por cien mil habitantes (Pringsheim y otros, 2012); sin embargo, la prevalencia en poblaciones descendientes de europeos es de 5,70 por cien mil habitantes, mientras que en Asia es de 0,40. La mayor prevalencia de EH en el mundo está en el lago Maracaibo (Venezuela), donde unos diez mil individuos se piensa que están afectados por la enfermedad.

1.3.Genética

La EH es una enfermedad genética con una herencia autosómica dominante; las posibilidades de heredarlas cuando hay un progenitor portador del gen son del 50%, afectándose hombres y mujeres por igual.
La EH es debida a la expansión inestable de un triplete CAG (citosina, adenosina y guanina) en el gen de la huntingtina (IT15) que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4. Este gen codifica la proteína huntingtina, que contiene una cadena de poliglutaminas; a mayor número de repeticiones CAG, más inestable será el gen y la proteína codificada (Ross y Tabrizi, 2011). Esta proteína anómala no se procesa correctamente, por lo que su degradación está limitada, produciéndose una acumulación intranuclear.
El gen normal contiene de 10 a 26 repeticiones CAG; las personas con 27 a 35 repeticiones se consideran que tienen una forma inestable –pero no patogénica– de la mutación, que confiere un riesgo de transmisión a la descendencia mayor cuanto mayor número de repeticiones presentan. Cuando el paciente tiene de 36 a 39 repeticiones se habla de penetrancia reducida, de forma que los pacientes desarrollarán formas leves de la enfermedad a edad senil. Aquellos con 40 repeticiones o más desarrollaran formas completas de la enfermedad (Walker, 2007).
Hay estudios que sugieren que en las formas inestables o alelos intermedios (27 a 35 CAG) habría determinadas anomalías motoras, cognitivas y conductuales (Killoran, 2013; Squitieri, 2012). Estos resultados tienen implicaciones a la hora de realizar un consejo genético.
Hay una clara relación entre el número de repeticiones CAG y la edad de inicio de los síntomas. Aproximadamente, el 60-70% de la varianza en la edad de inicio de los síntomas está justificada por la longitud de las repeticiones; así, CAG mayores estarían asociados con edades de inicio más tempranas; sin embargo, no habría una influencia de la longitud del segundo alelo en la edad de inicio de los síntomas, incluso si este estuviera también mutado (Lee y otros, 2012).
La anticipación es un fenómeno por el cual la enfermedad tiende a manifestarse antes en los hijos respecto a los padres. La inestabilidad del gen es mayor cuanto mayor número de poliglutaminas presenta, es decir, a mayor CAG, más posibilidades hay de que se produzca una expansión. En el caso de los varones, la meiosis será más inestable y la herencia por vía paterna será la causante de la mayor parte de los casos juveniles e infantiles de la enfermedad, la llamada enfermedad de Westphal, que se comportará fenotípicamente de forma diferente (Walker, 2007; Ross y Tabrizi, 2011).

1.4.Fisiopatología

La huntingtina mutada estaría implicada en la disrupción de múltiples funciones celulares, como pueden ser la degradación de proteínas, la función mitocondrial, el transporte axonal o la transcripción génica (Ross y Tabrizi, 2011). La alteración de esas funciones, junto con la incapacidad para una correcta degradación de la huntingtina, da lugar a agregados proteicos con su acumulación intranuclear, que dará lugar a un daño celular, disfunción neuronal para posteriormente llegar a la muerte neuronal (Young, 1997).
La atrofia del estriado será el hallazgo neuropatológico más relevante de la EH; observaremos una atrofia de caudado y putamen que se acompaña de una pérdida neuronal, astrogliosis y microgliosis reactiva (Vosattel y otros, 1985). Desde el punto de vista microscópico, lo que más destacará será la pérdida de las neuronas espinosas de tamaño mediano con preservación de las neuronas grandes. Estas neuronas de tamaño mediano se corresponden al 80% de las neuronas del estriado y tienen como objetivo la proyección inhibitoria del neurotransmisor GABA (Ross y Tabrizi, 2011).

1.5.Manifestaciones clínicas

La EH se caracteriza por una triada clínica clásica consistente en alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas que se inician en la edad adulta. La edad típica de presentación es sobre los 30-40 años; en el 10% de los pacientes se inicia antes de los 20 años en lo que se llama variante de Westphal, y en un 25% de los casos la edad de debut será por encima de los 60 años. La enfermedad progresa y se convierte en un declive funcional a medida que los síntomas motores avanzan, afectando a la marcha, al habla o presentándose disfagia. Los síntomas cognitivos también progresan hasta el grado de demencia, acabando la mayor parte de los pacientes institucionalizados y muriendo de diez a treinta años después del inicio de los síntomas (Walker, 2007).
1.5.1.Síntomas motores
La corea es el síntoma más frecuente de la EH. Fenomenológicamente se caracteriza por movimientos involuntarios que van de un lado al otro del cuerpo, no predecibles e irregulares. Normalmente afectan a la cara, al cuello, al tronco y a las extremidades; cuando afecta a las extremidades, habitualmente comienzan a nivel distal, en los dedos y a medida que la enfermedad avanza se hacen más proximales. La impersistencia motora será otra de las características de la enfermedad, con una incapacidad para mantener una postura específica, así como para realizar actividades que requieran un una gran precisión. En ocasiones, los pacientes están anosognósicos de los movimientos. Según avanza la enfermedad, los movimientos aumentan en amplitud, se hacen balísticos y se acompaña de movimientos de flexoextensión del tronco. La corea se agrava en estados de excitación, ansiedad o estrés, así como con la concentración. La corea se va transformando progresivamente en distonía y rigidez con la progresión de la enfermedad.
Las anomalías de la motilidad ocular es uno de los síntomas más precoces y comunes de la EH, observándose una alteración en el inicio de los movimientos sacádicos con mayor latencia en su inicio, incoordinación en el inicio de la mirada voluntaria tanto en el plano horizontal como en el vertical, con un componente de apraxia oculomotora. Los pacientes suelen tener mucha dificultad en inhibir los movimientos cefálicos en el inicio de los movimientos sacádicos y también suelen parpadear para conseguir iniciar los movimientos sacádicos. Además, anomalías en los movimientos antisacádicos también han sido descritas (Patel, 2012).
Con la progresión de la enfermedad se afectarán la marcha y el equilibrio que, junto con las alteraciones de la oculomotricidad, conllevarán un mayor riesgo de caídas. Otras alteraciones motoras habituales serán la distonía, la atetosis, el mioclonus, los tics o el parkinsonismo (Walker, 2007).
La disartria también avanza a lo largo de la enfermedad hasta llegar a la anartria, con la consecuente dificultad para la comunicación de los pacientes. La disfagia también es una constante a lo largo de la enfermedad y puede llevar a tener que alimentarse a través de una gastrostomía, o a la broncoaspiración, una de las principales causas de fallecimiento de los pacientes junto con las caídas (Walker, 2007).
En la variante juvenil o de Westphal suele predominar el fenotipo rígido-acinético con mioclonus en el que se pueden producir crisis epilépticas (Walker, 2007).
1.5.2.Síntomas cognitivos
El deterioro cognitivo progresivo constituye una característica clínica inherente a la EH (Walker, 2007). La sintomatología cognitiva puede ser muy heterogénea entre pacientes y, a pesar de que múltiples dominios puedan verse afectados, suele prevalecer un mayor grado de afectación en determinadas funciones cognitivas a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad (Dumas y otros, 2013).
Los síntomas cognitivos aparecen de manera muy temprana en forma de alteraciones sutiles con poco o nulo impacto sobre el grado de independencia en las actividades de la vida diaria. A medida que la enfermedad progresa, existe una exacerbación de dichos síntomas hacia la demencia. Los dominios cognitivos más afectados incluyen la velocidad de procesamiento, el lenguaje, la memoria, las funciones ejecutivas y la atención, y finalmente las habilidades visuoespaciales (Lawrence y otros, 2000; Robbins y otros, 2007 y 2010; Snowden y otros, 2002; Stout y otros, 2011). El proceso de deterioro cognitivo puede dividirse en tres fases: fase prodrómica, fase clínica y demencia. Estas fases se definen eminentemente sobre la base de la reducción que suponen sobre el grado de independencia funcional y la necesidad de cuidados (Beglinger y otros, 2010; Shoulson y Fahn, 1979).
Durante la fase prodrómica no suele existir evidencia detectable de clínica neurológica franca. A pesar de ello, los pacientes suelen referir quejas en forma de dificultades de la memoria, la concentración o la resolución de problemas (Verny y otros, 2007). Los primeros cambios cognitivos detectables suceden alrededor de los quince años previos al inicio de la clínica motora (Paulsen y otros, 2008; Tabrizi y otros, 2011; Van Duijn y otros, 2007). Con independencia de las quejas subjetivas, estos cambios se caracterizan por la alteración o disminución significativa del rendimiento en funciones ejecutivas tales como la flexibilidad, el razonamiento abstracto, la toma de decisiones o la fluencia verbal (Larsson y otros, 2008; Lemiere y otros, 2004; Van Walsem y otros, 2010). Mientras que las funciones lingüísticas se muestran preservadas, pueden hacerse evidente dificultades relacionadas con la construcción de estructuras sintácticas complejas (Larsson y otros, 2008). La memoria de trabajo y la atención también se muestran alteradas de manera temprana, junto con las funciones mnésicas que, a su vez, muestran un gran beneficio mediado por las pistas y/o el reconocimiento, sugiriendo fallos en la recuperación y no en la codificación de la información (Montoya y otros, 2006; Robbins y otros, 2000; Solomon y otros, 2007). Todas estas alteraciones pueden repercutir de manera notable en las habilidades ocupacionales, financieras y domésticas; es por ello que los portadores asintomáticos pueden necesitar una exploración neuropsicológica completa de cara a determinar el estado de sus capacidades para el desempeño de un trabajo, conducción y toma de decisiones (Beglinger y otros, 2010).
Con la emergencia de los síntomas neurológicos durante la fase clínica, se presenta una notable exacerbación del deterioro cognitivo. La alteración de las funciones ejecutivas muestra un notable empeoramiento, haciéndose muy evidente la alteración del razonamiento abstracto y planificación (Dumas y otros, 2013). Mientras que la memoria semántica se mantiene relativamente estable, se evidencia un notable deterioro de la memoria episódica y prospectiva, mostrando además un muy pobre rendimiento en aprendizaje de nueva información y recuperación de la misma (Butters y otros, 1994; Lundervold y otros; Robbins Wahlin y otros, 2010; Verny y otros, 2007). Desde el punto de vista lingüístico, la marcada reducción de la fluencia y enlentecimiento en la producción de lenguaje se hace muy evidente. En esta fase, también empiezan a manifestarse alteraciones francas en la organización visuoespacial (Butters y otros, 1994).
Durante las fases más avanzadas, la demencia predomina en una muy notable proporción de pacientes (Lundervold y otros, 1994; Zakzanis, 1998). Todas las funciones cognitivas se muestran severamente alteradas, haciéndose evidente un muy importante enlentecimiento e incapacidad para organizar y movilizar recursos cognitivos. En las fases finales, las habilidades lingüísticas se muestran prácticamente abolidas (Zakzanis, 1998).
1.5.3.Síntomas conductuales
Las alteraciones neuropsiquiátricas constituyen un síntoma central en la EH responsable de niveles de estrés muy importantes en pacientes y cuidadores, representando uno de los motivos principales de institucionalización (Hamilton y otros, 2003). Alrededor del 78-98% de los pacientes con EH desarrollan algún tipo de síntoma neuropsiquiátrico, incluyendo trastornos afectivos, de la motivación, psicosis, episodios maniacos, conducta disejecutiva, irritabilidad y agresividad (Paulsen y otros, 2001; Van Duijn y otros, 2007). En el contexto de episodios maniacos, la presentación clínica de los síntomas es idéntica al observado en el trastorno bipolar (Van Duijn y otros, 2008). Si bien algunos de estos síntomas son relativamente poco frecuentes, como es el caso del trastorno obsesivo-compulsivo o la psicosis, otros parecen acompañar o reflejar el proceso neurodegenerativo progresivo (Paulsen y otros, 2001). A pesar de la notable prevalencia de los síntomas afectivos, a día de hoy aún no se conoce con certeza si representan un síntoma integral de la enfermedad, si son respuesta a los estresores relacionados con la realidad a la que están expuestos los pacientes o una combinación de ambos elementos (Van Duijn y otros, 2007).
Los síntomas que con más frecuencia podemos observar a lo largo del curso de la EH son la disforia, la agitación, la irritabilidad, la apatía, la ansiedad, la desinhibición y la euforia (Paulsen y otros, 2001; Van Duijn y otros, 2014).
Durante la fase presintomática existe evidencia de un incremento en la frecuencia y severidad de algunos síntomas neuropsiquiátricos (Tabrizi y otros, 2011; Thompson y otros, 2012). Específicamente, se observa un aumento de la sintomatología depresiva, la apatía y la conducta perseverativa relativa a controles sanos, junto con un notable empeoramiento progresivo de la apatía a lo largo de la evolución de la fase presintomática (Duff y otros, 2007; Tabrizi y otros, 2011).
La clínica de tristeza generalizada, sintomatología depresiva en forma de desesperanza, culpa y remordimientos y la ansiedad aparecen de manera muy temprana (Larsson y otros, 2006) a pesar de que la apatía y la irritabilidad parecen ser los síntomas más precoces (Van Duijn y otros, 2007). La ideación y consumación suicida representan un síntoma muy frecuente (Robbins Wahlin y otros, 2000); la tasa de suicidio en población con EH es más de dos veces superior a la de la población general, viéndose un incremento del riesgo suicida con el inicio de los síntomas (Paulsen y otros, 2005).

1.6.Tratamiento

Actualmente no hay un tratamiento curativo para la EH y todos los tratamientos se enfocan a un tratamiento sintomático de los trastornos del movimiento y los síntomas psiquiátricos.
El único tratamiento aprobado específicamente para la EH es la tetrabenazina, un deplector de dopamina cuyo principal efecto secundario es la apatía y la depresión, por lo que su uso debe ser monitorizado; otros efectos secundarios de este fármaco son el insomnio, la hipersomnia y síntomas parkinsonianos, especialmente cuando la distonía y la rigidez sustituye a la corea (Reilmann, 2013; Killoran, 2014).
Los neurolépticos son los fármacos preferidos para el tratamiento con la corea en Europa, Norteamérica y Australia (Ha y Fung, 2012). La amantadina puede ser también eficaz para el tratamiento de la corea, así como la estimulación cerebral profunda del GPi (Reilmann, 2013, Fasano y otros, 2008; Killoran, 2014).
El tratamiento de los síntomas psiquiátricos es complejo dada la amplia variedad de manifestaciones, como la ansiedad, la irritabilidad, la agitación, la impulsividad, las obsesiones, las compulsiones o la psicosis. Los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) son los más usados para el tratamiento de la irritabilidad, la ansiedad y la depresión. Los neurolépticos (típicos y atípicos) son usados para el tratamiento de la psicosis pero también de la corea (Epping y Paulsen, 2011). Las discinesias tardías y el parkinsonismo serán los efectos secundarios más frecuentes de los neurolépticos, por lo que su uso se reserva cuando otras medicaciones no han sido eficaces. Las benzodiacepinas son utilizadas en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio. En el tratamiento de los trastornos cognitivos no hay en la actualidad ningún tratamiento que haya demostrado efectividad (Killoran, 2014).

2.Degeneración corticobasal. Cognición y síntomas neuropsiquiátricos asociados

Helena Bejr-kasem Marco

2.1.Introducción

La degeneración corticobasal (DCB), junto con la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la atrofia multisistémica (AMS), constituyen los llamados «parkinsonismos atípicos». Estos se caracterizan por una pobre respuesta a la medicación dopaminérgica y por la presencia de síntomas motores característicos. Estas diferencias son explicadas por un sustrato anatomopatológico diferente al de la enfermedad de Parkinson, cuyas características iremos explicando a lo largo de los tres siguientes temas. La delineación clínica de los diferentes parkinsonismos atípicos ha permitido describir un patrón diferencial de patología cognitiva y conductual para cada uno de ellos, que estará en relación, como los síntomas motores, con un sustrato neuropatológico particular.
En este apartado desarrollaremos las características clínicas, neuropsiquiátricas y el sustrato neuropatológico de la DCB, caracterizada principalmente por un parkinsonismo marcadamente asimétrico y un deterioro cognitivo de perfil fronto-subcortical.
Clasificación neuropatológica simplificada de las enfermedades neurodegenerativas
Se presenta como guía una clasificación neuropatológica simplificada de las enfermedades neurodegenerativas:
1) Alfa-sinucleinopatías
a) Enfermedad de Parkinson
b) Demencia por cuerpos de Lewy
c) Atrofia multisistémica
2) Taupatías
d) Degeneración corticobasal
e) Parálisis supranuclear progresiva
f) Demencia frontotemporal con parkinsonismo
3) Enfermedades por expansión de poliglutamina
g) Enfermedad de Huntington
h) Ataxias espinocerebelosas (SCA)
4) Enfermedades amiloidóticas
i) Enfermedad de Alzheimer
5) Enfermedades priónicas
j) Enfermedad de Creutzfeldt-Jackob

2.2.Epidemiología

La DCB debuta típicamente entre la sexta y la octava décadas de vida, con una edad media de inicio de sesenta y tres años (Wenning y otros, 1998). Se trata de una enfermedad esporádica, siendo los casos familiares anecdóticos.
Se considera una enfermedad neurodegenerativa rara, aunque su incidencia y prevalencia real se desconoce (se estima que su prevalencia es de 5-7/105 habitantes). La media de supervivencia es de ocho años tras el debut.

2.3.Clínica

La DCB puede presentarse inicialmente tanto con síntomas motores como cognitivos, haciendo en ocasiones difícil el diagnóstico precoz.
La forma de presentación más típica, no obstante, es en forma de parkinsonismo marcadamente asimétrico, clásicamente en forma de torpeza de un brazo (rígido, distónico, acinético o apráxico). A lo largo de la evolución, es frecuente que se añadan otros síntomas (Wenning y otros, 1998; Mahapatra, Robert y otros, 2004):

  • Corticales (CORTICO-): afectación sensitiva, fenómeno miembro «alien», apraxia ideomotora, afasia, signos de liberación frontal y demencia.

  • Ganglios basales (-BASAL): bradicinesia, rigidez, temblor, mioclonus, inestabilidad postural y trastorno de la marcha.

La afectación sensitiva cortical consiste en entumecimiento u hormigueo del miembro afectado (generalmente un brazo), asociado a agrafestesia y aesterognosia. Este fenómeno se debe a que la afectación cortical frontal posterior y parietal característica de la DCB implica al córtex sensitivo primario. En ocasiones, se asocia al llamado fenómeno del miembro «alien», que puede describirse como la sensación de que «el brazo no me pertenece» o sigue «su propia voluntad» asociado a movimientos involuntarios, como agarrar ropa, muebles, personas... Puede haber un fenómeno de negligencia asociado y que el paciente ni siquiera sea consciente de estos movimientos. El llamado «conflicto intermanual» consiste en que el miembro alien interfiere con la actividad voluntaria del otro brazo. Este fenómeno no se considera asociado al córtex sensitivo, sino que parece más bien responder a una falta del control inhibitorio de movimientos involuntarios del giro frontal inferior.
La apraxia más frecuente en la DCB es la ideomotora. Generalmente es bilateral pero asimétrica, y se define como una alteración en la habilidad para realizar movimientos con un propósito determinado. Clínicamente puede detectarse como una afectación para la imitación de posturas de manos realizadas por el examinador, en el uso de objetos reales, en la mímica del uso de objetos reales o en la imitación de la mímica del uso objetos reales. Menos frecuente es la apraxia melocinética, que suele estar asociada a la apraxia ideomotora. La apraxia melocinética es más distal, altera la producción de movimientos finos de los dedos o las posturas de la mano. También puede aparecer apraxia de la marcha, en la que el paciente parece tener el pie anclado al suelo al iniciar la marcha o se desplaza arrastrando los pies, «como si se hubiera olvidado de cómo caminar». También posibles, aunque menos frecuentes, son la apraxia orobucofacial, la apraxia de la apertura ocular, apraxia del vestir y la apraxia del habla.
El síntoma cognitivo más frecuente en la DCB es la apraxia ideomotora, presente hasta en el 70% de los pacientes.
Componentes de las praxias
Las praxias se pueden conceptualizar en dos componentes: el conceptual-representacional (la representación abstracta de la tarea=apraxia ideatoria) y la producción-ejecución (integrando la representación sensorio-motora con los procesos motores requeridos para realizarla=apraxia ideomotora). Se ha demostrado que el lóbulo frontal (área motora suplementaria) y el lóbulo parietal superior, así como las conexiones entre ellos son fundamentales para este proceso. Los pacientes con DCB suelen empeorar inicialmente en las tareas de producción-ejecución, apareciendo la afectación en tareas representacionales más tarde en la evolución de la enfermedad (Goldmann Gross y otros, 2008). Dado que, aunque de manera asimétrica, la enfermedad afecta a ambos hemisferios, la apraxia tiene lugar en pacientes tanto con afectación predominante del hemisferio dominante como no dominante.
En el deterioro cognitivo propio de la DCB es característica la afasia no fluente (Graham y otros, 2003), es decir, la disminución de la producción del lenguaje con preservación relativa de la comprensión y fenómenos acompañantes como anomia, parafasias fonémicas o agramatismo. En ocasiones, la manera de presentación no es predominantemente en forma de alteración del lenguaje, sino como un cambio conductual progresivo (desinhibición, cambios en la conducta alimenticia...), de manera similar a como ocurre en la demencia frontotemporal. También es común la disfunción ejecutiva y, en correspondencia con la afectación parietal, también se afectan las habilidades visuoespaciales y el cálculo. En cambio, dado que el lóbulo temporal está relativamente menos afectado, la memoria semántica y la memoria episódica no están tan afectadas como en la enfermedad de Alzheimer (Graham y otros, 2003). Los signos de liberación frontal son respuestas que aparecen normalmente en etapa fetal y postnatal y que desaparecen con la maduración del sistema nervioso central. Pueden reaparecer en un gran número de enfermedades neurodegenerativas, y por tanto no son específicos de la DCB. Son el reflejo glabelar, reflejo palmomentoniano, reflejo de succión y reflejo de prensión (Agustí Codina Puiggrós y otros).
A pesar de que existen ciertos rasgos diferenciales, la importante heterogeneidad entre pacientes y el solapamiento sintomático con otras enfermedades neurodegenerativas hace que a veces sea difícil establecer un diagnóstico clínico (ver tabla 1).
Tabla 1. Posibles errores diagnósticos en la DCB

Cambios conductuales marcados

Degeneración frontotemporal

Predominio de la alteración del lenguaje

Afasia progresiva primaria

Anomalías oculomotoras y alteración del equilibrio

Parálisis supranuclear progresiva (PSP)

Disfunción cognitiva predominante con escasa sintomatología extrapiramidal

Enfermedad de Alzheimer (EA)
Distintos tipos de afasia
Adjuntamos una tabla con los distintos tipos de afasia
Tabla 2. Tipos de afasia

Tipo de afasia

Fluencia

Repetición

Comprensión

Nominación

Motora

No fluente

Alterada

Conservada

Alterada

Sensitiva

Fluente

Alterada

Alterada

Alterada

Conducción

Fluente

Muy alterada

Alterada

Alterada

Transcortical motora

No fluente

Conservada

Conservada

Alterada

Transcortical sensitiva

Fluente

Conservada

Alterada

Alterada

Transcortical mixta

No fluente

Conservada

Alterada

Alterada

Anómica

Fluente

Conservada

Conservada

Alterada

Global

No fluente

Alterada

Alterada

Alterada

Fuente: Extraído de A. Codina Puiggrós, S. Giménez Roldán y F. Morales Asín. «Examen Neurológico». Luzán 5. Sociedad Española de Neurología.

2.4.Síntomas neuropsiquiátricos

2.4.1.Deterioro cognitivo asociado a DCB
Los síntomas cognitivos pueden preceder a los síntomas motores hasta en un tercio de los pacientes (Wenning y otros, 1998), presentando generalmente un rendimiento cognitivo menor a lo largo de la enfermedad que los que inician con sintomatología motora. Durante la evolución de la enfermedad habrá conversión a demencia hasta en un 70% (Wenning y otros, 1998). Se produce una afectación de múltiples dominios que generalmente es más marcada que en la PSP o en la EP.
La afectación del lenguaje aparece en cerca de la mitad de los pacientes (Wenning y otros, 1998). En este dominio concreto, la aparición antes o después de los síntomas motores no parece determinar el grado de afectación final (Kertesz y otros, 2000). Generalmente, inicia como disfasia leve con dificultad para encontrar las palabras, con tendencia a lo largo del tiempo a desarrollar una afasia transcortical motora (clínica similar a la afasia motora, con dificultades en la iniciación, espontaneidad y organización del habla) y, en estadios avanzados, afectación de la comprensión de frases complejas. No obstante, se considera que la afectación motora, la apraxia ideomotora y la disfunción ejecutiva tienen un papel fundamental en el rendimiento final del lenguaje (Murray y otros, 2007). Esto es aplicable también en el caso de la agrafia (presente en el 30-40%), que se puede observar incluso en pacientes que no presentan afasia (Murray y otros, 2007). Aunque sería lógico pensar que los pacientes que tienen una atrofia predominante del hemisferio dominante presentarían mayor afectación del lenguaje, lo cierto es que esta relación no está tan clara en el caso de la DCB (Kertesz y otros, 2000).
Existe una tendencia a que la generación de palabras de baja frecuencia esté especialmente alterada, de manera similar a lo que ocurre en la PSP, probablemente por afectación de áreas responsables de la recuperación del léxico y del proceso fonológico durante la generación de palabras, como la pars triangularis del giro frontal inferior y el córtex frontal dorsolateral (Rittman y otros, 2013).
Existe, por tanto, una clara afectación de las fluencias fonéticas y semánticas en la DCB; sin embargo, se ha observado una nominación preservada en la mayoría de pacientes (Massman y otros, 1996).
A lo largo de la evolución, todas las funciones del lenguaje empeoran, pudiendo suceder de manera paralela al desarrollo de demencia. Esto convierte la evaluación del lenguaje en un buen método para conocer la progresión en el rendimiento cognitivo. Además, la exploración neuropsicológica puede resultar imposible en pacientes afásicos, por lo que dicha evaluación puede ser nuestra única herramienta para monitorizar la progresión (Kertesz y otros, 2000; Murray y otros, 2007).
La disfunción frontal-ejecutiva asociada con alteración de la conducta también es un síntoma común de la DCB. La alteración de la planificación y la presencia de perseveración pueden estar selectivamente afectadas en pacientes con demencia leve (Massman y otros, 1996), siendo la inatención más infrecuente. Se observa el «signo del aplauso» en cerca del 40% de pacientes (también visto en demencia por cuerpos de Lewy o en PSP). Esta disfunción ejecutiva parece explicarse por la atrofia bilateral del córtex perirrolándico y el núcleo estriado (Pillon y otros, 1995).
Por tanto, en pacientes con DCB y demencia, veremos una disfunción ejecutiva más marcada que en la EA, con un peor rendimiento en el WCST y en la fluencia fonética (con mejor fluencia semántica) (Pillon y otros, 1995).
La memoria se encuentra relativamente preservada y, aunque en algunos estudios se ha reportado un empeoramiento a lo largo del tiempo, el rendimiento en memoria inmediata y el recuerdo libre es mucho mejor que en EA (Kertesz y otros, 2000; Pillon y otros, 1995). Además, estos déficits se han atribuido más al pobre uso de estrategias de recuperación y codificación que a una afectación directa de la memoria.
Hasta la mitad de pacientes con DCB presentan dificultades visuoespaciales y visuoconstructivas (Pillon y otros, 1995). Típicamente, los déficits de localización espacial son más severos que los déficits relacionados con objetos (habilidad perceptiva) (Bak y otros, 2006), probablemente debido al daño del córtex occipitoparietal ventral. Ciertos síndromes visuales, como el síndrome de Balint o la apraxia visuomotora, aunque raros, pueden ser un signo predominante en algunos pacientes (Murray y otros, 2007). La alteración visuoespacial y visuoconstructiva puede ser tan marcada que los pacientes pueden tener problemas en entender cómo dibujar una figura simple, leer, usar monedas y enfocar. Neuropatológicamente, estos pacientes presentan una mayor afectación del lóbulo occipital, indicando un fenotipo distintivo de DCB-posterior. Pueden incluso presentarse como un síndrome de Gerstmann que resulta más importante que otros síntomas cognitivos, conductuales o motores. No obstante, generalmente los déficits visuoespaciales suelen correlacionar con la cognición global y se encuentran más afectados que en el caso de la EP o la atrofia multisistema, siendo más similar en el caso de la DCB y la PSP (Rittman y otros, 2013; Bak y otros, 2006).
2.4.2.Conducta y manifestaciones psiquiátricas
Desde el punto de vista neuropsiquiátrico, es característico el perfil de «alteración frontal», incluyendo apatía, desinhibición, comportamiento repetitivo, inatención e hiperoralidad (recordando a los síntomas conductuales propios de la demencia frontotemporal). Este comportamiento frontal se observa en el 30-45% de los pacientes al inicio, y hasta en el 60% a lo largo de la enfermedad (Wenning y otros, 1998). Los síntomas neuropsiquiátricos más comúnmente encontrados en la DCB son (Mahapatra y otros, 2004):

  • Depresión (73%)

  • Apatía (40%)

  • Ansiedad

  • Irritabilidad

  • Desinhibición, impulsividad, hipersexualidad

  • Risa inapropiada, comportamiento antisocial

  • Conductas de utilización

  • Alucinaciones

  • Síntomas obsesivo-compulsivos (pensamientos recurrentes, actos repetitivos, actos de comprobación, perfeccionismo)

Hasta tres cuartas partes de los pacientes desarrollarán depresión a lo largo de la enfermedad. Algunos autores relacionan la alta frecuencia de depresión con el hecho de que, a diferencia de la PSP, el insight de la enfermedad está generalmente preservado. Probablemente también juegue un papel importante el hecho de que no existe tanta afectación del córtex prefrontal medial, lo que también explicaría la presencia de menos apatía aislada (Murray y otros, 2007).

2.5.Neuropatología y neuroimagen

La DCB se caracteriza por atrofia cortical focal centrada mayoritariamente en el lóbulo frontal posterior peri-rolándico y el córtex parietal, con relativa preservación de las regiones temporales y occipitales. Generalmente es de carácter asimétrico, afectando predominantemente a un hemisferio, pero si la presentación es en forma de afasia/demencia, la degeneración del córtex frontal y temporal puede ser más marcada y simétrica. Existe muerte neuronal también en la sustancia negra, estriado y cuerpo calloso. En las neuronas y células gliales supervivientes de estas áreas encontraremos acumulación de tau hiperfosforilada (Yoshida, 2006).
Los estudios de neuroimagen pueden ser poco informativos de manera inicial. A medida que la enfermedad avanza, se produce atrofia cortical (generalmente asimétrica) que afecta mayoritariamente al córtex parietal o frontoparietal. Puede verse también atrofia del cuerpo calloso y aumento del tamaño de ventrículos laterales. En ocasiones, podremos ver atrofia de los ganglios basales u otros signos como hiperintensidad T2 en el núcleo lenticular o hipointensidad de putámenes. Los estudios realizados con PET muestran una reducción del metabolismo a nivel de caudado, putamen y tálamo, junto con hipometabolismo cortical asimétrico (frontal, parietal y en ocasiones temporal) (Peñas-Martínez y otros, 2012).

2.6.Conclusiones

Los síntomas neuropsiquiátricos son una parte importante de la clínica de la DCB. Los cambios conductuales se presentan mayormente como un síndrome «hipofrontal». Los cambios de personalidad pueden asemejarse a aquellos acontecidos en la demencia frontotemporal, mientras que la depresión está presente en muchos pacientes, de manera similar a otras demencias subcorticales. La disfunción severa del lenguaje, junto con el deterioro de las funciones ejecutivas y visuoespaciales, representan los pilares de la disfunción cognitiva en la DCB. La afasia resulta un signo diferenciador con respecto a otros parkinsonismos, mientras que la memoria indemne y la sintomatología motora permiten distinguir la DCB de la EA. Hasta la fecha, no hay evidencia de tratamiento para la demencia en la DCB.
Lecturas recomendadas

Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement disorders. Oxford University Press.

Robert K. Mahapatra; Mark J. Edwards; Jonathan M. Schott; Kailash P. Bhatia (2004, diciembre). «Corticobasal degeneration». The Lancet Neurology (vol. 3).

3.Atrofia multisistémica. Cognición y síntomas neuropsiquiátricos asociados

Helena Bejr-kasem Marco

3.1.Introducción

La atrofia multisistémica (AMS) es una enfermedad neurodegenerativa espontánea causada por el depósito de alfa-sinucleína. El término «multi-sistema» viene a reflejar la importante extensión del depósito anómalo a lo largo de varias estructuras cerebrales, dando lugar a una proporción variable de sintomatología cerebelosa, parkinsoniana, autonómica y piramidal. La presencia de trastornos cognitivos en fases iniciales de la AMS se ha considerado clásicamente con un factor de exclusión. No obstante, a medida que se avanza en la materia, los síntomas cognitivos y neuropsicológicos se han establecido como una realidad a tener en cuenta que, si bien no destaca por su frecuencia, sí es altamente relevante para la calidad de vida del enfermo.No se ha encontrado ningún tratamiento efectivo para la AMS, y los tratamientos sintomáticos para estos pacientes continúan siendo limitados.

3.2.Epidemiología

Existen muy pocos estudios epidemiológicos sobre la AMS, por lo que las cifras reales de incidencia y prevalencia se desconocen formalmente. Se estima que la incidencia es de 3 pacientes por 105 habitantes/año, y la prevalencia estaría en torno a 2-5 casos por 105 habitantes (Tison y otros, 2000).
La AMS afecta por igual a hombres y mujeres. El inicio de la enfermedad es tras los 50 años, generalmente en la sexta década de vida, con una supervivencia media de 6-9 años tras el debut (Watanabe y otros, 2002). No obstante, existe una gran variabilidad entre pacientes y se han descrito supervivencias superiores a los 15 años. La enfermedad se manifiesta de manera completa en los primeros 4-5 años y la muerte viene dada por problemas pulmonares o muerte súbita nocturna. Los factores de riesgo son un debut tras los 60 años, la presencia de estridor y síntomas de disfunción autonómica severos.

3.3.Clínica

La sintomatología principal incluye grados variables de afectación del sistema nervioso autonómico, síntomas cerebelosos, parkinsonianos y signos piramidales. No obstante, la AMS se puede subclasificar según el paciente presente un predominio de clínica parkinsoniana (AMS-P), que representa el 80% de los casos, o un predominio de clínica cerebelosa (AMS-C) (Wenning y otros, 1994). Aunque ambos subtipos presentan una supervivencia similar, los pacientes con AMS-P presentan una progresión más rápida de los síntomas y un mayor deterioro clínico.
La imagen clínica de la AMS-P puede ser muy similar a una enfermedad de Parkinson (EP), especialmente al inicio. Por tanto, es esperable encontrar un parkinsonismo, con bradicinesia, rigidez y/o temblor. Existen ciertos rasgos diferenciales, por ejemplo, el parkinsonismo es generalmente simétrico (a diferencia de la EP) y no responde bien a la levodopa. No obstante, hay que tener en cuenta que un 30-65% de pacientes responden a levodopa inicialmente (Hughes y otros, 1994). El temblor en la MSA-P generalmente es postural, siendo más infrecuente el temblor de reposo. También es característica la presencia de distonía craneocervical. La distonía es una contractura muscular involuntaria y persistente, que da lugar a posturas anormales o movimientos repetitivos de torsión y que, en el caso de la AMS, afecta de manera predominante a la musculatura cervical (provocando el llamado anterocollis o flexión del cuello) y craneal (musculatura orofacial baja, labios y platisma). La distonía laríngea es también característica y da lugar a una hipofonía y disartria de tono agudo, así como a un riesgo aumentado de muerte súbita. También existe una alteración precoz de los reflejos posturales en comparación con la EP, pero en cambio las caídas aparecen más tardíamente que en la PSP.
Todos estos signos pueden no estar presentes al inicio de la enfermedad, complicando el diagnóstico.
Como la EP y la demencia de Cuerpos de Lewy, la AMS es una sinucleinopatía, y como tal es característica la presencia de un trastorno de conducta del sueño REM que puede preceder a la aparición de síntomas motores.
La AMS-C puede presentar cualquiera de los síntomas anteriores, pero se caracteriza por el predominio de sintomatología cerebelosa: ataxia de miembros y de la marcha (afectación en la coordinación de los movimientos, que lleva a la realización de movimientos poco controlados, titubeantes, a falta de seguridad en la marcha con aumento de la base de sustentación), alteraciones de la oculomotricidad (nistagmo, hipermetría de las sacadas) y habla escandida (pronunciación de las palabras separadas por sílabas, habla lenta e interrumpida).
No obstante, la sintomatología parkinsoniana y cerebelosa puede estar presente en ambos subgrupos, por lo que la distinción clínica es cualitativa y, en ocasiones, compleja. Hasta la mitad de pacientes con AMS-C presentan parkinsonismo en la exploración (Albanese y otros, 1995). La sintomatología cerebelosa está presente de manera prominente y desde el inicio en la AMS-C, pero aparece también de manera más tardía y sutil en la AMS-P. Ambos subgrupos comparten la presencia de disfunción autonómica, que hasta en un 50% de los casos aparece de manera temprana, permitiendo la distinción con otros parkinsonismos o patologías primarias del cerebelo. Normalmente se manifiesta en forma de alteraciones genitourinarias (urgencia miccional, vaciamiento incompleto de la orina, disfunción sexual...), gastrointestinales (estreñimiento) o cardiovasculares: hipotensión ortostática (disminución de la presión arterial con los cambios posturales) que puede llegar a ser tan grave como para imposibilitar la bipedestación del paciente, síncopes de repetición, etc.

3.4.Neuroimagen y neuropatología

La AMS-P y la AMS-C presentan por resonancia magnética grados variables de atrofia estriatal, en tronco encefálico y en cerebelo. Además, se ha descrito con técnicas más sofisticadas de cuantificación de volumen cerebral por resonancia magnética, pérdida neuronal cortical que básicamente se produce en áreas donde proyecta el estriado: córtex sensitivo-motor primario, córtex prefrontal y premotor (Brenneis y otros, 2003). En ocasiones, se encuentran cambios más sutiles que la atrofia, como cambios de señal en secuencias T2. La hiperintensidad de señal en la protuberancia y en los pedúculos cerebelosos medios probablemente marquen la degeneración de fibras pontocerebelosas, y dan una imagen característica llamada «hot cross bun». En ocasiones también se ve una banda hiperintensa lateral al putamen.
En cuanto al estudio neuropatológico, la AMS es la única patología neurodegenerativa que afecta de manera primaria a la glía. Se produce en estas células la inclusión citoplasmática de agregados de alfa-sinucleína (Papp y otros, 1989) junto con otras proteínas (proteína tau, ubiquitina). Estas inclusiones se distribuyen selectivamente en los ganglios basales (sobre todo sustancia negra y putamen), córtex motor primario y suplementario, locus cerúleo, la formación reticular, centro autonómico (núcleo dorsal del vago, núcleo ambiguo, columna intermediolateral de la médula y el núcleo de Onuf) y el sistema pontocerebeloso (protuberancia, cerebelo, núcleo bulbar y olivar) (Papp y otros, 1994). Según si este depósito afecta más a los ganglios basales o al sistema pontocerebeloso, la manifestación clínica será más compatible con AMS-P o AMS-C respectivamente.
Si comparamos con el depósito de alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson, y en lo que concierne a la sintomatología cognitiva, destaca que en la AMS existe depósito (y por tanto, muerte neuronal) tanto en la sustancia negra como en el estriado. En cambio, en la EP, existe una degeneración primaria de la sustancia negra y, en consecuencia, una disfunción por falta de dopamina de los circuitos nigroestriatales y frontoestriatales. Dada esta diferencia entre alteración estructural primaria frente a alteración funcional por fallo en la neurotransmisión (Soliveri y otros, 2000), cabría esperar que la disfunción ejecutiva (circuito frontoestriatal) esté más afectada en la AMS que en la EP.

3.5.Cognición en atrofia multisistémica

La patología cognitiva no es un síntoma predominante de la AMS. De hecho, una afectación cognitiva severa al inicio de la enfermedad constituye un signo de sospecha hacia otro tipo de enfermedades neurodegenerativas, y durante mucho tiempo se ha considerado un factor de exclusión para el diagnóstico de AMS. No obstante, si realizamos una evaluación profunda y sistemática, podemos encontrarnos con ciertos déficits cognitivos que meritan ser estudiados.
Existen no obstante escasos trabajos sobre la prevalencia de trastornos cognitivos en la AMS. Una de las dificultades en el estudio del trastorno cognitivo en la AMS es que la heterogeneidad clínica es amplia, y el diagnóstico definitivo es únicamente por necropsia. A lo largo de diferentes estudios, y según los criterios diagnósticos seleccionados, la concordancia entre el diagnóstico clínico y necrópsico es variable y esto dificulta la interpretación de los resultados. No obstante, existen algunos estudios realizados en pacientes con autopsia confirmatoria que apuntan a que las cifras de demencia en la AMS giran en torno al 14-15,7% y que tienden a aparecer de forma tardía (más de cinco años tras el diagnóstico) (Wenning y otros, 2000; O’Sullivan y otros, 2008). No obstante, la conclusión de los autores sobre el momento de inicio del deterioro cognitivo se ha de coger con cautela dado que, clásicamente, los pacientes con deterioro cognitivo inicial eran excluidos del diagnóstico. En otro estudio en el que este criterio de exclusión no se aplicó (Kitayama y otros, 2009) se encontró una prevalencia de deterioro cognitivo en AMS similar, del 17%, aunque en este caso el diagnóstico era puramente clínico y no disponemos de autopsia confirmatoria. No obstante, este estudio abría la posibilidad de diagnosticar una AMS aún en presencia de trastorno cognitivo inicial, presente en algunos pacientes incluso antes de los síntomas motores (Kitayama y otros, 2009). Describieron además el patrón de neuroimagen característico de la demencia en AMS: atrofia cortical frontal e hipometabolismo frontal, delimitando las estructuras anatómicas probablemente implicadas.
El mayor estudio realizado en AMS fue un multicéntrico realizado en cuarenta y cuatro unidades especializadas en trastornos del movimiento en 2010 (Peñas-Martínez y otros, 2012). Contaban con 398 enfermos diagnosticados de AMS clínicamente, de los cuales el 18,3% presentaron un deterioro cognitivo significativo (Mattis ≤ 125), de nuevo cifras similares a las previamente publicadas. La prevalencia de dicho deterioro cognitivo era similar en los pacientes con AMS inicial y AMS avanzada, por lo que las conclusiones de estudios previos sobre la tendencia del deterioro cognitivo a aparecer en estadíos avanzados, probablemente, eran consecuencia de la exclusión de pacientes con deterioro inicial. Los factores de riesgo encontrados para el desarrollo de demencia fueron: sintomatología motora grave, menos de diez años de escolaridad, sexo masculino, disfunción autonómica cardiovascular y ausencia de trastornos genitourinarios y gastrointestinales (Brown y otros, 2010). El perfil cognitivo se evaluó únicamente con la escala Mattis, cuyo análisis detallado mostró que la subescala más afectada era «Iniciación/perseveración», así como una reducción marcada de las fluencias verbales. No obstante, únicamente el 65% de los pacientes etiquetados como AMS y deterioro cognitivo se pudieron confirmar por autopsia (correspondiendo el resto a PSP, CBD...), por lo que la limitación del diagnóstico clínico en los parkinsonismos siempre es un factor a tener en cuenta.
Diversos autores han intentado perfilar mejor el deterioro cognitivo asociado a la AMS. Robbins y otros (1992) encontraron una alteración de las funciones dependientes de la alteración del lóbulo frontal y sus conexiones con estructuras subcorticales (ganglios basales), con relativa conservación de la memoria a largo plazo o el aprendizaje. En concreto, los pacientes con AMS presentaban un rendimiento peor en la memoria de trabajo, planificación (Torre de Londres) y flexibilidad cognitiva (alternancia entre categorías) (Robbins y otros, 1992).
Más tarde, los mismos autores intentaron definir las diferencias entre los déficits frontales de los distintos parkinsonismos (consideraron AMS, EP y PSP), administrando solamente los test sensibles a estas funciones en pacientes con estas tres patologías (Robbins y otros, 1994). Encontraron que los déficits en la AMS eran muy similares a los pacientes con EP, y ambos menos severos que en los pacientes con PSP. Los pacientes con AMS y EP solo parecían diferenciarse en la Torre de Londres: los pacientes con AMS realizaban el primer movimiento tan rápido como los controles, pero aumentaban la latencia en movimientos sucesivos. En cambio, los pacientes con EP presentaban aumento de latencia en el primer movimiento y normalidad en los movimientos restantes (Robbins y otros, 1994). La similitud del perfil cognitivo entre AMS y EP también ha sido descrita por otros autores (Testa y otros, 1993), que han encontrado en ambas patologías un enlentecimiento psicomotor y alteración de la organización visuoespacial y las funciones visuoconstructivas.
En la AMS encontraremos afectación en: fluencia verbal, memoria de trabajo, set-shifting, set-acquisition, planificación, memoria verbal de recuerdo libre e inhibición de respuestas (Pillon y otros, 1995).
En cambio, los intentos por establecer un perfil neuropsicológico que permita diferenciar EP y AMS (recordemos, ambas sinucleinopatías pero con un patrón de afectación diferente), no cesó aquí. Pillon y otros (1995) compararon la disfunción ejecutiva en ambos grupos de pacientes. Aunque ambos resultaron similares, parecía que la disfunción ejecutiva en la AMS era más selectiva. De hecho, en la AMS se encontraron déficits en la fluencia verbal y en el Trail Making Test (TMT), pero en cambio no se encontraba afectado ni el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) ni el Stroop Test. Dado que las tareas de fluencia verbal o numérica típicamente evalúan la flexibilidad espontánea, y el Stroop y el WCST evalúan la flexibilidad reactiva (el sujeto ha de alternar sus respuestas sobre la base de indicadores externos), los autores concluyeron que existe una pérdida selectiva de la flexibilidad espontánea en la AMS con conservación de la flexibilidad reactiva, de manera contraria a lo que sucede en la EP.
No obstante, otros estudios no han conseguido reproducir estos resultados. Meco y otros (1996) compararon también EP y AMS y encontraron perfiles de disfunción ejecutiva similar en ambos, habiendo solo diferencias en el Stroop Test (siendo los pacientes con AMS más lentos y con más errores). Concluyeron que en ambas patologías existía una alteración de la flexibilidad cognitiva, estando la flexibilidad reactiva especialmente afectada en la AMS (Meco y otros, 1996). Dujardin y otros (2003), en cambio, encontraron que ambos subtipos de flexibilidad cognitiva estaban afectados en la AMS, pero en la EP únicamente se encontraba afectada la flexibilidad reactiva.
Los estudios que comparan AMS-P y AMS-C lanzan también datos contradictorios.
Subtipos de flexibilidad cognitiva
Eslinger y otros (1993) describieron dos subtipos de flexibilidad cognitiva (esto es, la habilidad para alternar categorías de conceptos o planes):
a) Flexibilidad espontánea: habilidad para generar internamente un «set» de ideas o conceptos, elaborando estrategias para alternar entre diferentes categorías de conocimiento o respuestas.
b) Flexibilidad reactiva: habilidad para modificar una respuesta o acción en respuesta a una exigencia ambiental y un contexto específico.
Por tanto, se puede concluir que tanto en EP como en AMS existe una afectación de la función ejecutiva similar y que la evaluación de la flexibilidad cognitiva no es útil en el diagnóstico diferencial.
No obstante, pese a las similitudes en el perfil cognitivo inicial entre pacientes con AMS y EP, tras un seguimiento de veintiún meses, los pacientes con AMS parecen deteriorarse más rápidamente (Soliveri y otros, 2000).
3.5.1.Neuroimagen en el deterioro cognitivo de la AMS
Aunque en el trabajo de Brown y otros (2010) no se correlacionaran los datos de neuroimagen con el perfil cognitivo de cada paciente, atribuyeron de manera global la disfunción cognitiva con una alteración cortical frontal y de las conexiones fronto-subcorticales típica de los parkinsonismos. El estudio antes citado de Kitayama y otros (2009), junto con el realizado por Kawai y otros (2008), mostraron que el deterioro cognitivo y la disfunción ejecutiva en la AMS se relacionan con hipometabolismo frontal. En 2009, Chang y otros (2009) realizaron una evaluación neuropsicológica extensa junto con neuroimagen a veintitrés pacientes con AMS. De manera conjunta, los pacientes con AMS presentaron mayor disfunción ejecutiva que los controles y, en neuroimagen mostraron una disminución en la sustancia gris a nivel principalmente de regiones frontales, junto con núcleo caudado izquierdo, hipocampo derecho, cerebelo e ínsula bilateral.
Existen otros trabajos interesantes en los que se estudian los cambios en la neuroimagen a medida que la enfermedad progresa. Lyoo y otros (2008) evidenciaron que se desarrolla un intenso hipometabolismo cortical a lo largo del curso de la enfermedad. Este comenzaría en el córtex frontal y posteriormente se extiende al córtex parietotemporal. Esta progresión se ha relacionado con el deterioro cognitivo progresivo y la ulterior demencia. También se ha descrito que el hipometabolismo temprano en el caudado podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de demencia.
3.5.2.Síntomas neuropsiquiátricos en la AMS
La presencia de síntomas neuropsiquiátricos no se ha estudiado en profundidad en la AMS. Un estudio con una muestra amplia de 286 pacientes encontró una frecuencia de síntomas depresivos y ansiedad en la AMS en torno al 40% (Schrag y otros, 2010). La presencia de labilidad emocional, con risa y llanto inmotivados, se ha establecido como un síntoma característico (que no específico) de la AMS, y se encuentra presente hasta en el 35% de los casos. Se produce por una atrofia severa y concurrente de la protuberancia, las fibras pontocerebelosas y las células de Purkinje cerebelosas (Parvizi y otros, 2007), por lo que es más prevalente en casos de AMS-C.
Por último, varios case reports han descrito la presencia de alucinaciones en la AMS que, por fenomenología, podrían rememorar a las presentes en la EP, por lo que, junto con el trastorno de conducta del sueño REM, podrían resultar un síntoma común en las alfa-sinucleinopatías.

3.6.Tratamiento

Como antes hemos señalado, no existe tratamiento curativo para la AMS, y todos los esfuerzos en la práctica clínica diaria se dirigen a paliar la sintomatología del paciente. La levodopa puede mejorar hasta a un 30% de los pacientes con AMS-P en estadios iniciales, pero el efecto es transitorio en la gran mayoría. Existen tratamientos para aliviar los síntomas derivados de la disfunción autonómica, pero no existen tratamientos eficaces para la sintomatología cerebelosa. La rehabilitación motora y de la marcha puede resultar de ayuda. La disartria de tono agudo puede evolucionar hasta convertirse en un estridor inspiratorio, que puede requerir asistencia ventilatoria. La disfagia también puede requerir de sonda nasogástrica o gastrostomía. Estas decisiones se han de tomar siempre con cautela y tras haber informado de las expectativas reales al paciente y la familia.

3.7.Conclusiones

La AMS es una enfermedad neurodegenerativa que conduce a la invalidez en un período de tiempo relativamente corto. Dicha invalidez está impuesta sobre todo por la sintomatología motora y la disfunción autonómica. No obstante, no se debe ignorar la presencia de trastorno cognitivo asociado a la AMS, dado que puede evolucionar a demencia y representar un factor capital en la calidad de vida del enfermo y sus cuidadores.
Lecturas recomendadas

Alexander I. Tröster. Neuropsychology and cognitive neurology of Parkinson’s disease and other movement disorders. Oxford University Press.

Gregor K. Wenning; Carlo Colosimo; Felix Geser; Werner Poewe (2004, febrero). «Multiple System Atrophy». The Lancet Neurology (vol. 3).

4.Parálisis supranuclear progresiva

Helena Bejr-kasem Marco

4.1.Introducción

La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es una taupatía de complejo espectro clínico con múltiples fenotipos asociados, lo que en ocasiones complica el escenario para el diagnóstico y conlleva clasificaciones erróneas de los pacientes, que pueden ser diagnosticados en fases iniciales como enfermedad de Parkinson (EP) u otro parkinsonismo atípico. De hecho, menos de la mitad de los pacientes con PSP son diagnosticados en fases iniciales, y hasta el 20% fallecerá con un diagnóstico erróneo (Osaki y otros, 2004).
Los diferentes fenotipos de la PSP tienen en común un mismo sustrato neuropatológico y una tríada clínica: paresia oculomotora supranuclear, inestabilidad postural y demencia. Se considera que los diferentes subgrupos clínicos se deben a que los procesos neuropatológicos que conllevan la acumulación de proteína tau en el cerebro son dinámicos y ocurren a diferente velocidad dando lugar a fenómenos clínicos diferenciales.
En este apartado daremos una visión global de los diferentes subgrupos clínicos, la neuropatología subyacente, y nos centraremos en el perfil cognitivo de estos pacientes.

4.2.Epidemiología

La PSP es el parkinsonismo atípico más frecuente. Presenta una prevalencia aproximada de 5/105 habitantes (Nath y otros, 2001) y la edad media de inicio es de sesenta y cinco años, con una mortalidad de 8-10 años tras el inicio de la enfermedad (Golbe y otros, 2007).

4.3.Clínica y fenotipos clínicos

Como hemos señalado anteriormente, el diagnóstico de la PSP puede ser difícil, sobre todo en fases iniciales. No obstante, en casos de PSP clásica, el diagnóstico suele hacerse evidente en los primeros dos años.
Los síntomas más útiles para distinguir la PSP de una EP son la parálisis supranuclear de la mirada y la presencia de caídas de manera temprana. No obstante, aunque estos signos son muy útiles cuando están presentes, no siempre los encontraremos en fases iniciales.
La PSP puede subdividirse en los siguientes fenotipos clínicos (Williams y otros, 2009):
1) Síndrome de Richardson (PSP-RS o «PSP clásica»): aproximadamente el 50% de los pacientes con PSP presentan la forma clásica, caracterizada por un síndrome rígido-acinético simétrico, parálisis supranuclear progresiva, disfunción ejecutiva, inestabilidad postural y caídas (Williams y otros, 2008).
La afectación de la marcha suele ser un síntoma precoz y se caracteriza por una marcha balanceada (en ocasiones referida como dancing bear). La parálisis supranuclear de la mirada es un síntoma generalmente tardío, pero sí podemos encontrar en fases iniciales molestias oculares inespecíficas como ojos secos, rojos, fotofobia, visión borrosa y problemas para enfocar. A veces, se producen alteraciones en el ámbito palpebral, con cierre espontáneo de los párpados o apraxia de la apertura ocular, que puede llegar a producir una ceguera funcional. De manera también relativamente temprana aparece la sintomatología bulbar: disartria con arrastre de palabras (se vuelve lenta, con arrastre de palabras) y disfagia.
Característica de la parálisis supranuclear de la mirada
La parálisis supranuclear de la mirada se caracteriza por una dificultad en realizar el movimiento completo ocular, que ocurre inicialmente en los movimientos verticales (más dependientes del mesencéfalo) pero que puede comprometer los horizontales en estadios más avanzados. Los pacientes suelen ayudarse de movimientos cefálicos para poder dirigir la mirada a puntos más distantes. Se denomina supranuclear porque se produce en áreas rostrales a los núcleos troncoencefálicos, esto es, a nivel cortical o de ganglios basales. Desde el punto de vista exploratorio, podremos distinguirlo de una parálisis nuclear por la conservación de los reflejos oculocefálicos (es decir, el movimiento se producirá de manera completa cuando el explorador mueve la cabeza en sentido vertical u horizontal: la respuesta normal será la desviación conjugada de los ojos en sentido contrario al movimiento cefálico).
La hiperactividad de los músculos frontalis, procerus y corrugator produce una retracción palpebral y la típica «cara de sorpresa» o preocupación de estos pacientes. Todos estos síntomas avanzan conduciendo, inevitablemente, a una dependencia del enfermo para las ABVD. La sintomatología bulbar progresa, el habla se vuelve ininteligible, la disfagia aumenta hasta provocar problemas con la alimentación. Al trastorno de la marcha y la afectación del equilibrio se añade un fenómeno de «imprudencia» motora (el llamado «signo del cohete»), que conduce a caídas (normalmente hacia atrás), fracturas y, con el tiempo, a la necesidad de silla de ruedas. La muerte se produce en una media de ocho años tras el diagnóstico, generalmente por neumonía por aspiración o embolia pulmonar.
2) PSP-parkinsonismo (PSP-P): la variante más común después de la PSP-RS, en la que el depósito de proteína tau es menos severo y más restringida que en la variante clásica (Williams y otros, 2005). Se trata de pacientes en los que el parkinsonismo domina el cuadro clínico inicial. Además, en ellos pueden estar ausentes los síntomas oculares, puede haber temblor de reposo, y la respuesta a levodopa puede ser buena (aunque no excelente). El diagnóstico diferencial con la EP puede ser complicado, aunque una rápida progresión, la sintomatología axial prominente y la pérdida del efecto de la levodopa con el tiempo pueden ser pistas hacia una PSP-P.
Con el tiempo, la PSP-P y la PSP-RS pueden resultar indistinguibles. No obstante, las caídas y la demencia ocurren de manera más tardía en la PSP-P que en la PSP-RS, explicando el relativo mejor pronóstico de estos pacientes (media de duración tres años mayor) (Jellinger y otros, 2008).
3) PSP-Pure Akinesia with Gait Freezing (PSP-PAGF): pacientes que se presentan como alteración de la marcha temprana, con freezing, micrografia e hipofonía. Generalmente, estos pacientes no se encuentran afectados cognitivamente al inicio, no presentan anomalías oculares, y existe un largo periodo antes de desarrollar otros signos parkinsonianos. La alteración de la marcha va acompañada habitualmente, ya desde estadios iniciales, de inestabilidad postural. En estos pacientes también se detectan de manera precoz dificultades fonatorias, hipomimia, reducción en el tamaño de la letra, rigidez axial > rigidez miembros. De nuevo, con la evolución de la enfermedad pueden aparecer síntomas indistinguibles de la PSP-RS, pero en estos pacientes generalmente los síntomas cognitivos son menos marcados. La supervivencia es comparable con la de PSP-P.
4) PSP-Corticobasal Syndrome (PSP-CBS): se trata de una variante infrecuente de PSP. Asocia distonía asimétrica, apraxia, pérdida sensitiva cortical y posible fenómeno de alien limb. Por tanto, en fases iniciales es indistinguible clínicamente de una degeneración corticobasal (DCB). Los estudios neuropatológicos de pacientes diagnosticados de DCB solo han demostrado un 50% de coincidencia anatomo-patológica, siendo el resto pacientes con PSP-CBS, enfermedad de Alzheimer o patología vascular (Boeve y otros, 1999). Muchos de estos pacientes no desarrollan inestabilidad postural ni caídas en los primeros años, y la sintomatología bulbar también puede estar ausente, lo que hace que el diagnóstico sea complejo.
5) PSP-afasia progresiva no fluente (PSP-PNFA): la PNFA encaja en el espectro de demencia fronto-temporal y puede verse también en la DCB. Por tanto, cuando un paciente presenta síntomas de PNFA, podemos encontrar en el estudio anatomo-patológico tanto una demencia frontotemporal como una DCB o una PSP (Hassan y otros, 2012). Dentro de las características clínicas de una PNFA, aparentemente la apraxia del habla parece más específica de taupatías, particularmente de PSP.

4.4.Neuropatología y neuroimagen

Las áreas más severamente afectadas en la PSP son la sustancia negra y el núcleo subtalámico, a diferencia de la DCB, que presenta una distribución más cortical del depósito tau. En la PSP-RS es característica la afectación progresiva de sustancia negra, núcleo subtalámico, GPi, GPe, putamen, caudado, protuberancia, núcleo dentado, sustancia blanca cerebelosa y los lóbulos frontal y parietal (Williams y otros, 2005). La PSP-P presenta una menor cantidad de depósito tau, pero la distribución es similar que en la PSP-RS (troncoencéfalo más rostral) (Murphy y otros, 2008). Del mismo modo, en el caso de la PSP-PAGF la patología tau es menos severa en el córtex, estriado, núcleos pontinos y cerebelo (Ahmed y otros, 2008). Los pacientes que se presentan con PSP-CBD presentan mayor depósito tau en los lóbulos parietales (similar a lo que ocurre en la DCB) (Tsuboi y otros, 2005). Los pacientes con PSP-PFNA presentan mayor patología en el córtex temporal y el giro frontal superior, pero con menos depósito en el tronco y áreas subcorticales (Josephs y otros, 2005) (ver figura 1).
Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta y del área tegmental ventral inervan, respectivamente, regiones motoras y límbicas. La destrucción de estas neuronas en la PSP conlleva síntomas no solo motores sino también cognitivos y conductuales, siendo la explicación más aceptada para explicar la disfunción cognitiva frontoestriatal observada en la PSP.
Figura 1. La severidad de la patología tau varía según su distribución
Marrón: gravedad leve. Lila: gravedad moderada. Rojo: grave. Verde: Muy grave. PSP: parálisis supranuclear progresiva. PSP-P: PSP-parkinsonismo. PAGF: acinesia pura con congelación de la marcha. STN: núcleo subtalámico. GPi: globo pálido interno. GPe: globo pálido externo. Fuente: reproducido con permiso de Oxford University Press.
Marrón: gravedad leve. Lila: gravedad moderada. Rojo: grave. Verde: Muy grave. PSP: parálisis supranuclear progresiva. PSP-P: PSP-parkinsonismo. PAGF: acinesia pura con congelación de la marcha. STN: núcleo subtalámico. GPi: globo pálido interno. GPe: globo pálido externo.
Fuente: reproducido con permiso de Oxford University Press.
La alteración radiológica clásica de la PSP consiste en una atrofia mesencefálica y de los pedúnculos cerebelosos superiores, así como un aumento del tercer ventrículo. Este patrón más rostral de atrofia troncoencefálica de la PSP da lugar a dos signos característicos: el llamado «signo del colibrí» y el «signo del Mickey Mouse» (figura 2). Además de estas medidas cualitativas, se ha intentado cuantificar el grado de atrofia para distinguirla del resto de parkinsonismos. Se ha hallado que el área mesencefálica de pacientes con PSP es aproximadamente la mitad que en pacientes con enfermedad de Parkinson, atrofia multisistema y pacientes sanos (Oba y otros, 2005). En el caso de la PSP-P, el área mesencefálica media se sitúa entre los pacientes con enfermedad de Parkinson y los PSP-RS (Longoni y otros, 2011).
Figura 2
a) Signo del colibrí por atrofia mesencefálica. b) Signo del Mickey Mouse por aumento del área interpenduncular.
a) Signo del colibrí por atrofia mesencefálica. b) Signo del Mickey Mouse por aumento del área interpenduncular.

4.5.Cognición y síntomas neuropsiquiátricos

La PSP es otro de los paradigmas de la «demencia subcortical», lo que significa que la sintomatología típica de la PSP es resultado de la patología lobar frontal y la disrupción fronto-subcortical, además de la menor aportación de la desaferentización colinérgica y de la posible concurrencia de cambios neuropatológicos Alzheimer-like.
La complejidad clínica de la PSP ha evolucionado a lo largo de los últimos años, y los subtipos anteriormente expuestos no estaban definidos hace apenas dos décadas. Esto hace que las publicaciones sobre la cognición en PSP se basen mayoritariamente en la PSP-RS y en la PSP-P frente al resto de subgrupos, por lo que la más que probable heterogeneidad, desde el punto de vista cognitivo, en estos pacientes queda aún por definir.
De forma general, hasta el 85% de los pacientes con PSP presentan algún grado de deterioro cognitivo (Gerstenecker y otros, 2013) y conductual en los primeros dos años (Nath y otros, 2007). El desarrollo de demencia varía según el subtipo clínico, probablemente en relación con la distinta severidad del depósito tau. Así, el 62% de los pacientes con PSP-RS evolucionan a demencia frente al 28% de los pacientes con PSP-P (O’Sullivan y otros, 2008). Es la historia natural de este deterioro cognitivo y la manera en que progresa a demencia la que no está tan definida. El deterioro cognitivo en la PSP parece no presentar relación con la duración de la enfermedad, pero existen también datos que apuntan a lo contrario (Gerstenecker y otros, 2013; Brown y otros, 2010; Ghosh y otros, 2013). Por otra parte, diversos estudios lanzan datos contradictorios sobre la tendencia a la progresión de los cambios cognitivos frente a una posible estabilidad de los mismos (Ghosh y otros, 2013). Se desconoce también si la sintomatología cognitiva y conductual progresan en paralelo o no. Es decir, tenemos varias «fotos» de deterioro cognitivo de la PSP, pero aún nos queda mucho por saber sobre la «película».
Los síntomas cognitivos que podemos observar en la mayoría de pacientes con PSP comprenden, como hemos dicho, el espectro clínico posible en una afectación del circuito fronto-subcortical, con enlentecimiento psicomotor, olvidos, dificultades en la toma de decisiones y apatía como síntomas más comunes. Los déficits de atención y la disfunción ejecutiva están presentes casi de forma invariable cuando existe afectación cognitiva en la PSP. La alteración de la fluencia verbal fonética se encuentra especialmente afectada. Asimismo, podemos observar alteración en la memoria de trabajo, la memoria verbal y no verbal con una preservación relativa del reconocimiento, así como déficits en la formación de conceptos, en la planificación y en la ejecución (Grafman y otros, 1995). La desinhibición motora puede ser demostrada mediante el signo del aplauso. El signo del aplauso es una perseveración motora típicamente vista en la PSP (el examinador da tres aplausos y solicita al paciente que repita la tarea de manera exacta; está alterada si el paciente aplaude ininterrumpidamente). Se produce por un fallo en la planificación y la incapacidad para detener una acción motora automática una vez los circuitos de los lóbulos frontales-ganglios basales se han puesto en marcha para dicha actividad. Está presente en el 70-90% de los pacientes (Isella y otros, 2013) y se relaciona con peores resultados en la fluencia verbal y los test de control inhibitorio.
En cuanto a la sintomatología neuropsiquiátrica, el rasgo más característico de la PSP es la apatía, presente en un 75-90% de los pacientes (Borroni y otros, 2008). En ocasiones puede incluso aparecer antes que la sintomatología motora. Otros síntomas posibles son la depresión, la sintomatología pseudobulbar, los síntomas obsesivo-compulsivos y el comportamiento desinhibido (Boeve, 2011).
Aunque el conjunto de síntomas cognitivos y conductuales nos permita diferenciar la PSP de una enfermedad de Alzheimer, difícilmente podremos realizar un diagnóstico diferencial con el resto de parkinsonismos desde el punto de vista neuropsicológico, dado el importante solapamiento de síntomas en estas enfermedades neurodegenerativas con perfiles cognitivos de demencia subcortical. En 2012, se publicó una revisión sobre el potencial poder diagnóstico de la exploración neuropsicológica para diferenciar diferentes parkinsonismos. Se halló que un peor rendimiento en la fluencia fonética y semántica, en el Trail Making Test (TMT) y en el Wisconsin Card Sorting Tests (WCST), era característico de la PSP, siendo de utilidad para diferenciarla de la enfermedad de Parkinson (Lee y otros, 2012). No obstante, en las variantes con alteración cortical predominante, como la PSP-CBS y la PSP-PNFA, los test que identifican con más fiabilidad la PSP-RS probablemente sean de poca utilidad. Del mismo modo, en ocasiones la PSP se presenta como una demencia frontotemporal-variante conductual, con déficits ejecutivos prominentes y alteraciones conductuales marcadas, haciendo del diagnóstico diferencial una tarea compleja (Golbe y otros, 2007).
Lo que es evidente es que esta sintomatología presenta un alto impacto en la calidad de vida y funcionalidad del paciente, representando, junto con el deterioro motor y la inestabilidad postural, un riesgo exponencial para la dependencia de las actividades básicas de la vida diaria. Esta dependencia acontece generalmente a los 3-4 años del inicio de la enfermedad, mucho más precoz que en el caso de la enfermedad de Parkinson.

4.6.Conclusiones

El deterioro cognitivo y las manifestaciones neuropsiquiátricas de la PSP se caracterizan por un patrón de disfunción frontal, con una alteración notable de las funciones ejecutivas que es capaz de influir negativamente en el resto de dominios, y con síntomas conductuales frontales de predominio negativo, como la apatía. No obstante, la variabilidad clínica es notable, y existe una necesidad de delimitar los perfiles neuropsicológicos de los distintos subtipos de PSP.
A día de hoy no existe tratamiento efectivo en la PSP, por lo que todas las terapias actuales están dirigidas al alivio sintomático.
Lecturas recomendadas

Heinz Reichmann. Neuropsychiatric symptoms in Movement Disorders. Springer.

David R. Williams; Andrew J. Lees (2009). «Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges». Lancet Neurol. (núm. 8, págs. 270-279).

5.Aspectos neuropsicológicos y neuropsiquiátricos de la distonía

Jesús Pérez Pérez

5.1.Introducción

La distonía es una alteración del movimiento debida a contracciones musculares mantenidas que producen posturas anormales y movimientos involuntarios (Albanese y otros, 2013).
La distonía es la tercera causa más frecuente de trastorno del movimiento después del temblor esencial y la enfermedad de Parkinson. Estudios epidemiológicos en Europa cifran en unas 75.000 personas las que padecen algún tipo de distonía en Europa y la prevalencia anual de la distonía primaria es 152 personas por millón de habitantes (Epidemiological Study of Dystonia in Europe, 2000).
Las contracciones musculares pueden llegar a ser dolorosas y afectar a diversos aspectos de la vida de los pacientes, dificultando tareas cotidianas de la vida diaria y produciendo posturas anómalas y deformidades.

5.2.Clasificación

Hasta hace poco, la distonía era clasificada en función de la etiología (primaria frente a secundaria) distribución (focal, multifocal, segmentaria, hemidistonía, generalizada) y la edad de inicio. Sin embargo, en una revisión reciente se ha propuesto la clasificación en dos ejes, el primero basado en las características clínicas y el segundo basado en la etiología (Albanese y otros, 2013).
Las formas primarias son diagnosticadas cuando la distonía es el único síntoma presente (aparte del temblor) y no hay ninguna anomalía estructural cerebral que se pueda identificar a través de la neuroimagen. La mayor parte de las distonías tienen un origen idiopático, sin que se sepa la causa y una gran proporción de estas pueden tener un origen genético.
Las distonías secundarias son aquellas en las que podemos identificar una causa, bien sea debida a una alteración estructural cerebral detectada a través de la neuroimagen, antecedentes de consumo de fármacos que se sabe inducen distonía (comúnmente los neurolépticos, que producen distonías tardías) o bien formar parte de un trastorno del movimiento como la EP o incluso tener un origen psicógeno.
Además, se pueden distinguir otro grupo de distonía, las distonías-plus; en este grupo, se encuadran aquellas distonías que forman parte de un síndrome más complejo, como la distonía-parkinsonismo, la distonía mioclonus o la distonía con respuesta a dopa.
La distonía afecta de forma frecuente a una única parte del cuerpo (distonía focal) o bien a dos o tres partes del cuerpo no contiguas (multifocal); cuando dos partes contiguas se afectan, hablaremos de distonía segmentaria. La distonía generalizada es aquella en la que se afectan las piernas y una o más partes del cuerpo.
La distonía puede afectar a la musculatura del cuello (distonía cervical o torticolis), a los ojos (blefarospasmo), a la cara (distonía facial), a la laringe (distonía laríngea o disfonía espasmódica), a la boca, lengua y musculatura mandibular. Cuando se combina distonía mandibular y blefarospasmo se conoce como síndrome de Meige. La distonía puede afectar a la mano, siendo el calambre del escribiente la forma más común de distonía focal de la mano, aunque también podremos ver la distonía del pianista, del músico.
La nueva clasificación incluye cinco categorías basadas en la edad: lactante (desde el nacimiento hasta los 2 años), infantil (3 a 12 años), adolescencia (13 a 20 años), juvenil (21 a 40 años) y adulto (más de 40 años) (Albanese y otros, 2013). La edad de comienzo de la distonía y el área del cuerpo afectada tendrán una especial relevancia y unas implicaciones pronósticas. La distonía de inicio en edades tempranas, particularmente en las piernas, frecuentemente se extiende a otras áreas del cuerpo y se convierte en generalizada. Sin embargo, la distonía de inicio tardío, sobre todo en las partes superiores del cuerpo, suele permanecer focal o segmentaria y no se extiende a otras áreas.

5.3.Fisiopatología

La causa exacta de la distonía sigue siendo un misterio. La distonía se considera un trastorno del movimiento por disfunción de los ganglios basales (Berardelli y otros, 1998; Marsden, 1976), aunque recientemente se ha apuntado a un rol del cerebelo en esta patología (Jinnah y Hess, 2006).
Estudios de neuroimagen han visto un aumento del putamen en pacientes con distonía cervical, focal o de la mano (Black y otros, 1998), un aumento del volumen de sustancia gris en el segmento interno del globo pálido en distonía cervical (Draganski y otros, 2003); anomalías estructurales en el córtex cerebeloso han sido reportadas en el calambre del escribiente, así como en la distonía cervical (Delmaire y otros, 2007; Draganski y otros, 2003). Estudios de neuroimagen funcional han visto un aumento de la actividad en el córtex prefrontal dorsolateral, cingulado anterior, el área motora suplementaria, núcleo lenticular y una hipoactivación del córtex motor primario (Ceballos-Baumann y otros, 1995).
Estudios genéticos han identificado formas genéticas diferentes asociadas a varios tipos de distonía primaria o asociados a distonía-plus, siendo el DYT1 la causa más frecuente de distonía generalizada de herencia autosómica dominante. Sin embargo, la penetrancia de muchas de las mutaciones genéticas de herencia autosómica dominante es incompleta, por lo que los factores ambientales jugarían un papel importante en el desarrollo de la distonía.
Usando diferentes protocolos de estimulación magnética transcraneal, se ha observado una reducción en la inhibición cortico-cortical con un aumento de plasticidad cortical (Edwards y otros, 2003; Ridding y otros, 1995).

5.4.Cognición y distonía

Los déficits cognitivos no son un rasgo característico de las distonías. Numerosos estudios se han centrado en evaluar la cognición en las distonías sin que hayan encontrado hallazgos relevantes en las distonías primarias. Sin embargo, en las distonías plus las alteraciones cognitivas sí que podrán estar presentes.
5.4.1.Distonía primaria
Un gran número de estudios se han centrado en aspectos específicos de la cognición en pacientes con distonía; gracias a estos estudios sabemos que los niños con distonía no se deterioran cognitivamente y en general tienen un coeficiente intelectual (CI) mayor que los controles (Riklan y otros, 1976); además, tienen una percepción egocéntrica del espacio (Anastasopoulos y otros, 1998); sin embargo, hay estudios que han reportado una peor manipulación del espacio personal pero no de la percepción del espacio (Hinse y otros, 1996) o déficits de la orientación extrapersonal (Leplow y Stubinger, 1994).
El tratamiento de la distonía con altas dosis de anticolinérgicos produce una alteración de la memoria explicita y alteración en el Stroop (Taylor y otros, 1991).
Estudios recientes han investigado la cognición en la distonía primaria, utilizando baterías neuropsicológicas extensas y analizando varios dominios cognitivos. Un estudio en pacientes con distonía encontró que los pacientes diferían de los datos normativos solo en un test que medía el set-shifting (flexibilidad cognitiva al cambio) a nivel extra-dimensional (Scott y otros, 2003); sin embargo, estos hallazgos no han sido reproducidos en todos los estudios posteriores. En otro estudio, se encontró una mayor cantidad de errores perseverativos al utilizar la Wisconsin Card Sorting Test (WCST), lo que sugiere alteraciones en el set-shifting en pacientes con distonía segmentaria respecto a los controles. Los pacientes con blefarospasmo también presentaban mayores errores perseverativos respecto a los controles (Alemán y otros, 2009). Los pacientes con blefarospasmo también tienen mayores problemas planificando movimientos complejos, en la coordinación simultánea de ambas manos, la identificación táctil de objetos y en el span visuoespacial invertido.
5.4.2.Distonías-plus
1) Cognición en la distonía mioclónica
La distonía mioclónica se caracteriza por movimientos mioclónicos, irregulares en cara, cuello y extremidades combinados con distonía, habitualmente distonía cervical y calambre del escribiente.
En un estudio con familias afectas de distonía mioclónica, el CI de los miembros estaba en la media, aunque en dos familias se observó un deterioro de la memoria verbal. Déficits en la velocidad de procesamiento se observaron en una familia, aunque esto no se ha reproducido en otros estudios que compararon veintisiete pacientes afectados de distonía mioclónica y controles. No se encontraron correlaciones entre la severidad de la distonía y el grado de afectación cognitiva; lo que sí se observó era que pacientes con una mayor afectación mioclónica presentaban peores fluencias semánticas. Los pacientes que presentaban un trastorno por ansiedad presentaban peor rendimiento en el subtest de secuencia letra-número del WAIS-III sin que esto tuviera una repercusión en la cognición global (Foncke y otros, 2009; Van Tricht y otros, 2012).
2) Cognición en la distonía con respuesta a L-dopa
La también conocida como enfermedad de Segawa se debe a una mutación autosómica dominante de penetrancia incompleta que produce una deficiencia en la guanosina trifosfato ciclohidrosilasa, afectando a la síntesis dopamina y a la serotonina en la que respuesta a la reposición dopaminérgica es muy buena. La clínica comienza en la niñez/juventud con inestabilidad de la marcha para, posteriormente, progresar y hacerse generalizada (Segawa y otros, 1971; 2003). En un estudio se ha encontrado que en una familia había un CI inferior a la media y que esto revertía con la administración de dopamina, además de disminuir el número de perseveraciones y mejorar el rendimiento en el Winsconsin (Nitschke y otros, 2001).

5.5.Aspectos psiquiátricos en distonías primarias

5.5.1.Distonía cervical
La distonía cervical puede presentar diversas alteraciones psiquiátricas; en estudios antiguos, hasta el 25% de los pacientes presentaba algún tipo de alteración psiquiátrica (Patterson y otros, 1941). En una muestra de cien pacientes con distonía cervical y un grupo control de cuarenta y nueve pacientes con espondilosis cervical no se observaron diferencias significativas en aspectos psiquiátricos. En ambos grupos el trastorno más frecuente fue la ansiedad, seguido de los rasgos obsesivo-compulsivos o trastorno de la personalidad aunque la diferencia entre grupos no era significativa. Estudios posteriores han confirmado que los pacientes con distonía cervical presentaban depresión moderada o grave (Jahanshahi y Marsden, 1988b; 1990). La diferencia más notable entre grupos se centraba en elementos relacionados con la imagen corporal, presentando los pacientes con distonía cervical mayor afectación respecto a aquellos con espondilosis cervical (Jahanshahi y Marsden, 1988a).
En otro estudio con una cohorte de pacientes con distonía cervical muy amplia (116 pacientes), se observó que los trastornos del ánimo y la ansiedad estaban significativamente elevados en relación con la población general. Así, el 53% de los pacientes presentaba un estado de ánimo bajo, y hasta el 83% de ellos presentaba ansiedad. La fobia social era la más frecuente (hasta diez veces más que en la población general), seguido de los trastornos del ánimo (hasta 2,5 veces más que en la población general) (Gundel y otros, 2001; 2003; 2007).
El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es muy frecuente en la mayor parte de las distonías. En un estudio realizado en 76 pacientes con diversas formas de distonía primaria focal se encontró que el 22% cumplía criterios DSM IV para TOC, el 3,5% para el espectro de los trastornos obsesivo-compulsivos, y el 10% fueron diagnosticados de TOC subclínico. La prevalencia del TOC en la distonía era superior a la población control y, además, había un mayor riesgo de tener en la familia alguien con TOC (Cavallaro y otros, 2002).
5.5.2.Blefarospasmo
El blefarospasmo está frecuentemente asociado con depresión y TOC. En comparación a los pacientes con espasmo hemifacial, los pacientes con blefarospasmo tenían dos veces más posibilidades de cumplir criterios de trastorno de ansiedad generalizada; también mostraban puntuaciones mayores en depresión, aunque no diferían en los síntomas obsesivo-compulsivos (Fabrini y otros, 2011). En otro estudio se encontró una prevalencia a lo largo de la vida de trastornos psiquiátricos del 71%, siendo la depresión y las fobias las más frecuentes (Wenzel y otros, 1998).
En comparación con controles sanos se observa una mayor tasa de TOC y depresión en comparación con la población control (Bihari y otros, 1992).
5.5.3.Distonía generalizada
La depresión puede estar presente hasta en un 30% de los pacientes con distonía generalizada, con más de la mitad de los pacientes con un alto grado de crítica a su imagen. En el 25% de los pacientes se refería un sentimiento de persistencia de los cambios en la imagen como causante del bajo estado de ánimo, siendo la parte del cuerpo que más se correlacionaba con la depresión el cuello. Este estudio sugeriría que los pacientes sentirían un estigma asociado como causante de la sintomatología (Papathanasiou y otros, 2001). Los pacientes con distonía generalizada de inicio precoz, sin embargo, tendrían un mayor tiempo de adaptación y la prevalencia de la depresión no sería tan alta. En lo que respecta a los rasgos TOC observados en otras formas de distonía focal, en los grupos investigados con DYT 1 (la forma más común de distonía generalizada de origen genético) no habría una mayor frecuencia de TOC (Heiman y otros, 2007).

5.6.Trastornos psiquiátricos en la distonía primarios frente a secundarios

Los trastornos psiquiátricos en la distonía pueden ser primarios, teniendo una base biológica, o secundarios, reactivos al hecho de tener que convivir con la distonía.
A favor del hecho de que forme parte de la propia enfermedad está el hecho de que, en determinadas ocasiones, el desarrollo de un trastorno psiquiátrico precede a la aparición de la distonía (Lauterbach y otros, 2004; Wenzel y otros, 1998). En alguno de los estudios se ha encontrado que las alteraciones psiquiátricas serían la manifestación de inicio hasta en más de 2/3 de los pacientes (Fabbrini y otros, 2010). En otros estudios, la edad media en la que el trastorno aparece precede a la edad de inicio de la distonía (Lencer y otros, 2009). Sin embargo, también hay evidencia de la reactividad de los trastornos psiquiátricos a la distonía; diversos estudios han revelado que los niveles de depresión y ansiedad estaban asociados a la gravedad de la distonía (Naber y otros, 1988; Lewis y otros, 2008; Scheidt y otros, 1996), mientras que otros han puesto de relieve que las percepciones negativas, la copia de estrategias, el soporte social y los eventos sucedidos a lo largo de la vida son predictores de la comorbilidad psiquiátrica en la distonía cervical (Jahanshahi y Marsden, 1990; Jahanshahi, 1991; Lewis y otros, 2008; Gundel y otros, 2001; 2003). Además, habría una mejoría en los niveles de depresión y ansiedad cuando los síntomas de la distonía mejoran con Botox (Jahanshahi y Marsden, 1992; Murry y otros, 1994) o con estimulación cerebral profunda (Halbig y otros, 2005).

5.7.Impacto del tratamiento médico y quirúrgico en la cognición y la comorbilidad psiquiátrica

El tratamiento de elección inicial en la distonía es la medicación, habitualmente anticolinérgicos y gabaérgicos o benzodiacepinas; también la toxina botulínica, cuyo uso se está extendiendo cada vez más, o en casos refractarios, la estimulación cerebral profunda sobre todo en el GPi (globo pálido interno).
1) Efectos en la cognición
Altas dosis de anticolinérgicos están asociadas a alteración cognitiva en adultos con distonía (Taylor y otros, 1991). El intento de control voluntario de los síntomas puede influenciar aspectos cognitivos, lo que se desprende de la mejora en aspectos atencionales que presentan los pacientes con blefarospasmo tras el tratamiento con toxina botulínica (Jahanshahi y otros, 2003). Hay tres estudios que examinan la cognición tras la estimulación cerebral profunda (ECP) en GPi o NST (núcleo subtalámico) en distonía primaria (Halbig y otros, 2005; Pillon y otros, 2006; Jahanshahi y otros, 2014); estos estudios indican que la ECP en distonía primaria no está asociada a cambios en la cognición, salvo el déficit en la atención mantenida. Sin embargo, dado que estos estudios no tienen grupo control, son difíciles de valorar.
2) Comorbilidad psiquiátrica
El tratamiento con toxina botulínica en la distonía muestra una mejoría en los trastornos del ánimo; así, tras el tratamiento con toxina, se han observado mejorías en los niveles de depresión de pacientes con distonía cervical (Jahanshahi y Marsden, 1992), así como mejoría en depresión y ansiedad en la disfonía espasmódica (Murry y otros, 1994). Respecto a la ECP, es esencial una valoración psiquiátrica antes de la cirugía, ya que determinados trastornos psiquiátricos son una contraindicación para su realización. Se ha visto que la depresión en pacientes con distonía mejora tras la ECP del GPi (Krauss y otros, 2006; Halbig y otros, 2005; Valderiorla y otros, 2010). Estos mismos estudios han demostrado que la ansiedad tiende a mantenerse estable tras la cirugía (Jahanshahi y otros, 2011). El efecto adverso más grave de la cirugía de ECP es el suicidio. En una serie de pacientes, de dieciséis casos de distonía generalizada, dos consumaron el suicidio (12,5%) (Foncke y otros, 2006). No están claras las causas de los suicidios post-ECP, si es debido a la propagación de la estimulación a través de los circuitos límbicos o bien por dificultades en la readaptación de la persona a la nueva situación funcional. El suicidio es un efecto adverso prevenible y se debe hacer un screening cuidadoso pre y postoperatorio en los pacientes con ECP (Jahanshahi y otros, 2011).

6.Temblor esencial. Cognición y síntomas neuropsiquiátricos asociados

Helena Bejr-kasem Marco

6.1.Introducción

El temblor esencial (TE) es el trastorno del movimiento más prevalente en la población general. Se trata de un síndrome consistente en la presencia de temblor postural, y que no está asociado al parkinsonismo ni a otros signos neurológicos mayores. Clásicamente, se ha considerado el temblor esencial como una patología benigna y no neurodegenerativa (y por tanto no progresiva). En los últimos años, la mejor comprensión del proceso subyacente en estos pacientes ha llevado a la hipótesis sobre la posible naturaleza neurodegenerativa del TE. Durante este apartado repasaremos tanto la clínica motora como la neuropsicológica asociada al TE, y daremos algunas claves para entender este dilema entre enfermedad benigna o neurodegenerativa.

6.2.Epidemiología

Se estima que la prevalencia del TE es del 1% para la población general y del 4,6% para la población mayor de sesenta y cinco años (Louis y otros, 2010). Aunque el TE no parece tener repercusión en la esperanza de vida, el impacto en la calidad de la misma puede llegar a ser muy alto, no solo por la limitación en actividades de la vida diaria sino también por el impacto psicológico y la concurrencia de síntomas neuropsiquiátricos como trastornos cognitivos, depresión y ansiedad (Louis y otros, 2009).
Se trata de un trastorno hereditario en aproximadamente en la mitad de los casos, con un patrón de herencia autosómico dominante. Se han identificado dos genes que predisponen a padecer TE: ETM1 (brazo largo del cromosoma 3) y ETM2 (brazo corto del cromosoma 2). No obstante, la mayoría de los casos familiares se producen por mutaciones aún no conocidas, por lo que la etiología del TE es básicamente desconocida (Zeuner y otros, 2012).

6.3.Clínica

El temblor esencial se caracteriza por la presencia de temblor postural en manos que se pone de manifiesto cuando las extremidades se mantienen en una postura antigravitatoria (por ejemplo, estirando los brazos enfrente del pecho) y/o temblor intencional puesto de manifiesto al querer realizar determinadas acciones (verter líquido en un vaso, escribir, afeitarse...). Este temblor afecta mayoritariamente a las extremidades superiores (95%), pero también puede aparecer en la cabeza (30%), la voz (20%), la lengua (20%), la mandíbula (19%), las extremidades inferiores (10%) y el tronco (5%) (Deuschl y otros, 2009). El temblor causado por TE típicamente mejora con alcohol. En cambio, empeora cuando se acercan al objetivo, siendo esto indistinguible del temblor intencional visto en enfermedades de origen cerebeloso. Esto apoya la noción de que el TE se produce por una alteración de la función cerebelotalámica (Deuschl y otros, 2000).
De hecho, existen evidencias clínicas para defender la presencia de una disfunción cerebelosa en estos pacientes. El cerebelo puede dividirse funcionalmente en tres:

  • Neocerebelo: encargado de modular los movimientos de las extremidades.

  • Espinocerebelo: encargado de modular la marcha y la postura.

  • Vestibulocerebelo: encargado de modular los movimientos oculares.

En el TE, además del temblor, los pacientes presentan alteración en la modulación del movimiento con las manos y brazos, generalmente leve, conocido como dismetría, de manera que han de corregir el movimiento por «pasarse» del objetivo. Del mismo modo, los pacientes con TE pueden presentar problemas para caminar en tándem (un pie delante del otro) o incluso necesidad de ampliar la base en la marcha normal. Esto se conoce como ataxia de la marcha. Por último, existe una leve alteración en la supresión de los reflejos vestibulo-oculares y en el seguimiento ocular. Por tanto, podemos decir que en el TE se produce una alteración pancerebelosa.
El sustrato de esta alteración podría corresponderse con una neurodegeneración de neuronas cerebelosas. Una visión alternativa sería que un cambio en el ritmo de descarga espontánea neuronal en ganglios basales afectara la actividad neuronal talámica y, en consecuencia, se produzca una alteración en sus conexiones con el cerebelo. Esta teoría se apoya por la mejoría observada con el alcohol (uno no esperaría dicha mejoría en una degeneración neuronal cerebelosa) (Deuschl y otros, 2009).
En pacientes con TE avanzado, en ocasiones podemos observar la presencia de temblor de reposo asociado. No obstante, no veremos otros signos de parkinsonismo (bradicinesia, rigidez). No es esperable encontrar un temblor de reposo que predomine sobre el de acción en el TE, así como un temblor de reposo en piernas. En ambos casos, deberemos pensar que nos encontramos ante una enfermedad de Parkinson.

6.4.Neuropatología y neuroimagen

Una manera de dilucidar si el TE se trata o no de una patología neurodegenerativa es, sin duda, el estudio neuropatológico. En 2004, Rajput y otros publicaron un estudio de veinte pacientes en el que únicamente encontraron patología cerebelosa leve. En los últimos diez años, Louis y otros han publicado un total de treinta y tres casos con TE (Louis y otros, 2007). Describieron que hasta en el 25% de los casos existían depósitos de cuerpos de Lewy aislados. No obstante, este hallazgo es encontrado hasta en el 10% de individuos añosos asintomáticos, lo que dificulta la interpretación de este hallazgo. En cualquier caso, aproximadamente el 75% de estos treinta y tres casos mostraron patología cerebelosa con pérdida de células de Purkinje y aumento en el número de «torpedos» axonales (edema), siendo esto último de significado patológico incierto. La pérdida de células de Purkinje podría causar TE, pero por otra parte la presencia crónica de temblor también puede ocasionar daño excitotóxico en las células de Purkinje, como se ha demostrado en modelos de temblor (O’Hearn y otros, 2001). Por otra parte, la mayoría de los pacientes de estos estudios necrópsicos murieron a edades avanzadas, por lo que el valor de los hallazgos neuropatológicos es menor. Siete de los veinte casos de Rajput murieron antes de los setenta años y ninguno de ellos mostró cuerpos de Lewy o patología cerebelosa. Por tanto, el debate sobre si el TE se trata o no de una enfermedad neurodegenerativa sigue abierto a pesar de los estudios patológicos realizados.
Se ha observado una importante implicación del sistema GABAérgico en el TE, lo que explicaría la mejoría observada en el temblor tras la toma de alcohol, benzodicepinas y gabapentina (todas ellas aumentan la actividad GABA). En un estudio patológico con veinte cerebros con TE, se observó una disminución de los receptores GABAA y GABAB en el núcleo dentado del cerebelo, en comparación con los controles (Paris-Robidas y otros, 2012). Los autores concluyeron que esta disminución de receptores GABA se relaciona con la desinhibición del output cerebeloso a través de la vía cerebelo-tálamo-cortical, explicando con ello el temblor. Esta implicación de los receptores GABA también se ha demostrado mediante estudios de neuroimagen por PET. Se ha descrito una disminución de la fijación en los receptores GABAA del núcleo dentado del cerebelo, tálamo ventrolateral y córtex premotor lateral (Gironell y otros, 2012), así como en el vermis y en los lóbulos cerebelosos (Boecker y otros, 2010) (ver figura 3).
Figura 3. Regiones cerebrales que mostraron disminución en la captación de trazador gabaérgico en receptores GABAA
Vermis cerebeloso, ambos lóbulos posteriores y lóbulo anterior derecho. Fuente: Gironell y otros, 2012.
Vermis cerebeloso, ambos lóbulos posteriores y lóbulo anterior derecho. Fuente: Gironell y otros, 2012.
Varios estudios de neuroimagen realizados con PET han demostrado un aumento del metabolismo cerebeloso a nivel bilateral durante el mantenimiento de la postura que ocasiona temblor (Colebatch y otros, 1990), e incluso la reversión de este aumento de metabolismo tras la toma de alcohol (Boecker y otros, 1996).
Se han realizado dos estudios de resonancia magnética funcional (MRIf) que han evaluado, específicamente, el trastorno cognitivo en el TE. El primero de ellos (Cerasa y otros, 2010) evaluó a doce pacientes con TE y los comparó con controles durante la realización del Stroop Test. Ambos grupos presentaron un rendimiento similar en la tarea, pero el grupo de pacientes presentó una respuesta aumentada en la MRIf en el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex parietal inferior, indicando que los pacientes con TE requieren un esfuerzo cognitivo mayor para alcanzar el mismo grado de control atencional (Cerasa y otros, 2010). El segundo estudio realizó una extensa batería neuropsicológica a quince pacientes con TE y los comparó con controles (Passamonti y otros, 2011). Los pacientes con TE presentaron menor rendimiento en el control cognitivo (Frontal Assessment Battery), memoria verbal a largo plazo y comprensión verbal, sin diferencias con respecto a los controles en flexibilidad cognitiva, memoria verbal a corto plazo, atención, fluencia verbal, habilidades visuoespaciales, ansiedad o depresión. En el análisis de la MRIf, se objetivó un aumento de la respuesta en los lóbulos posteriores cerebelosos cuando realizaban una tarea de memoria de trabajo con alta carga de memoria, de nuevo sugiriendo que los pacientes con TE requieren de un esfuerzo añadido para alcanzar el mismo rendimiento (Passamonti y otros, 2011). No obstante, estos estudios no estaban corregidos por comorbilidades o sintomatología neuropsiquiátrica asociada.

6.5.Cognición en el temblor esencial

En uno de los primeros estudios sobre el estado cognitivo de los pacientes con TE, Gasparini y otros (2001) encontraron que los pacientes con TE rendían peor en tareas de inhibición de respuesta y en solución de problemas (Stroop y WCST). Los autores concluyeron que en el TE produce una disrupción de las funciones frontales, aunque no examinaron otros dominios.
En otro estudio realizado por Lombardi y otros (2001) en el que se administró una batería neuropsicológica completa, los pacientes con TE rindieron peor en fluencias verbales (fonéticas y semánticas) y presentaron más síntomas depresivos, sin que estos correlacionaran con el empeoramiento de las fluencias. Existían también ciertos déficits en la memoria de trabajo y en la función ejecutiva, aunque no fueron estadísticamente significativos. Los autores concluyeron que esta afectación coincide con la típicamente observada en pacientes con lesiones cerebelosas.
Tröster y otros (2002) analizaron 101 pacientes con TE de nuevo con una batería neuropsicológica que analizaba cada dominio cognitivo. Encontraron que los pacientes con TE presentaban alteraciones leves en atención, inhibición de respuestas y fluencia verbal fonética, y sutiles en fluencia verbal semántica, denominación, funciones visuoperceptivas y memoria/aprendizaje. Concluyeron que estos déficits demostraban la dificultad de estos pacientes en la iniciación y mantenimiento de estrategias de procesamiento de la información, y que algunos de estos déficits eran similares a los hallados en pacientes con disfunción cerebelosa. Sin embargo, en este estudio se utilizaron datos normativos para realizar comparaciones, lo que no resulta apropiado teniendo en cuenta que se trata de pacientes con una enfermedad neurológica crónica, muchos de ellos tomando medicación para el temblor y afectos de depresión y/o ansiedad.
En general, los estudios realizados no se han controlado adecuadamente con los niveles de depresión, ansiedad, educación, comorbilidades, medicación...; se han realizado en muestras pequeñas y con probables sesgos de selección.
En cualquier caso, incluso si estos hallazgos apuntan en buena dirección, no implican que el sustrato subyacente sea una neurodegeneración. Igualmente probable resulta una alteración funcional de los circuitos corticales-ganglios basales-tálamo-corticales, o por la influencia de síntomas de ansiedad, depresión o por los mismos fármacos usados para el tratamiento del temblor.
En general, los estudios sobre el estado cognitivo de los pacientes con TE muestran que el hallazgo más consistente es la afectación de las fluencias verbales. No obstante, este déficit es leve, y aún lo son más los déficits en la denominación, atención, aprendizaje/memoria y funciones ejecutivas y visuoespaciales reportados en la literatura. Además, estos estudios cuentan con fallos metodológicos que hacen difícil establecer conclusiones definitivas.
La literatura clásica defiende que no existe un aumento en el riesgo de demencia en los pacientes con ET. No obstante, un estudio reciente español defiende que existe un aumento en la incidencia y prevalencia de demencia en los pacientes con TE de inicio tardío (> 65 años) (Benito-León y otros, 2006). Es probable que estos hallazgos estén más influenciados por la edad (con la asociada comorbilidad, fármacos y riesgo de desarrollar enfermedades que den tanto temblor como afectación cognitiva) que por el mismo TE.
En la misma cohorte de pacientes, se encontró también un riesgo aumentado en los pacientes con TE de desarrollar enfermedad de Parkinson (Benito-León y otros, 2009), y de nuevo esta asociación solo se encontró en pacientes mayores de sesenta y cinco años. El aumento del riesgo absoluto fue del orden del 2,3%, y de nuevo podemos estar ante un escenario similar que en el supuesto anterior.
Por este motivo, algunos autores recomiendan subdividir a los pacientes con TE en dos grupos, aquellos con inicio precoz y antecedentes familiares, y aquellos con inicio tardío, en los que podríamos hablar de «temblor senil» (Deuschl y otros, 2009).

6.6.Síntomas neuropsiquiátricos en el temblor esencial

6.6.1.Ansiedad
Se ha publicado un aumento significativo de la frecuencia de ansiedad en los pacientes con TE, siendo el porcentaje de la misma del 66% en pacientes con TE, en comparación con un 18% en controles. Además, las puntuaciones en el Hamilton Anxiety Rating Scale fueron significativamente mayores en el grupo con TE (Chandran y otros, 2012). Se ha correlacionado la presencia de ansiedad con la severidad del temblor, pero no con la edad ni la duración de la enfermedad.
6.6.2.Depresión
También se han hallado porcentajes mayores de depresión en pacientes con TE (44%) en comparación con controles (8%) utilizando la Hamilton Depression Rating Scale (Chandran y otros, 2012). Del mismo modo que la ansiedad, la depresión solo se ha conseguido correlacionar con la severidad del temblor, aunque este hallazgo no se ha conseguido replicar en todos los estudios. Probablemente, el dato más interesante es que la depresión es el síntoma que más impacto ejerce en la calidad de vida, y en cambio en muchas ocasiones se encuentra infradiagnosticado e infratratado (Louis y otros, 2012).

6.7.Tratamiento

Los fármacos de que disponemos para el tratamiento del TE son meramente sintomáticos. Se trata de una entidad con mala respuesta a fármacos, existiendo una respuesta del 30-50% únicamente en la mitad de los pacientes (Zesiewicz y otros, 2011). No en pocas ocasiones el control del temblor no se logra porque los efectos secundarios de los fármacos son poco tolerables. Entre las opciones más utilizadas tenemos:

  • Propranolol (beta-bloqueante)

  • Primidona (aumenta la actividad del receptor GABAA, disminuye la excitabilidad por glutamato)

  • Gabapentina (no actúa directamente sobre el receptor GABA, pero aumenta los niveles de este neurotransmisor)

  • Topiramato (modula el receptor GABAA y bloquea los receptores de glutamato)

  • Benzodiacepinas (aumentan la actividad del receptor GABAA)

No existen estudios que hayan estudiado la calidad de vida o las actividades de la vida diaria en comparación con los diferentes tratamientos disponibles. Además del tratamiento farmacológico, en la actualidad disponemos de la posibilidad de realizar tratamiento quirúrgico mediante estimulación cerebral profunda en el tálamo, dirigido a revertir la actividad neuronal aberrante del circuito cerebelo-tálamo-cortical.
Lecturas recomendadas

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