Neuropsicología de las enfermedades desmielinizantes: esclerosis múltiple

Como se ha introducido anteriormente, la etiología de la EM es desconocida, aunque los estudios epidemiológicos parecen indicar una susceptibilidad genética modificada por factores ambientales desconocidos.

Los estudios epidemiológicos descriptivos de la EM han demostrado una distribución irregular de la enfermedad; se ha descrito una mayor prevalencia en los extremos de la latitud de ambos hemisferios. Se describen prevalencias muy bajas en zonas tropicales o en Asia (menos de 5 casos cada 100.000 habitantes) y más elevadas en regiones del norte de Europa, Estados Unidos y Canadá (entre 100 y 200 casos por cada 100.000 habitantes). Sin embargo, existen excepciones a esta regla; se encuentran regiones concretas cercanas al ecuador con elevadas prevalencias, así como zonas de alta latitud con prevalencias muy bajas. En un principio, tal hallazgo se interpretó como una posible influencia de factores ambientales, aunque posteriormente se pensó que podría tratarse de la influencia de factores genéticos. El apoyo a la implicación de los factores genéticos procede del hecho de que existen razas más susceptibles a desarrollar una EM, como sucede en la caucásica y, especialmente, en personas de origen escandinavo. Por otra parte, la enfermedad afecta menos a otras razas como las asiáticas (japoneses, chinos), indios americanos, mongoles o esquimales. En países de elevada inmigración (como, por ejemplo, Israel), se ha podido constatar que si la inmigración se produce después de los quince años, el riesgo de padecer la EM corresponde al lugar de origen. En cambio, si la inmigración se produce antes de esa edad, el riesgo corresponde a la latitud del país de acogida. Los pocos estudios que tienen en cuenta la edad de la migración sugieren que se establece un riesgo de padecer la enfermedad durante los primeros años de vida, de tal forma que los individuos que migran antes de la adolescencia adquieren el riesgo de padecer EM de la población a la que llegan, mientras que aquellos que migran después del periodo adolescente mantienen el riesgo de su área geográfica de origen (Milo y Kahana, 2010).

Por otra parte, existen diversos datos que favorecen la hipótesis genética de la EM. La «teoría vikinga», desarrollada por Poser en 1995 (Poser, 1995), se basa en que esta enfermedad está fuertemente ligada a los genes escandinavos y que su distribución mundial se relacionaría con las invasiones vikingas y con posteriores migraciones desde los países escandinavos a todo el planeta. Curiosamente, en una pequeña zona en la península del sur de China conquistada por los vikingos, la incidencia de la EM es más alta en comparación con el resto del continente chino.

Estudios familiares han demostrado que la probabilidad de desarrollar una EM es veinte veces más frecuente en parientes de primer grado de afectados por la enfermedad que en la población general. Además, la concordancia entre gemelos monozigóticos es del 30% frente al 5% en gemelos dicigóticos. La susceptibilidad genética de la EM se asocia de forma consistente a los genes responsables de la producción del antígeno leucocitario humano (Human Leukocyte Antigen –HLA–) y en especial con la región clase II. Además de la región correspondiente al HLA, otras regiones del genoma humano se han relacionado con la predisposición a padecer la enfermedad, aunque con resultados menos concluyentes que los que corresponden a la producción del HLA (Redjak y cols., 2010).

Respecto a los factores ambientales se ha descrito que el virus Epstein-Bar (VEB) desempeña un papel importante en la etiología de la EM. Se ha observado que la mayoría de los pacientes con EM han estado infectados por el virus VEB o han padecido mononucleosis infecciosa, causada casi siempre por este virus. Por otra parte, existen estudios que han demostrado la asociación entre la reactivación del VEB y la actividad de la enfermedad en pacientes con EM, lo cual sugiere que el VEB puede tener un papel indirecto como activador del proceso de la enfermedad (Wandinger y cols., 2000).

La exposición al sol también ha sido otro factor ambiental que se ha asociado a la EM. El cuerpo produce vitamina D cuando se expone al sol, y esta vitamina desempeña un papel importante en el sistema inmunitario, suprimiendo y regulando las células inflamatorias relacionadas con la actividad de la EM (Rejdak y cols., 2010).

Hasta el momento se considera que la EM es desencadenada por la influencia de factores ambientales (probablemente de carácter vírico) que ataca en edades tempranas o durante la adolescencia a personas con predisposición genética, y provoca una respuesta anormal del sistema inmunitario que sería la responsable de la inflamación presente en las lesiones. La inflamación sería el mecanismo más inmediato, seguido de las placas de desmielinización o placas de esclerosis. Aunque en un principio se pensaba que la EM era una enfermedad que solo afectaba a la sustancia blanca del SNC, actualmente se conoce que también existe pérdida axonal.

Las lesiones presentes en la enfermedad son fácilmente observables en el análisis macroscópico. Estas lesiones pueden ser de distintos tipos y se localizan principalmente en la sustancia blanca del cerebro. Los tres tipos de lesiones más frecuentes son las lesiones agudas, las lesiones crónicas activas y las placas crónicas inactivas. La distinción entre los distintos tipos de lesiones se basa en la presencia de infiltrados inflamatorios y en el daño del tejido nervioso que se describen brevemente a continuación (Villoslada, 2010):

Las lesiones típicas de la EM se localizan en la sustancia blanca y tienen una predisposición a situarse en determinadas zonas anatómicas, tales como en la sustancia blanca periventricular, el cuerpo calloso, la sustancia blanca yuxtacortical y el parénquima infratentorial. También existen placas en sustancia gris, denominadas lesiones corticales, en las que existe una clara desmielinización y pérdida axonal, así como pérdida neuronal. Estas lesiones se pueden localizar en el córtex, los ganglios basales, el tronco cerebral y la médula espinal.

Los síntomas que aparecen durante los episodios de brote o recaídas se explican por la inflamación de la sustancia blanca (lesiones agudas), mientras que la etapa progresiva de la enfermedad, caracterizada por un déficit y discapacidad progresiva y más severa respondería en gran parte por la desmielinización, la pérdida axonal y la muerte neuronal.

La resonancia magnética (RM) es una técnica de neuroimagen muy sensible para la detección de las lesiones en la EM; es útil no solo en el diagnóstico de la enfermedad, sino también en el control de su evolución y la eficacia de los tratamientos. En la EM se pueden visualizar las lesiones tanto en secuencias T1 (lesiones hipointensas) como en T2 (lesiones hiperintensas).

La hiperintensidad y la visualización de las lesiones en T2 muestran un aumento de concentración tisular de agua libre, pero no se puede observar la concentración de otros procesos patológicos asociados a la EM, tales como edema, inflamación, lesión axonal, gliosis o remielinización. Por tal razón existe una débil correlación entre el volumen de lesión, medido con secuencias T2 y el grado de discapacidad neurológica que presentan los pacientes.

Alrededor del 10-20% de las lesiones que se visualizan en adquisiciones potenciadas en T2 son fácilmente observables también en T1 como lesiones hipointensas. Estas lesiones pueden reflejar sustratos patológicos distintos dependiendo de si la lesión esta activa (aguda) o inactiva. La activa refleja presencia de edema y grados variables de destrucción tisular (destrucción de mielina y axón), y la lesión desaparece o se reduce en tamaño cuando se resuelve el proceso inflamatorio. En las lesiones crónicas, también denominados black holes, la destrucción tisular es irreversible, por lo que la lesión hipointensa persiste. Es por ello por lo que las secuencias potenciadas en T1 correlacionan mejor con la discapacidad clínica del paciente.

Finalmente, las lesiones captantes de gadolinio DTPA secuenciadas en T1 indican que se encuentran activas y se relacionan con brotes o exacerbaciones clínicas en el caso de las formas progresivas de la enfermedad.

Los síntomas y signos clínicos de la EM pueden ser muy variados y dependerán de la localización de las lesiones en el SNC. La amplia gama de síntomas incluyen alteraciones motoras y sensitivas, cognitivas y emocionales.

Una valoración neuropsicológica formal resulta esencial para identificar el tipo y el grado de las alteraciones cognitivas que el paciente presenta, los posibles factores asociados a estas (depresión, fatiga, etc.), así como las implicaciones que los déficits provocan en las actividades de la vida diaria, con el objetivo final de planificar programas de intervención terapéutica que ayuden a paliar los posibles déficits. Para una correcta interpretación de los resultados neuropsicológicos, es necesaria la realización de una exhaustiva historia clínica, y resulta fundamental no valorar al paciente durante un periodo de brote o recaída, ya que podríamos evidenciar problemas cognitivos asociados al periodo inflamatorio que luego tienden a desaparecer.

Se han propuesto distintas baterías específicas y sensibles para valorar el deterioro cognitivo en pacientes de EM. Una de las más utilizadas en el ámbito clínico es la Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Test (BRB-N), desarrollada por Rao, y el Cognitive Function Study Group (1990). Esta batería es una versión reducida de otra mucho más amplia que constaba de veintitrés test neuropsicológicos elegidos siguiendo las propuestas de la Neuropsychological Research in Multiple Sclerosis. De estos, se seleccionaron aquellos cinco que mostraron una mayor sensibilidad y especificidad en la detección del deterioro cognitivo en la EM, y que se describen en la tabla 3. Esta batería cuenta además con unos elevados índices de sensibilidad (71%) y especificidad (94%). Además, existe la versión traducida y con datos normativos para la población de habla castellana, con dos versiones distintas para poder realizar valoraciones longitudinales (Sepulcre y cols., 2006).

Otra batería propuesta por expertos en el ámbito clínico de la EM es la Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS) (Benedict y cols., 2002). Los test que forman parte de la MACFIMS se describen en la tabla 4. Ambas baterías (BRB-N y MACFIMS) presentan cierto solapamiento en algunas de las pruebas utilizadas; la principal diferencia es que la batería MACFIMS permite una valoración más exhaustiva de las funciones ejecutivas y de diversos sistemas de procesamiento visuoespacial respecto a la BRB-N.

Como hemos visto anteriormente, la depresión y la fatiga pueden interferir en la ejecución de algunas pruebas cognitivas, por lo que es importante obtener una medida de estas dos variables, así como del cociente intelectual general para poder interpretar correctamente los resultados.

En cuanto a la valoración de la depresión, se puede utilizar la versión española del Inventario de Depresión de Beck (del inglés Beck Depression Inventory -BDI-) (Sanz y Vázquez, 1998). Para la utilización del BDI en la EM se recomienda un punto de corte de trece puntos (Schiffer y cols., 2005), debido a que en el cuestionario se incluyen ítems que valoran síntomas vegetativos (como los dolores o el insomnio) que son característicos de la depresión, pero también de la enfermedad, por lo que una puntuación positiva en estos ítems puede dar lugar al sobrediagnóstico de sintomatología depresiva en estos pacientes.

En cuanto a la fatiga, se puede valorar utilizando la Escala de Severidad de Fatiga de Krupp (del inglés Fatigue Severity Scale–FSS–(Krupp y cols., 1989), validada en habla castellana por Bulbena y cols., (2000). Otra de las escalas de fatiga comúnmente utilizada es la Escala Descriptiva de Fatiga (Iriarte y cols, 2000). Finalmente, si se desea, la valoración neuropsicológica puede incluir de forma complementaria una entrevista que valore la calidad de vida, incluido el Cuestionario de Calidad de Vida Específico para Pacientes de EM (del inglés Multiple Sclerosis Quality of Life-54 –MSQOL-54–), adaptado a población española (Aymerich y cols., 2006).

Durante los últimos años se han publicado diversos trabajos encaminados a estudiar la eficacia de distintos programas de intervención cognitiva en pacientes con EM. La de los estudios publicados han centrado su atención en observar la reducción de los déficits cognitivos en grupos de pacientes después de la aplicación de un programa de intervención neuropsicológica. Por otro lado, trabajos más recientes se han dirigido a demostrar la existencia de procesos neuroplásticos inducidos por los programas de rehabilitación utilizando avanzadas técnicas de neuroimagen.

Los estudios centrados en la eficacia de la rehabilitación neuropsicológica se centraron, principalmente, en trabajar distintas capacidades de memoria. Una reciente revisión sistemática sobre la eficacia de los programas de intervención cognitiva en las funciones de memoria en pacientes con EM realizada por Das Nair y sus colaboradores (Das Nair y cols., 2016) concluye que, aunque algunos trabajos muestran resultados positivos (describiendo un mejor funcionamiento de la memoria en pacientes con EM tras la intervención), los efectos son muy inespecíficos y poco concluyentes.

En cuanto a la eficacia de otros programas de intervención centrados en la rehabilitación de otras funciones cognitivas como la atención, la velocidad del procesamiento o las funciones ejecutivas, los resultados son contradictorios y también poco concluyentes. Mientras que algunos autores describen una mejora en las funciones ejecutivas, la atención y la velocidad del procesamiento, otros trabajos no observan ninguna mejoría (Mitolo y cols., 2015). A estos resultados hay que añadir las diferencias metodológicas existentes en los distintos estudios que afectan a la muestra de pacientes seleccionados, los métodos de rehabilitación utilizados, la frecuencia de las sesiones de rehabilitación, etc. Estas diferencias metodológicas hacen que la comparación de los estudios entre sí sea muy complicada y no sea posible alcanzar conclusiones específicas sobre la eficacia de los distintos programas de rehabilitación estudiados hasta el momento.

Los trabajos encaminados a observar los procesos de neuroplasticidad han descrito una mayor activación cerebral durante tareas de memoria episódica, funciones ejecutivas, atención e incluso velocidad del procesamiento en pacientes con EM tras la implementación de un programa de rehabilitación cognitiva (Chiaravalloti y cols., 2015; Mitolo y cols., 2015). Por otra parte, también se han descrito cambios en conectividad funcional en estado de reposo en pacientes con EM tras la ejecución de un programa de rehabilitación (Chiaravalloti y cols., 2015; Mitolo y cols., 2015).

Existen trabajos que han documentado el mantenimiento de la neuroplasticidad cerebral a largo plazo (seis meses), tanto durante la realización de una tarea de memoria como en cambios en conectividad funcional durante estado de reposo (Chiaravalloti y cols., 2015; Mitolo y cols., 2015). A la vista de los resultados descritos, la RM funcional parece constituir una herramienta muy útil a la hora de valorar de forma objetiva la eficacia de los distintos programas de rehabilitación y su relación con el funcionamiento cerebral.

En cualquier caso, son necesarios más estudios para poder establecer qué factores delimitan la aparición y duración de la capacidad neuroplástica observadas en los trabajos desarrollados hasta el momento, y si esta es universal (aunque restringida a ciertos estadios de evolución de la enfermedad, tal y como se ha descrito anteriormente) o si, por el contrario, se produce solo en un grupo reducido de pacientes con ciertas características clínicas (jóvenes, con escasa atrofia cerebral, con buena reserva cognitiva y cerebral, etc.). Actualmente se sabe que no todas las formas de esclerosis responden igual a los tratamientos dirigidos a paliar el desarrollo de la enfermedad, por lo que es lógico pensar que los pacientes no mostrarán en igual medida diferentes capacidades de neuroplasticidad ni responderán por igual a las distintas estrategias de tratamiento rehabilitador.