Bases genètiques de la conducta

• Imma Clemente Lapena

  

  Llicenciada en Biologia per la UB i doctora en Biologia per la UAB. Professora titular de l'Àrea de Psicobiologia del Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica a la Facultat de Psicologia de la UB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de la influència dels gens en el funcionament cerebral, entre d'altres, en l'envelliment cognitiu sa i patològic.

• Mario Ezquerra Trabalon

  

  Doctor en Biologia per la UB. Investigador del Sistema Nacional de Salut, al Laboratori de Neurologia Experimental de la Fundació Clínica de Barcelona. Les seves línies d'investigació se centren en l'estudi de factors genètics i patrons d'expressió gènica associats a diferents parkinsonismes.

• David Gallardo-Pujol

  

  Llicenciat en Psicologia per la UAB i doctor en Psicologia per la UB i investigador al Departament de Personalitat, Avaluació i Tractament Psicològic de la UB. Les seves línies de recerca giren entorn del comportament antisocial i de l'estudi experimental de les interaccions entre factors genètics i ambientals en el desenvolupament de la personalitat.

• Sunsi Martí Carbonell

  

  Llicenciada en Ciències Biològiques per la UB. Doctora en Biologia per la UAB. Professora titular de Psicobiologia i Metodologia de les Ciències de la Salut de la Facultat de Psicologia de la UAB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de les bases neuroendocrines de la conducta.

• José Luis Molinuevo Guix

  

  Llicenciat en Medicina per la UV i doctor en Medicina per la UB, amb activitat professional a l'Hospital Clínic de Barcelona en el camp de les malalties neurodegeneratives i, concretament, de la malaltia d'Alzheimer. Coordinador de la Unitat d'Alzheimer i altres trastorns cognitius de l'Hospital Clínic de Barcelona, responsable d'un programa d'informació i consell genètic en demències monogèniques (PICOGEN) i de l'hospital de dia de malalties neurodegeneratives. Investigador reconegut de l'IDIBAPS. Línies actuals de recerca: estudis moleculars i genètics, aspectes clínics i patològics de les demències neurodegeneratives i del deteriorament cognitiu lleu.

• Ana Moreno Alcázar

  

  Llicenciada en Psicologia per la UAB. Investigadora de la Unitat de Recerca en Neurociència Cognitiva del Centre Fòrum-Mar de l'Hospital del Mar a Barcelona. La seva activitat se centra en la recerca avançada en neurociència cognitiva, amb línies de recerca en l'àmbit de la neuroimatge dels trastorns mentals i neurològics, i també en la població sana.

• Noemí Robles Muñoz

  

  Llicenciada en Psicologia per la UAB. Màster en Neurociència i doctora en Psicologia per la UAB. Actualment, és professora de la UAB i consultora dels Estudis de Psicologia de la UOC.

• Raquel Sánchez del Valle Díaz

  

  Llicenciada en Medicina per la Universitat de Santiago de Compostel·la. Doctora en Medicina per la UB. Actualment, desenvolupa la seva activitat professional com a especialista en neurologia a la Unitat d'Alzheimer i altres trastorns cognitius i en el Programa de consell genètic per a demències genèticament determinades (PICOGEN) de l'Hospital Clínic de Barcelona.

• Cristina Solé Padullés

  

  Llicenciada en Psicologia i doctora en Neurociències per la UB. Neuropsicòloga de la Unitat d'Alzheimer i altres trastorns cognitius del Servei de Neurologia de l'Hospital Clínic de Barcelona. En col·laboració amb el Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica de la UB, la seva activitat professional se centra en la recerca clínica en neuropsicologia i neuroimatge de l'envelliment i la malaltia d'Alzheimer.

• Albert Lladó Plarrumaní

  

  Llicenciat en Medicina per la UAB. Especialista en neurologia. Servei de Neurologia de l'Hospital Clínic de Barcelona. Doctor en Medicina per la UB. Actualment, treballa en la Unitat d'Alzheimer i altres trastorns cognitius de l'Hospital Clínic de Barcelona.

• David Bartrés Faz (coordinador)

  

  Llicenciat en Psicologia per la UAB i doctor en Psicologia per la UB. Professor del Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica de la Facultat de Medicina de la UB i professor consultor de l'assignatura Genètica i evolució del comportament de la UOC. La seva activitat investigadora se centra en les relacions entre variables genètiques, funcions cognitives i paràmetres de neuroimatge estructural i funcional en l'envelliment sa i patològic.

• Diego Redolar Ripoll (coordinador)

  

  Llicenciat en Psicologia per la UAB. Màster en Neurociència per la UAB. Doctor en Psicologia per la UAB. Actualment, és professor dels Estudis de Psicologia de la UOC i de la UAB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de les bases neurals de l'aprenentatge i la memòria i la seva modulació i potenciació mitjançant els sistemes neurals del reforç i en l'estudi de la recuperació de dèficits cognitius.

Introducció

Al marge de les arrels històriques, freqüentment relacionades amb les investigacions de Francis Galton (1822-1911), la disciplina de la genètica de la conducta (o del comportament) ha vist el seu màxim nivell de desenvolupament durant la segona meitat del segle XX, gràcies a la creació de diverses societats científiques i publicacions especialitzades dirigides a promoure l'estudi en aquesta branca de la ciència. Així, per exemple, el 1966 es funda la International Behavioural and Neural Genetics Society (http://www.ibangs.org/) i el 2002 la revista científica d'aquesta societat: Gens, Brain and Behavior, que s'està perfilant com un dels principals mitjans específics per a la comunicació de resultats en aquest camp. El 1970 apareix la Behavior Genetics Association (http://www.bga.org/) per a investigar les relacions entre els mecanismes genètics i la conducta tant en humans com en animals, i també la seva ja clàssica revista: Behavior Genetics. Altres societats internacionals rellevants que han contribuït a l'expansió ràpida de la genètica del comportament són la International Society for Psychiatric Genetics (http://www.ispg.net/portal/desktopdefault.aspx) amb les publicacions associades: American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics i Psychiatric Genetics, o la International Society for Twin Studies (http://www.ists.qimr.edu.au/) i la seva revista: Twin Research and Human Genetics.

Malgrat aquest ràpid avenç recent de la disciplina, hi ha pocs manuals o llibres de text dirigits a l'estudiant universitari o al professional que treballa en aquest camp; probablement el de Robert Plomin i els seus col·laboradors, Genética de la Conducta (Ariel Ciencia, 2002), és el que ha tingut un grau de difusió i acceptació més gran. L'assignatura que aquí presentem constitueix el primer text de genètica de la conducta desenvolupat íntegrament per especialistes del nostre país. En aquest sentit, i sense pretendre substituir cap dels textos existents, sinó complementar-los, vol apropar més els coneixements d'aquesta disciplina al lector en català, ja que ha estat elaborat directament en aquesta llengua i inclou alguns resultats en matèria de la genètica del comportament obtinguts als nostres laboratoris. El text consta de diferents mòduls, cadascun dels quals s'ha encarregat a professionals que treballen directament en el camp sobre el qual escriuen. Des d'un punt de vista de la coordinació, s'ha demanat a aquests especialistes que escriguin textos científicament rigorosos i actualitzats, i que utilitzin, tanmateix, un estil didàctic que permeti una comprensió fàcil dels conceptes clau amb múltiples citacions dels textos originals o altres recursos.

Abans de començar a comentar els diferents apartats de l'assignatura, hauríem d'intentar donar resposta a una pregunta aparentment simple però que tanmateix comporta una complexitat gran, a mesura que nous avenços tècnics i metodològics es posen a disposició de l'investigador o el clínic. Comencem, doncs, aquesta introducció de l'assignatura donant una resposta breu a la pregunta: què és la genètica de la conducta? Seguidament, comentarem els diferents mòduls de l'assignatura i deixarem que el lector vagi enriquint la seva resposta a aquesta pregunta i a altres qüestions rellevants davant dels resultats que es descriuen en aquesta obra.

Què és la genètica de la conducta?

La genètica de la conducta és la disciplina científica que estudia els diferents factors genètics i ambientals subjacents a les diferències individuals en la conducta i la cognició. S'ha de partir d'un eix vertebral que se centra en el fet que tant gens com ambient poden afectar la conducta humana i diferents processos psicològics.

La conducta i la cognició humanes depenen de múltiples factors subjacents. Darrere d'aquests processos és innegable el paper que exerceix el sistema nerviós. No obstant això, hi ha una base genètica (determinada per un únic gen o influïda per diversos gens) en interacció contínua amb diferents factors ambientals.

Al llarg dels diferents apartats d'aquest text, s'intenta complementar la resposta a aquesta pregunta inicial així com a moltes altres de relacionades amb els aspectes conceptuals i aplicats de la genètica del comportament. La primera part de l'assignatura examina i descriu les principals tècniques i mètodes utilitzats en genètica de la conducta. S'ha de partir del fet que el desenvolupament experimental de la psicologia s'ha vist molt enriquit per la incorporació de la genètica conductual en la seva metodologia. Des de dels treballs de Plomin, DeFries i Loehlin fins a arribar a les investigacions de Scarr i McCartney, el tràfec de diferents aspectes metodològics no ha deixat d'augmentar. Aquest desenvolupament metodològic ha estat en gran part possible gràcies a la incorporació de noves tècniques i conceptes estadístics aplicats a l'anàlisi de les dades recollides en recerques en genètica del comportament. Els conceptes clau com l'heretabilitat, l'ambientalitat i les seves relacions, i també els models psicomètrics bàsics en genètica del comportament es descriuen en el primer mòdul. És necessari destacar que en el camp de la genètica conductual hi ha diferents metodologies per a estudiar els orígens de les diferències humanes. Així, en el primer apartat sobre aspectes metodològics es descriuen els temes relacionats amb els estudis clàssics de genètica conductual (estudis de bessons, de famílies i d'adopcions) i amb aspectes diferencials de genètica quantitativa. A continuació, es proposa un capítol en què s'exposen les principals tècniques i mètodes aplicats al laboratori (mètodes d'hibridació d'àcids nucleics, anàlisi de mutacions, estudis d'expressió genètica i de modificacions epigenètiques, etc.) i alguns dels models animals més utilitzats en recerca. Encara que l'estudiant, clínic o investigador en genètica del comportament no sempre entri en contacte directe amb algunes d'aquestes tècniques de laboratori pròpies de la biologia, creiem que el seu coneixement bàsic resulta en l'actualitat essencial en l'era de l'estudi de la genètica molecular i expressió genètiques, ja que com es pot observar en les publicacions més recents, aquestes tècniques ràpidament s'han posat al servei dels objectius dels interessos de la genètica del comportament.

És cert que el desenvolupament de diferents tècniques de biologia molecular i l'adquisició dels coneixements associats ens ha permès endinsar-nos en un terreny que fins fa un segle era impensable. Per això, ens ha semblat crucial presentar de manera general els principals aspectes de la biologia cel·lular i molecular relacionats. L'eix vertebral d'aquest apartat de l'assignatura el constitueix l'epigenètica. Hem de partir del fet que cada teixit de l'organisme és format per diferents tipus de poblacions cel·lulars. Com pot ser que totes les cèl·lules tinguin la mateixa informació genètica i que la seva funció sigui tan diferent? Dit d'una altra manera, què és el que fa que, per exemple, una cèl·lula pancreàtica pugui alliberar insulina en certs moments del dia segons els processos metabòlics, mentre que una cèl·lula piramidal de la medul·la espinal allibera acetilcolina pel seu botó terminal per a generar la contracció muscular? La resposta inicialment pot semblar senzilla i és que cada tipus cel·lular fabricarà unes proteïnes específiques. I si ens centrem en les diferències morfològiques de les cèl·lules? Què és el que fa que un hepatòcit tingui una morfologia determinada mentre que una cèl·lula muscular en tingui una altra de significativament diferent? La resposta inicial la podríem completar argumentant que en cada tipus de cèl·lula, els gens que s'expressen són diferents. Hem de tenir present que aproximadament en cada tipus de cèl·lula s'expressen només un 5% dels seus gens. D'aquesta manera, per exemple, en una neurona s'activaran i s'expressaran uns gens que romandran inactius en una cèl·lula de la pell. Els gens que s'expressin a la neurona seran els que li permetin dur a terme les seves funcions i, per tant, codificar les proteïnes que necessiti aquesta neurona. Quin mecanisme o sistema té la capacitat d'establir que en una cèl·lula s'expressin uns gens mentre que en altres cèl·lules ho facin altres gens diferents? És molt complicat contestar aquesta pregunta amb els coneixements de què disposem actualment. No obstant això, malgrat que encara quedi molt camí per recórrer, hi ha alguns aspectes de la resposta que sí que es coneixen. Per exemple, s'ha pogut comprovar que hi ha diferents molècules que són capaces de regular l'activitat dels gens. Aquí és on té un paper fonamental l'epigènesi o control epigenètic. El control epigenètic fa referència al mecanisme mitjançant el qual es pot modificar l'acció d'un gen determinat sense alterar l'ADN d'aquest gen. La lionització, l'empalmament diferencial de l'ARN, l'empremta genòmica, el control trascripcional (metilació de l'ADN, molècules reguladores, hormones, etc.), els gens homeòtics, etc., serien exemples clars d'aquest tipus de control. Partint del fet que els factors epigenètics són els responsables que les neurones siguin neurones i que els hepatòcits siguin hepatòcits. No obstant això, com que es tracta d'un text de genètica del comportament, s'ha de preguntar si és possible que hi hagi alguna interacció amb estímuls ambientals i quins són els mecanismes subjacents a aquestes interaccions. De fet, avui en dia són múltiples les evidències experimentals que suggereixen que diferents factors epigenètics són els responsables d'activar els gens en resposta a diferents estímuls ambientals. Imaginem-nos dos subjectes que són genèticament idèntics, per exemple, dos germans bessons homozigòtics. Malgrat que genèticament aquests bessons comparteixen el 100% de la càrrega genètica, podem trobar diferències notables entre ells amb relació a múltiples factors més o menys complexos. Què és el realment crucial, els gens que tenim o quan i com s'expressen aquests gens? En definitiva, en l'assignatura es descriu com el control epigenètic exerceix un paper crític en la diferenciació cel·lular, en l'organogènesi i en la morfogènesi. Aquest control permet que cada cèl·lula es diferenciï fisiològicament i morfològicament malgrat tenir el mateix ADN que altres cèl·lules la diferenciació de les quals serà totalment diferent. A més, els mecanismes implicats en el control epigenètic permeten que les cèl·lules que conformen un organisme assumeixin configuracions específiques que comportin la gènesi de les diferents estructures corporals i dels òrgans interns. A més, aquests mecanismes també permetran que les diferents proteïnes que necessita una cèl·lula determinada en moments temporals clarament diferenciats se sintetitzin amb relació a aquests requeriments i no de manera lliure, la qual cosa en comporta una producció ingent o una producció insuficient.

Un altre aspecte al qual es dedica gran importància en l'assignatura és als models de transmissió genètica i les anomalies cromosòmiques. Alguns trets fenotípics que presenta una persona es podrien explicar per un únic gen, mentre que d'altres implicarien diferents gens que interactuen amb l'ambient. En aquesta part de l'assignatura, es descriuen els diferents models d'herència monogènica i poligènica i es posa èmfasi en com s'hereten diferents trastorns. En el camp de la genètica de la conducta, hem de tenir present que aproximadament un 20% de les diferents afeccions que cursen amb retard mental es deuen a un únic gen, en aquests casos diem que l'herència és unifactorial o monogènica i la malaltia és unifactorial. D'altra banda, un 40% dels casos de retard mental amb origen genètic són causats per l'acció combinada de múltiples gens i factors ambientals, i llavors es tracta d'herències multifactorials o poligèniques. Finalment, el 40% restant de casos es deu a anomalies cromosòmiques, és a dir, a mutacions o canvis en l'ADN que afecten de manera important els cromosomes, ja sigui en l'estructura o en el nombre.

D'altra banda, és necessari destacar que els trets fenotípics quantitatius que pot presentar una persona són majoritàriament poligènics, és a dir, que responen a un resultat comú derivat de l'acció de més d'un gen (juntament amb els factors ambientals implicats). En l'ésser humà hi ha diferents trets fenotípics que poden seguir aquest patró d'herència. Trets com la pressió sanguínia, l'estatura, la massa corporal o alguns de "tan psicològics" com la intel·ligència i la personalitat. Precisament, una part central de l'assignatura s'ha dedicat a la descripció dels coneixements principals sobre les influències genètiques i ambientals en les principals malalties neurodegeneratives i alteracions psicopatològiques, i també als aspectes cognitius en humans. Com es veurà, els estudis de genètica molecular, elaborats cada vegada amb mostres més grans de subjectes o pacients i que inclouen en alguns casos l'anàlisi d'una quantitat impressionant de variants genètiques, ha ajudat de manera molt clara a l'avenç del coneixement en aquesta línia. A més, hi ha treballs recents que afegeixen a aquests aspectes metodològics un estudi de l'expressió en teixit cerebral de les variants genètiques identificades, la qual cosa, sense cap dubte, permet entrar en una dimensió que proporcionarà una informació d'extrema utilitat en el futur pròxim en l'afany de complementar alguns dels aspectes que hi ha entre la molècula de l'ADN i el comportament. En aquesta mateixa línia, es dedica un capítol a l'estudi de les influències dels aspectes genètics sobre l'estructura i a funció cerebral en humans. Els avenços de les tècniques de neuroimatge en l'última dècada n'han permès l'aplicació massiva en la recerca en neuropsicologia, neuropsiquiatria i neurociència cognitiva. Des del punt de vista de la genètica del comportament, la informació proporcionada per la neuroimatge es pot considerar un endofenotip, és a dir, igual que l'estudi de l'expressió de gens, una variable que fa d'intermediària entre els gens com a molècules d'ADN i les seves manifestacions clíniques. Així, la informació sobre endofenotips quantitatius, com la proporcionada per la neuroimatge, ens permet una vegada més "omplir" una part de la distància existent que hi ha entre el gen i el comportament. No solament això, en la línia dels aspectes epigenètics comentats més amunt, els treballs més rellevants han començat a controlar de manera rigorosa aspectes ambientals de les mostres estudiades, la qual cosa evidencia (com no podia ser de cap altra manera) que les influències genètiques en l'àmbit de comportament, funció o estructura cerebrals en humans es troben fortament modulades per l'ambient. Finalment, l'assignatura dóna una visió general de l'assessorament genètic i de les principals aplicacions en genètica de la conducta. És cert que s'ha avançat molt en la detecció i diagnòstic de diferents alteracions amb etiologia genètica. No obstant això, no s'ha fet un progrés equivalent en l'àmbit de la prevenció i del tractament. Per això, resulta crític dur a terme un assessorament genètic correcte. L'assessorament genètic es basa en l'anàlisi del perill de presentar o transmetre una afectació amb etiologia genètica. De la mateixa manera, aquest procediment aporta als pacients i/o als seus nuclis familiars informació sobre la malaltia, el risc de transmissió i de manifestació i les probabilitats existents per a impedir la transmissió als seus descendents, la qual cosa els ajuda a prendre decisions informades.

El futur de la genètica de la conducta se circumscriu no solament al descobriment de gens específics que puguin influir sobre la conducta i la cognició, sinó també en la recerca dels mecanismes d'interacció de determinats gens amb altres gens i amb l'ambient en la modulació d'aquests processos.

Maig de 2008

Els coordinadors,

David Bartrés Faz i Diego Redolar Ripoll