Models de transmissió genètica

Sunsi Martí Carbonell

Llicenciada en Ciències Biològiques per la UB. Doctora en Biologia per la UAB. Professora titular de Psicobiologia i Metodologia de les Ciències de la Salut de la Facultat de Psicologia de la UAB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de les bases neuroendocrines de la conducta.
Diego Redolar Ripoll

Llicenciat en Psicologia per la UAB. Màster en Neurociència per la UAB. Doctor en Psicologia per la UAB. Actualment, és professor dels Estudis de Psicologia de la UOC i de la UAB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de les bases neurals de l'aprenentatge i la memòria i la seva modulació i potenciació mitjançant els sistemes neurals del reforç i en l'estudi de la recuperació de dèficits cognitius.

X08_10012_00383

Cap part d'aquesta publicació, incloent-hi el disseny general i la coberta, no pot ser copiada, reproduïda, emmagatzemada o transmesa de cap manera ni per cap mitjà, tant si és elèctric com químic, mecànic, òptic, de gravació, de fotocòpia o per altres mètodes, sense l'autorització prèvia per escrit dels titulars del copyright.

Índex

Introducció
Objectius
1.Herència unifactorial o monogènica
- 1.1.Herència unifactorial autosòmica
  - 1.1.1.Herència autosòmica dominant
  - 1.1.2.Herència autosòmica recessiva
- 1.2.Herència lligada al sexe
  - 1.2.1.Herència lligada a X
  - 1.2.2.Herència lligada a Y
- 1.3.Herència influïda i herència limitada al sexe
2.Herència multifactorial
- 2.1.Múltiples factors genètics i ambientals
- 2.2.Trets patològics
- 2.3.Tipus d'herència multifactorial
- 2.4.Herència multifactorial quantitativa
  - 2.4.1.Dosi gènica i valor genotípic
  - 2.4.2.Variabilitat fenotípica: genètica i ambient
  - 2.4.3.Cria selectiva
  - 2.4.4.Grau de parentiu
  - 2.4.5.La intel·ligència, un exemple d'herència multifactorial quantitativa?
- 2.5.Herència multifactorial qualitativa
- 2.6.Algunes malalties que segueixen un patró d'herència multifactorial
3.Herència extranuclear
- 3.1.ADN mitocondrial
- 3.2.Herència mitocondrial
  - 3.2.1.Neuropatia ocular hereditària de Leber
  - 3.2.2.Epilèpsia mioclònica progressiva causada per MERF
  - 3.2.3.Síndrome de Kearns-Sayre
  - 3.2.4.Alteracions poligenètiques
Resum
Exercicis d'autoavaluació
Bibliografia

Introducció

Les malalties genètiques són un grup heterogeni de malalties que en la seva etiologia presenten un component genètic significatiu. L'alteració es pot presentar en un sol gen (monogènica), en diversos gens (multifactorial) o en cromosomes (cromosòmica).

Als països desenvolupats, s'ha estimat que el 52,8% d'ingressos a hospitals pediàtrics presenta alguna patologia genètica corresponen a ~2/3 de les defuncions hospitalàries. La freqüència aproximada de les diferents categories d'alteracions genètiques, per cada mil nounats, es mostra en la taula següent.

Freqüència, per cada 1.000 nounats, de les diferents categories de malalties genètiques

Tipus de malaltia genètica	Freqüència per 1.000 nounats
Autosòmica dominant	5,5
Autosòmica recessiva	2,5
Lligades al cromosoma X	2,0
Anomalies cromosòmiques	10,0
TOTAL	20,0

Des de la psicologia, l'estudi dels dèficits cognitius cobra una gran importància. És un dels problemes més freqüents amb què es trobarà el futur psicòleg. Tècnicament, es considera que una persona presenta retard mental quan les seves funcions cognitives són significativament inferiors a les de la mitjana de la població i, a més, presenta limitacions en la seva conducta adaptativa; conductes com la de tenir cura d'un mateix, la comunicació, les habilitats socials o la vida familiar, entre d'altres. Aquestes alteracions són molt freqüents; de fet, tots coneixem casos de persones amb aquestes afectacions. L'OMS estima que, en poblacions industrialitzades, un 3% de la població és afectada per retard mental (esmentat a Roeleveld, 1997). Doncs bé, entorn del 50% de casos de retard mental té el seu origen en els factors genètics.

Com s'hereten aquests trastorns? Un 20% és a causa d'un únic gen; en aquests casos, diem que l'herència és unifactorial o monogènica i que la malaltia és unifactorial. D'altra banda, un 40% dels casos de retard mental amb origen genètic és a causa de l'acció combinada de múltiples gens i factors ambientals; es tracta d'herència multifactorial o poligènica. Finalment, el 40% restant de casos és a causa d'anomalies cromosòmiques, és a dir, de mutacions o canvis en l'ADN que afecten de manera important els cromosomes, ja sigui en la seva estructura o en el seu nombre. Dels retards mentals que tenen una causa genètica, en general, els casos greus tenen un origen monogenètic o cromosòmic; en canvi, els que no són tan greus tenen, en general, un origen multifactorial o poligènic.

En aquest mòdul, ens ocuparem de l'herència unifactorial i de l'herència complexa: multifactorial i mitocondrial. En un capítol posterior, ens ocuparem de les alteracions cromosòmiques.

Objectius

Identificar la naturalesa de la contribució genètica en les psicopatologies, malalties neurològiques i malalties en general.
Caracteritzar els diferents tipus d'herència.
Comparar els diferents tipus d'herència.
Comparar les principals característiques de les malalties que segueixen els diferents tipus d'herència.
Identificar els factors genètics i, si escau, ambientals, que donen lloc a determinades psicopatologies i malalties en general.
Conèixer els trastorns psicològics associats a les alteracions genètiques unifactorials, multifactorials i cromosòmiques.
Comprendre la possible influència de les diferències hereditàries sobre les diferències de conducta individuals.
Entendre la naturalesa de les bases genètiques que emmarquen les potencialitats de cada individu.
Conèixer els factors ambientals de risc i factors ambientals "protectors".
Comprendre la importància de la interacció (i correlació) entre els factors genètics i ambientals en la influència que aquests exerceixen sobre el comportament.

1.Herència unifactorial o monogènica

Aproximadament, l'1% dels nens nascuts vius són fenotípicament anormals a causa de la mutació d'un gen. Es coneixen ja unes cinc mil malalties monogèniques i se sospita de moltes altres.

Els defectes causats per un únic gen expliquen més de dues-centes malalties que cursen amb dèficits cognitius, de les quals algunes, poc greus, es deuen a un gen dominant situat en un autosoma, encara que la majoria són provocats per un gen recessiu situat en un autosoma. En aquest cas, el retard mental generalment és profund. Finalment, algunes d'aquestes malalties es deuen a un gen situat en el cromosoma X, com és el cas de la síndrome del cromosoma X fràgil.

En la figura següent, trobareu alguns dels gens que causen malalties monogèniques o unifactorials.

En cada cromosoma s'indica algun dels gens identificats que provoquen alguna malaltia.

Algunes malalties monogèniques rares es concentren en certs grups racials i en els grups en què hi ha un alt grau d'endogàmia (consanguinitat), per la qual cosa en aquests grups la freqüència és més gran que en la població general. Per exemple, la fibrosi quistosa en la raça blanca, l'anèmia de cèl·lules falciformes en la raça negra, la beta-talassèmia en grecs i italians, l'alfa-talassèmia al sud-est asiàtic i la malaltia de Tay-Sachs en jueus.

1.1.Herència unifactorial autosòmica

Unifactorial o monogènic significa que hi intervé un sol gen i autosòmica, que el gen que provoca la malaltia és situat en un autosoma (cromosoma no sexual).

Quines característiques té aquest tipus d'herència? Les següents:

L'impacte (gravetat i freqüència d'afectació) de la malaltia és igual per als dos sexes, a excepció de l'herència limitada pel sexe i l'herència influïda pel sexe, herències que veurem en el subapartat "Herència influïda i herència limitada al sexe".

És indiferent quin dels dos progenitors transmet el gen a la descendència, és a dir, el risc per al fill o filla d'un pare afectat és el mateix que el risc per al fill o filla d'una mare afectada (exceptuant els casos en els quals es produeix el fenomen de l'empremta genètica⁽¹⁾).

Aquestes dues característiques de l'herència unifactorial autosòmica són lògiques si tenim present el que hem dit: que el gen que controla la malaltia se situa en un autosoma o cromosoma no sexual. En funció de si aquest únic gen es comporta com a dominant o recessiu, parlem d'herència autosòmica dominant o d'herència autosòmica recessiva.

1.1.1.Herència autosòmica dominant

Recordem que dominant és el gen que, present en el genotip, es manifesta en el fenotip, tant si el genotip per a aquest gen és heterozigot, Aa, com homozigot, AA. Per tant, quan l'organisme no pot funcionar correctament, ja sigui perquè: a) no hi ha el producte gènic perquè el gen canviat no el produeix ni deixa que el gen normal el sintetitzi, b) el producte gènic està alterat, la persona manifestarà els efectes d'aquest gen canviat. Aquest gen (al·lel) diem que domina l'altre. Aquesta mutació dominant pot ser heretada (un progenitor se l'ha passat al fill o filla) o pot haver aparegut de nou, per exemple, durant el procés de gestació. Un afectat d'una malaltia dominant té un risc del 50% (perquè normalment és heterozigot) de passar-lo a la seva descendència en cada embaràs (vegeu el segon encreuament de la figura següent).

Diferents exemples d'encreuament per a una malaltia dominant. Afectats: genotip AA o Aa; no afectats: genotip aa

Fixeu-vos bé que, tal com s'indica en el tercer encreuament de la figura anterior i en l'arbre següent (prèviament observeu la simbologia⁽²⁾ utilitzada per a elaborar arbres genealògics): dos pares afectats per una malaltia dominant, però heterozigots, poden tenir fills no afectats per la malaltia (cas que heretin l'al·lel sa tant del pare com de la mare). Aquesta és la denominada clau de l'herència dominant.

Simbologia per als arbres genealògics

Exemple d'arbre genealògic que representa una família afectada per una malaltia dominant.

Si dos pares no afectats per una malaltia dominant tenen un fill afectat, deduirem que s'ha produït una mutació de novo en el fill, o bé que un dels dos progenitors té el gen i l'ha transmès al fill, encara que en el progenitor el gen no ha penetrat (recordem que el concepte de penetrància s'ha explicat anteriorment) i, per tant, no es manifesta.

Exemples de malalties autosòmiques dominants són: la malaltia de Huntington, l'acondroplàsia, el nanisme pituïtari, la malaltia d'Alzheimer familiar presenil (precoç), osteogènesi imperfecta i la hipercolesterolèmia familiar.

1.1.2.Herència autosòmica recessiva

Recordem aquí també que un gen és recessiu quan, per a manifestar el seu efecte en el fenotip, se'n requereixen dues còpies: el genotip, per tant, serà aa. La persona heterozigòtica, Aa, en principi, no resultarà afectada per la malaltia, perquè té encara un gen correcte que aporta la informació correcta a la cèl·lula perquè aquesta treballi de manera adequada. Aquesta persona heterozigòtica, direm que és portadora del gen de la malaltia, perquè té el gen recessiu de la malaltia però no la manifesta. També ho podem explicar dient que quan l'organisme pot treballar correctament, excepte quan en el genotip tenim els dos al·lels mutats (aa), direm que el gen mutat és recessiu. Si les dues còpies del gen són mutades (aa) pot passar que hi hagi un producte gènic incorrecte, o que no hi hagi cap producte gènic (ni correcte ni incorrecte). En qualsevol d'aquests casos, s'afectarà el bon funcionament de l'organisme i apareixerà la malaltia.

Fixeu-vos bé que, tal com s'indica en la figura que veiem a continuació (segon encreuament) i en l'arbre genealògic (segona figura), dos portadors (per tant, no afectats) poden tenir fills afectats. És la denominada clau de la recessivitat: dos pares portadors d'un gen recessiu (pares heterozigots, Aa) tenen un risc del 25% de tenir descendència afectada (homozigots recessius, aa) per la malaltia recessiva.

Diferents exemples d'encreuament per a una malaltia de recessivitat. Afectats: genotip aa; no afectats: genotip AA o Aa.

Arbre genealògic que representa una família afectada per una malaltia recessiva.

En l'arbre, observem també un encreuament de dos pares afectats (aa) del qual només poden néixer fills (aa) afectats.

Exemples de malalties autosòmiques recessives són: l'albinisme, la fenilcetonúria, la microcefàlia, la progèria, la fibrosi quistosa, l'anèmia de cèl·lules falciformes, talassèmies, etcètera.

Observeu en la taula següent, de manera comparativa, les principals característiques de l'herència autosòmica dominant davant la recessiva; en la segona taula, la comparació es fa entre les malalties autosòmiques dominants i les recessives.

Comparació de les característiques de l'herència dominant amb les de l'herència recessiva

Característiques	Dominant	Recessiva
Els al·lels porten informació per a	A: presència del caràcter. a: absència del caràcter.	A: absència del caràcter. a: presència del caràcter.
Els genotips que manifesten el caràcter o malaltia són	AA: generalment, es manifesta amb més intensitat (si es tracta d'una malaltia, aquest genotip comporta, en molts casos, letalitat) que el genotip heterozigot. Aa: si es tracta d'una malaltia, la majoria d'afectats té aquest genotip heterozigot.	aa
Consanguinitat	Generalment, no té importància.	Molt important sobretot si el gen és poc freqüent.
Tipus de transmissió	Es pot transmetre durant moltes generacions. En cas de malaltia també, especialment, si aquesta és poc greu (transmissió sense salts).	Es pot transmetre l'al·lel durant moltes generacions sense que es manifesti el caràcter o la malaltia, ja que la transmissió es fa mitjançant individus heterozigots (portadors).
Podem determinar el tipus d'herència quan	Dos pares amb el caràcter o afectats per la malaltia tenen descendència no afectada o que no manifesta el caràcter.	Dos progenitors que no manifesten el caràcter o malaltia (perquè només en són portadors) tenen descendents amb el caràcter o malaltia.
Encreuament més probable	Si es tracta d'una malaltia, com és poc freqüent el genotip homozigot, l'encreuament més freqüent és Aa x aa, amb la qual cosa la probabilitat que els descendents presentin la malaltia és del 50%.	Quan apareix un afectat, l'encreuament més freqüent es produeix entre progenitors portadors (Aa x Aa). En aquest cas, la probabilitat que els descendents manifestin la malaltia és del 25%.

Comparació de les malalties autosòmiques dominants amb les recessives

Característiques	Dominant	Recessiva
Associades a	Malformacions físiques (estructurals)	Alteracions enzimàtiques
Severitat	Moderada	Alta
Penetrància del gen de la malaltia	Generalment incompleta, entre 0 i 1	Generalment completa: 1
Variabilitat en l'expressió del gen	Alta	Baixa
Dependència de l'edat dels pares	Molta (en casos esporàdics o de nova mutació, l'edat dels pares és avançada, en general)	Poca
Causa d'aparició quan els pares no tenen la malaltia	Mutació de novo Penetrància incompleta del gen (un dels progenitors té el gen, però aquest no ha penetrat) Fill o filla no biològic	Consanguinitat (alta probabilitat que els dos membres de la parella siguin portadors del gen de la malaltia) Fill o filla no biològic
Causa de no-aparició quan els progenitors presenten la malaltia	Pares heterozigots Penetrància incompleta del gen en el descendent	Heterogeneïtat genètica
Freqüència gènica	< 1/10.000	Entre 1/100 i 1/1.000
Freqüència fenotípica	< 1/10.000	Entre 1/10.000 i 1/1.000.000
Edat d'aparició	Variable. La malaltia pot ser d'aparició tardana	Generalment, es manifesta ja en el moment del naixement (congènit)

Les malalties dominants són, en general, menys greus que les recessives, perquè les primeres afecten l'estructura de l'organisme i les segones, els enzims.

En resum, i tal com dèiem a l'inici, l'herència autosòmica es caracteritza pel següent:

El gen que la controla se situa en un autosoma.
La freqüència d'afectació entre sexes és aproximadament igual.
El risc per als fills d'un pare afectat és el mateix que el risc per als fills d'una mare afectada.

1.2.Herència lligada al sexe

La distròfia muscular de Duchenne (que en el 25% dels casos comporta dèficits cognitius) no afecta per igual els dos sexes, sinó més freqüentment els homes. A més, en funció de si és el pare o la mare qui és afectat, repercutirà de manera desigual en els seus fills i filles: si és el pare l'afectat, la descendència rarament és afectada, però si és la mare l'afectada, tots els fills tindran la malaltia però no les filles. Què succeeix a l'hora de transmetre el gen de la malaltia? Per què no afecta amb la mateixa freqüència els dos sexes i no és independent de quin sigui el progenitor afectat? L'explicació la trobem en el fet que el gen responsable d'aquesta malaltia no és un gen situat en un autosoma, sinó en un cromosoma sexual.

Quan el caràcter que estudiem és controlat per un gen que se situa en els cromosomes sexuals o gonosomes, parlem d'herència lligada al sexe.

Les dues principals característiques d'aquest tipus d'herència, a diferència de les característiques de l'herència autosòmica, són:

La freqüència d'afectació en els dos sexes sol ser desigual, perquè no tenen els mateixos cromosomes sexuals: la dona té dos cromosomes X i els homes un cromosoma X i un Y. En cas que el gen se situés en el cromosoma sexual Y, només hi hauria nois afectats, òbviament, però si és en el cromosoma X, si és dominant, seran més freqüentment afectades les dones, i si és recessiu, ho seran més els nois.

En el següent apartat (1.2.1) veurem el perquè.
El risc per als descendents d'un pare afectat no és el mateix que per als descendents d'una mare afectada (si el gen se situa en el cromosoma Y, lògicament, no podrem parlar de mares afectades).

Podem distingir entre l'herència lligada a X, herència controlada per un gen situat en un cromosoma sexual X, i l'herència lligada a Y, herència controlada per un gen situat en el cromosoma Y.

1.2.1.Herència lligada a X

Explicarem les dues característiques de l'herència lligada al sexe. En l'herència lligada al sexe, en termes de població, sempre hi ha un sexe afectat més freqüentment que l'altre. Això és causat perquè, en l'herència del sexe, els nois reben el cromosoma X de la mare i el cromosoma Y del pare, mentre que les noies hereten un cromosoma X de cada progenitor. Els nois no poden heretar mai el cromosoma X del pare.

En els nois, un gen mutat recessiu lligat a X es manifestarà sempre, ja que no tenen la còpia normal en l'altre cromosoma, el cromosoma Y (recordeu que els cromosomes X i Y no són homòlegs, és a dir, tenen gens diferents excepte en la regió pseudoautosòmica: petita regió que és homòloga entre el cromosoma X i el Y). I per això, en l'herència lligada a X, els homes són denominats hemizigots.

De moment, es coneixen 57 gens relacionats amb el retard mental lligat al cromosoma X. Això explica per què els homes presenten un 20% més de casos de retard mental que les dones (recordeu: si el gen causant és recessiu, els homes el manifesten sempre, en canvi no les dones, ja que elles necessiten dos al·lels mutants recessius per a manifestar el retard mental).

D'altra banda, pocs dies després de la concepció, un dels dos cromosomes X que té cada cèl·lula de l'embrió femení s'inactiva: s'equilibra, així, la dosi gènica per als gens situats en el cromosoma X, és a dir, tant els nois com les noies només tenen un cromosoma X actiu. Aquest procés d'inactivació d'un dels dos cromosomes X, generalment es fa a l'atzar en cada cèl·lula: en algunes cèl·lules s'inactiva el cromosoma heretat de la mare, i en les altres, s'inactiva el cromosoma X heretat del pare.

Tanmateix, quan hi ha algun gen mutant en un dels dos cromosomes, generalment hi ha una inactivació preferencial del cromosoma portador de l'al·lel mutant. Per això, una noia portadora del gen recessiu mutant pot manifestar algun símptoma, generalment lleu, de la malaltia (el gen es manifestarà en les cèl·lules en les quals s'ha inactivat el cromosoma que conté el gen correcte i, en canvi, ha quedat actiu el cromosoma que conté el gen de la malaltia).

Quant a la segona afirmació (el risc no és igual per als descendents d'un pare afectat que per als d'una mare afectada), veiem que una dona portadora del gen mutant recessiu té un risc del 50% de tenir nois afectats, que seran els que heretin el cromosoma de la mare que conté el gen de la malaltia. Les seves filles, en canvi, no tenen cap risc de ser afectades perquè, en cas que heretin el gen recessiu mutant, seran portadores però no afectades. Com a màxim, manifestaran algun símptoma si en algunes de les seves cèl·lules està inactivat el cromosoma que té l'al·lel dominant, i es pot expressar el gen mutant recessiu.

En canvi, un home que tingui el gen recessiu de la malaltia no té cap risc de tenir descendència afectada: totes les noies en seran portadores i els nois no seran afectats perquè del pare hereten el cromosoma Y, no el X.

Exemples de malalties lligades a X recessives són: ceguesa pels colors, hemofília, distròfia muscular de Duchenne, síndrome androgenital (també conegut com a hiperplàsia adrenal congènita), síndrome de feminització testicular.

Tal com s'ha vist en el mòdul 2, la síndrome androgenital provoca, en les noies, una masculinització en el desenvolupament sexual (genitals ambigus o masculinitzats, amb un clítoris de vegades tan desenvolupat que pot semblar fins i tot un penis) o una diferenciació sexual femenina incompleta, per una alteració en la síntesi d'andrògens prenatals. En els homes, els signes primerencs es limiten a la pèrdua de sal; posteriorment, el seu creixement es frena en l'etapa prematura i, de vegades, poden arribar a ser molt baixos. D'altra banda, la síndrome de feminització testicular, generada per una mutació en el gen que codifica el receptor d'andrògens, provoca que aquest sigui insensible a la testosterona. Per això, el fetus cromosòmicament home (XY) es desenvolupa en sentit femení (són les dones XY).

D'altra banda, un gen dominant lligat al cromosoma X també afecta de manera diferent els nois i noies. Si és el pare el que és afectat, passarà la malaltia a totes les seves filles tot i que no als fills. Si és la mare l'afectada, el risc de tenir descendència afectada és del 50%, tant si són nois com noies. Ara bé, si és una noia l'afectada, aquesta pot tenir símptomes menys severs que el noi afectat perquè, recordem-ho, el gen només es manifesta en les cèl·lules en les quals no s'inactiva el cromosoma que té el gen mutant.

Unes de les poques malalties dominants lligades al cromosoma X són el raquitisme resistent a la vitamina D, el trastorn de Rett i la síndrome del cromosoma X fràgil.

El cas de la síndrome del cromosoma X fràgil, que explica bona part dels casos de retard mental amb causa genètica, encara que es considera provocat per un gen dominant, és un cas a part perquè, en ser la causa de la mutació l'expansió anòmala d'un triplet (mutacions dinàmiques que han estat explicades anteriorment), el gen no segueix les pautes típiques d'una herència lligada a X dominant o recessiva: es produeix l'anomenada paradoxa de Sherman, segons la qual una premutació (expansió anòmala que no afecta el fenotip o, en tot cas, l'afecta poc) genera una mutació (que sí que afectarà el fenotip) només quan és transmesa per la dona (és, per tant, un cas d'empremta genòmica, vegeu el mòdul 2); per tant, un home normal (premutat) pot passar l'alteració als néts per mitjà d'una filla no afectada (premutada).

Els criteris per a reconèixer l'herència lligada a X es resumeixen en la taula següent.

Comparació de les característiques de l'herència lligada a X dominant enfront de recessiva

Dominant lligada a X	Recessiva lligada a X
El caràcter o malaltia apareix amb una freqüència que és, aproximadament, el doble per a les dones que per als homes.	Atès que l'home és hemizigot, el caràcter es manifestarà sempre que en sigui portador, mentre que en la dona, perquè el manifesti, serà necessari que el gen sigui en homozigosi; per tant, el caràcter o la malaltia, si és poc freqüent en la població, queda pràcticament restringit als homes.
L'home que presenta el caràcter o la malaltia, els transmet a totes les seves filles i a cap dels seus descendents masculins.	El pare que presenta el caràcter no el transmet mai als seus descendents masculins.
La dona heterozigòtica (el cas més freqüent) transmet el caràcter o la malaltia amb una probabilitat del 50%.	Molt sovint, el caràcter es transmet de generació en generació mitjançant dones portadores. Així, l'home que presenta el caràcter el transmet als seus néts de sexe masculí mitjançant les seves filles que en són portadores. Aquestes dones, de vegades, poden manifestar característiques atenuades de la malaltia.

Per acabar, volem assenyalar que els gens situats en el cromosoma X afecten característiques tan diferents com les següents: el tipus de grup sanguini, la visió, el sistema auditiu, el sistema nerviós, el sistema muscular, la pell, el metabolisme de la glucosa, etcètera. Molts dels gens situats en aquest cromosoma sexual no tenen res a veure amb la diferenciació sexual; en canvi, molts gens autosòmics tenen una funció en aquesta diferenciació.

Per tant, la situació d'un gen en el cromosoma X fa referència a una situació geogràfica, no a una funció sexual.

1.2.2.Herència lligada a Y

És l'herència dels gens situats en el cromosoma Y.

Els caràcters controlats per gens situats en el cromosoma Y es transmeten, lògicament, a tots els fills del sexe masculí de l'individu que els presenta.

Recordem que el cromosoma Y és el cromosoma del cariotip humà que té menys gens (la seva mida, encara que variable, és molt més petita que la del cromosoma X, com es veu en la figura següent). Per tant, hi haurà poques característiques o malalties lligades al cromosoma Y. Aquests gens codifiquen caràcters no essencials o funcions específiques del sexe masculí; si no fos així, alguna cosa faltaria en les dones que, com a tals, no tenen el cromosoma Y.

Per finalitzar aquest apartat de malalties unifactorials o monogèniques, recordarem que són molt poc freqüents quan les considerem una a una, de l'ordre d'un cas entre desenes de milers, encara que el risc de transmetre-les quan un individu és afectat és molt alt. A més, són moltes les malalties genètiques que segueixen el patró d'herència unifactorial. En la taula següent, trobareu les principals característiques d'algunes d'aquestes malalties.

Característiques d'algunes malalties dominants o recessives. A: autosòmic, X: lligat a X, D: dominant, R: recessiu

Malaltia	Herència Prevalença	Gen(s) mutats	Símptomes, edat d'inici i diagnosi
Malaltia d'Alzheimer precoç	AD 1:700	Presenilines 1 i 2 (P S1, P S2) i proteïna precursora de l'amiloide (APP) Heterogeneïtat genètica	Demència. Aquesta forma es produeix, com a mínim, en el 10% de casos. Edat d'aparició: 40-50
Fibrosi quistosa	AR 1:2.500	CFTR	Mucositats que causen problemes respiratoris i digestius
Distròfia muscular de Duchenne	XR 1:3.500 nens	Distrofina	Atròfia muscular
Retard mental X fràgil	XD 1:1.250 nens 1:2.500 nenes	FMR1 (i FMR2)	Retard mental lleuger o greu. Cara allargada, macroorquidisme i orelles grans i amb implantació baixa
Malaltia de Huntington	AD 1:3.000-20.000	Huntingtina	Moviments incontrolats de les extremitats. Demència. Canvis de personalitat. Inestabilitat emocional. Apareix entre els 30-55 anys
Acondroplàsia	AD 1:10.000	Proteïna fibroblasts	Escurçament de les extremitats. Important lordosi. Cap amb occipital pla
Fenilcetonúria (o idiòcia fenilpirúvica)	AR 1: 10.000	Fenilalanina hidroxilasa	Retard mental profund Despigmentació

Exemple

Tal com hem vist en el mòdul 2, alguns dels gens situats en el cromosoma Y són: el gen SRY (responsable que el desenvolupament es faci en sentit masculí; la seva absència fa que el fetus es desenvolupi en sentit femení, fins i tot tenint els cromosomes sexuals XY), el gen que provoca hipertricosi (excés de cabell) a les orelles, un gen que controla el creixement de l'esquelet (que quan s'altera provoca una talla baixa) i el que controla la producció d'esperma (quan s'altera provoca azoospèrmia).

1.3.Herència influïda i herència limitada al sexe

Hi ha dos tipus d'herència unifactorial autosòmica en les quals no es compleix una de les seves característiques: la d'igual freqüència d'afectació per als dos sexes. Aquests dos tipus d'herència són l'herència limitada al sexe i l'herència influïda pel sexe. Destaquem les seves principals característiques:

En l'herència limitada al sexe, el gen, com ja hem dit, és autosòmic. El poden tenir i transmetre tant els nois com les noies, però només es manifesta en un dels dos sexes; en l'altre sexe, la penetrància del gen és sempre zero, és a dir, el gen, encara que sigui present en el genotip, no es manifesta. Com ho podem explicar? Les hormones sexuals són el factor epigenètic⁽³⁾ (vegeu el mòdul 2) responsable que un gen limitat al sexe present en el genotip, hi penetri o no hi penetri i, per tant, s'hi manifesti o no s'hi manifesti.

Un exemple clar d'aquest tipus d'herència són les característiques sexuals secundàries: els gens que les regulen els heretem tant per part de pare com per part de mare. De fet, heretem d'ambdós tant els gens que controlen les característiques sexuals masculines com els que en controlen les femenines, encara que només es manifestaran els que controlen les característiques sexuals pròpies del sexe en qüestió. Lògicament, si les hormones sexuals, per la raó que sigui, estan alterades, s'alterarà també l'expressió d'aquells gens i, per tant, podran aparèixer característiques sexuals pròpies de l'altre sexe, per exemple, barba en una noia o pits en un noi.

En l'herència influïda pel sexe, el gen també és autosòmic, el poden tenir i transmetre tant els nois com les noies, però en un dels dos sexes el gen té una penetrància més alta que en l'altre i, en conseqüència, el caràcter es manifestarà amb més freqüència en el sexe en el qual el gen té més penetrància. De què depèn que un mateix gen hi penetri més o menys? Novament de les hormones sexuals.

Un exemple és la calvície, que és provocada per un gen que penetra molt més en els nois que en les noies, i per això aquests són els que són afectats més freqüentment per aquesta característica.

2.Herència multifactorial

Tal com hem anat veient fins al moment, la genètica és la ciència que estudia la transmissió, expressió i evolució dels gens que controlen el funcionament, el desenvolupament, la fisonomia i el comportament dels organismes. En els apartats anteriors, s'han descrit els principals mecanismes relacionats amb els trets i alteracions que segueixen un model d'herència monogènic o unifactorial, en què una característica fenotípica d'un organisme és determinada per un únic gen. S'han descrit diferents patrons de transmissió d'un caràcter o patologia amb relació a dos factors clarament diferenciats: 1) d'una banda, l'expressió fenotípica del tret i, d'una altra banda, 2) la ubicació cromosòmica del locus implicat. A partir d'aquests dos factors, hem descrit models en els quals el locus s'ubicava en un gonosoma, i models en què el locus es localitzava en un autosoma. De la mateixa manera, també s'ha estudiat com l'expressivitat fenotípica pot variar respecte de relacions de dominància i recessivitat entre les diferents formes alternatives d'un mateix gen (al·lels). En aquest apartat, es descriuran els principals mecanismes relacionats amb l'herència multifactorial o poligènica i s'aprofundirà en alguns aspectes de la genètica quantitativa i de l'estudi de poblacions.

2.1.Múltiples factors genètics i ambientals

Al contrari que en l'herència unifactorial, en què els patrons de transmissió s'aplicaven a trets discrets que responien a l'expressió d'un únic gen (un gen més gran, ja que té un gran efecte sobre el fenotip), en l'herència poligènica o multifactorial diferents gens determinen els trets fenotípics que, en la majoria dels casos, presenten una variació contínua en la població (a excepció de l'herència de llindar en què, tal com veurem posteriorment, la distribució del fenotip és discontínua). Per tant, en l'herència multifactorial hem de tenir present que una característica determinada podrà dependre de diferents formes alternatives de diversos gens. Cadascun dels gens implicats exercirà un petit efecte sobre el fenotip estudiat (per això, es coneixen aquests gens com a gens menors o poligens).

En l'herència multifactorial, un sol gen no pot explicar un determinat tret fenotípic; perquè aquest tingui lloc, diferents gens han d'agregar els seus efectes. Per tant, és possible parlar d'una acció additiva en què se suma l'acció de diferents gens per a obtenir un tret determinat.

A més, en genètica de la conducta, quan s'estudien dos trets de manera simultània i existeix una falta de concordança entre la proporció fenotípica trobada i l'esperada parlem d'epístasi. És a dir, hi ha una interacció entre els gens que determinen diferents característiques de tal manera que un gen emmascara l'efecte d'un altre. En l'herència multifactorial, a més de l'acció additiva, també és possible parlar d'una acció epistàtica en què un gen menor, que per si sol no pot explicar l'aparició d'un tret fenotípic determinat, pot establir una relació d'interacció amb altres gens i/o amb factors ambientals.

Un altre factor important que cal destacar és el fenomen de l'heterogeneïtat. De manera freqüent, en l'herència poligènica (i menys freqüentment, en la monogènica), diferents combinacions de factors genètics i ambientals poden comportar independentment l'aparició d'un mateix fenotip.

En definitiva, els trets que segueixen un model d'herència poligènic solen ser trets complexos que poden derivar de múltiples factors genètics i ambientals que utilitzen diferents mecanismes d'interacció.

Davant un tret quantitatiu com l'estatura o el pes corporal, si aquest fos controlat per un locus específic, la freqüència poblacional seria com la mostrada en la figura A. Si fossin dos loci els responsables del tret en qüestió, la freqüència en la població es distribuiria com en la figura B. Observeu que, en el cas de la figura A, els genotips possibles són tres, mentre que en el cas de la figura B, en combinar-se de manera independent els dos gens, les combinacions són més grans. En la figura C, es mostra la distribució poblacional del tret, suposant que fossin múltiples els factors implicats (factors genètics i ambientals).

2.2.Trets patològics

Amb relació als trets patològics es pot destacar que, tal com s'ha explicat anteriorment, la freqüència de cada una de les malalties que segueixen un patró d'herència monogènic en la població general és petita. No obstant això, hi ha diferents processos patològics més freqüents a escala poblacional que segueixen un patró d'herència poligènic (per exemple, la dislèxia i el dèficit d'atenció amb hiperactivitat).

En el cas de les malalties que tenen un origen multifactorial, la gènesi del trastorn es troba relacionada amb l'herència de diferents formes alternatives defectuoses de diferents gens. Per tant, cobra un sentit especial parlar de factors de risc que predisposen a una alteració determinada. D'aquesta manera, cadascun dels gens implicats exerceix un petit efecte sobre la malaltia. Cada gen és un factor de risc que, per si mateix, no pot induir a la patologia, però que pot sumar el seu efecte a altres gens menors o majors de manera que aquesta acció conjunta (juntament amb els factors ambientals implicats) derivi en el fenotip patològic.

Hem de partir del fet que hi ha un nombre elevat de malalties que segueixen un patró d'herència unifactorial (implicació d'un sol gen). No obstant això, les malalties complexes com, per exemple, algunes alteracions de l'estat d'ànim o alguns trastorns de naturalesa psicòtica, i també diferents trets i característiques fenotípiques de distribució contínua (les característiques físiques com l'alçada o el pes corporal o les habilitats cognitives) segueixen un patró d'herència multifactorial. Parteixen, per tant, de la implicació d'un conjunt de gens cadascun dels quals amb una acció additiva en conjunció amb diferents factors ambientals. Això difereix notablement del model d'herència unifactorial, en què generalment els factors ambientals tenen una implicació molt petita o nul·la).

En definitiva, en una malaltia multifactorial hi ha implicada una sèrie d'elements genètics i ambientals que actuen com a factors de risc. D'aquesta manera, un gen menor podria conduir a un efecte fenotípic determinat en sumar els seus efectes amb altres gens la qual cosa permet que l'acció conjunta sigui additiva, o bé epistàtica, com a resultat d'una interacció amb altres gens o amb l'ambient. A més de l'efecte conjunt dels gens menors, hi ha algunes evidències que suggereixen la possible implicació d'un gen més gran en la gènesi d'algunes malalties complexes, en les quals té lloc una amalgama de factors múltiples de tipus genètic i ambiental que actuen per mitjà d'elements complexos des d'un punt de vista molecular. Alhora, és cert que diferents agrupacions de factors genètics i ambientals poden estar relacionades amb l'etiologia d'una mateixa malaltia. L'heterogeneïtat és un fenomen íntimament relacionat amb l'herència poligènica, i amb relació a la malaltia constitueix un exemple clar de com múltiples factors actuen com a factors de risc que es poden combinar de manera independent.

Dins del model d'herència multifactorial, per a una patologia determinada es pot trobar una sèrie de factors de risc, tant ambientals com genètics. Dins del total de gens implicats en aquesta patologia, podem comprovar que la combinació d'alguns d'aquests gens i la seva interacció amb l'ambient explica l'aparició de la malaltia.

Característiques generals de l'herència multifactorial
1) Acció combinada de múltiples gens i factors ambientals.
2) Els trets fenotípics depenen de l'acció de múltiples gens (poligens o gens menors), cadascun dels quals amb dues formes alternatives (al·lels) o més.
3) S'ha de partir d'un efecte additiu dels gens el resultat dels quals dóna el fenotip. Per norma general, els poligens actuen de manera independent els uns dels altres.
4) Pel que fa als gens, no se sol conèixer amb exactitud el nombre concret de gens implicats en cada tret o en cada malaltia; de tota manera, és possible estimar-lo mitjançant l'ús de diferents models matemàtics.
5) Pel que fa a l'ambient, els trets o patologies que segueixen un model d'herència multifactorial reben una gran influència de l'ambient.
6) Pel que fa al fenotip, atès que no es coneix ni el nombre exacte de gens implicats ni la influència ambiental a què s'ha sotmès un individu, l'única informació de què disposem és la del tret o patologia en qüestió i de com es distribueix en la població.
7) Des de la genètica quantitativa, el fenotip s'estudiarà amb relació a la seva distribució en la població. D'aquesta manera, el paràmetre que quantifica la variabilitat d'un tret en una mostra és la variància. Així, la variància total o variància fenotípica dependrà tant de la fracció que es degui a diferències genètiques entre els individus de la població, com de la fracció que es degui a les diferències en les condicions ambientals a què s'han vist exposats els subjectes en la població. Així mateix, una part de la desviació trobada d'un individu amb relació a la distribució del fenotip en la població dependrà, també, de la interacció entre els factors genètics i els ambientals. D'aquesta manera, la variància total o fenotípica (V_T) serà igual a la suma de la variància genètica (V_G) més la variància ambiental (V_A) més la variància resultant de la interacció entre genotip i ambient (V_GA).
8) Pel que fa a l'estudi de poblacions, l'exploració genètica dels poligens es duu a terme mitjançant la implementació de complicades estimacions i models matemàtics de paràmetres dels diferents trets de la població. D'aquesta manera, per exemple, mitjançant l'ús d'equacions de regressió es poden introduir en el model diferents valors observats en la població, i també les dades relacionades amb la fracció de la variància causada per diferències genètiques i ambientals, per a predir la similitud fenotípica entre dos subjectes a partir de la seva similitud genètica i de l'ambient a què han estat exposats.
9) Amb relació a l'estudi de la distribució d'una patologia que segueix un patró d'herència multifactorial, parlarem de les seves freqüències empíriques i no de freqüències esperades.
10) La freqüència per a cada malaltia sol ser alta, i la seva aparició, tardana.
11) El risc de la malaltia decreix ràpidament amb la disminució del grau de parentiu. Així mateix, el risc per a fills d'afectats sol ser baix, i per a germans posteriors varia segons el nombre de germans afectats. En general, hi sol haver un sexe més afectat que un altre.
12) Hi ha dos tipus fonamentals d'herència multifactorial en funció de si la característica presenta una distribució contínua o discontínua en la població: (1) l'herència multifactorial quantitativa i (2) l'herència multifactorial qualitativa.

Freqüència genotípica

En una població, davant d'un tret o característica fenotípica específica, podem trobar diferents formes entre els individus que la componen. Sota el prisma de la genètica de poblacions, parlarem de freqüència genotípica amb relació a la freqüència relativa que té cadascun dels genotips possibles, mentre que la freqüència al·lèlica es referirà a la representació que disposa un al·lel determinat respecte al conjunt de variants d'un locus determinat.

2.3.Tipus d'herència multifactorial

Hi ha dos tipus fonamentals d'herència multifactorial en funció de si la característica presenta una distribució contínua o discontínua en la població:

1)herència multifactorial quantitativa,

2)herència multifactorial qualitativa.

Amb relació a l'herència multifactorial quantitativa, hem de tenir present que el tret fenotípic es presenta en la població d'una manera contínua, i es pot establir una distribució de freqüències amb una puntuació mitjana que permetrà comparar qualsevol valor amb relació a aquesta distribució, tenint en compte el nombre d'unitats de desviació en el qual es troba el valor de la mitjana poblacional. D'aquesta manera, com més estret és un grau de parentiu, la correlació (que en mesurarà el grau de similitud) serà més gran amb referència al fenotip estudiat, molt més com més grans siguin les influències genètiques que rebi aquest fenotip.

Pel que fa a l'herència multifactorial qualitativa, el tret fenotípic es desplega en la població d'una manera discontínua. No hi ha una graduació, es presenta o no es presenta en un subjecte determinat. D'aquesta manera, com més estret és un grau de parentiu, la relació serà més gran pel que fa al fenotip estudiat. S'ha de tenir present que, en aquest cas, metodològicament no és possible utilitzar la correlació per a mesurar el grau de similitud, sinó la concordança (terme explicat en el mòdul 1, "Mètodes i tècniques en genètica de la conducta").

2.4.Herència multifactorial quantitativa

Una premissa essencial amb relació a aquest tipus d'herència genètica és que els trets fenotípics quantitatius són poligènics, és a dir, responen a un resultat comú derivat de l'acció de més d'un gen (juntament amb els factors ambientals implicats). A més, és important destacar que molts dels gens que intervenen en l'expressió fenotípica d'un tret tenen un efecte, almenys teòricament, additiu. Aquest fet implica partir d'un supòsit teòric que explicita que, de cada còpia de cadascun d'aquests gens ubicats en el genotip d'un subjecte, aportarà una certa quantia al valor total del tret fenotípic.

En l'ésser humà hi ha diferents trets fenotípics que poden seguir aquest patró d'herència. Trets com la pressió sanguínia, l'estatura, la massa corporal o alguns psicològics com la intel·ligència i la personalitat.

Cal tenir present que, quan parlem de trets continus en el fenotip, ens estem referint a trets que exhibeixen una variabilitat determinada amb relació a les maneres com es poden presentar. Si, al contrari, som davant un tret discret, ens referirem a la presència o l'absència d'aquest tret. Per exemple, imaginem els grups sanguinis. Si una persona presenta el genotip AA, els seus glòbuls vermells presentaran l'antigen A en la seva membrana, mentre que si el genotip és el BB, l'antigen presentat serà el B. En aquest tipus de tret discret, no es mostren valors intermedis que només es diferencien pel valor quantitatiu que es presenta, sinó que es manifesta un tret concret o un altre depenent de quin sigui el fenotip subjacent.

Un fenotip quantitatiu depèn de l'expressió de diversos gens i dels factors ambientals implicats. Cadascun d'aquests gens tindrà dues formes alternatives (al·lels) o més, i cada al·lel contribueix d'una manera quantitativa al fenotip observat.

En la planta del pèsol (Pisum sativum), si partim d'una generació parental (P) en què encreuem dues races pures, passa el següent: d'una banda, el 100% de les plantes són nanes (aa), i de l'altra, el 100% de les plantes són altes (AA); els individus de la primera generació (F₁) (Aa) presentaran un dels dos fenotips: el fenotip que respongui al genotip dominant. En aquest cas, veiem que el fenotip que es presenta en la generació d'individus heterozigots és el de plantes altes. En obtenir una segona generació (F₂), ens trobarem que el fenotip emmascarat en la primera generació torna a aparèixer en una proporció d'1 a 3 (només el 25% de les plantes de la segona generació presentarà el fenotip nan). Aquests tipus d'experiments van ser duts a terme per Johann Mendel amb relació a la selecció de caràcters discrets que tenen una variació qualitativa i discontínua (lleis de la uniformitat i segregació de Mendel).

En la planta del tabac (Nicotiana longiflora), si partim d'una generació parental (P) en què encreuem dues races pures, passa el següent: d'una banda, el 100% de les plantes són nanes, i d'una altra banda, el 100% de les plantes són altes; els individus de la primera generació (F₁) presentaran un fenotip intermedi al dels seus progenitors. En obtenir una segona generació (F₂), ens trobarem que el fenotip presenta una variació quantitativa i contínua en les plantes, i que es distribueix seguint una corba normal. Aquest tipus d'experiments va ser dut a terme per Joseph-Gottlieb Kölreuter.

Tal com hem anat veient en altres punts, un gen és una seqüència de nucleòtids de l'ADN que conté la informació per a sintetitzar proteïnes, per a regular els diferents mecanismes de l'expressió gènica i per a codificar la seqüència de nucleòtids que formaran els diferents àcids ribonucleics. Com és possible que un element unitari com és un gen pugui agregar els seus efectes per originar un fenotip de tipus quantitatiu? Per poder contestar a aquesta pregunta, ens podem endinsar en els experiments duts a terme pel genetista suec Herman Nilsson-Ehle (1873-1949) al començament del segle XX. Aquest autor va encreuar blat de gra blanc amb blat de gra vermell (línies pures de la generació progenitora, P) i va obtenir una primera generació (F₁) amb un fenotip intermedi (rosa). En encreuar els individus d'aquesta primera generació entre ells va obtenir una segona generació (F₂) en què el fenotip presentava una variació quantitativa i contínua en el color, i es distribuïa seguint una corba normal que anava del vermell intens fins al blanc passant per una varietat de roses.

Com és possible que, davant d'un caràcter determinat, en una segona generació, ens trobem que només dos de cada setze individus presenten els caràcters de les línies pures de la generació progenitora? La resposta pot semblar complicada; no obstant això, si recordem les lleis proposades per Mendel, podem observar que això és possible si tenim dos gens (cadascun amb dos al·lels) que sumen els seus efectes per a produir el fenotip. D'aquesta manera, en el fenotip dels individus de la generació F₂ ens trobarem amb cinc possibilitats fenotípiques diferents i amb probabilitats també diferents (1:4:6:4:1). En aquest cas, parlaríem de dos loci. Si, per exemple, de cada 64 subjectes de la segona generació n'obtinguéssim un amb el fenotip d'una de les línies pures de la generació progenitora i un segon individu amb l'altre fenotip de la generació P, es podria explicar a partir de la presència de tres gens (cadascun amb dos al·lels). En aquest cas, la variabilitat fenotípica trobada en els subjectes de la F₂ seria de set classes diferents, depenent del nombre d'al·lels per a aquest fenotip que tingui cada individu.

Exemple

Suposem que hi ha dos gens responsables de la coloració de les llavors de blat (el gen A i el gen B). En encreuar un individu d'una línia pura (aabb), que presenta un fenotip de color blanc de la llavor, amb un altre individu d'una altra línia pura (AABB), que presenta un fenotip de color vermell intens de la llavor, el fenotip dels individus de la primera generació (F₁, AaBb) serà un fenotip intermedi (rosa). En encreuar els individus de la primera generació entre ells, obtindrem diferents combinacions genotípiques (aabb, aabB, aaBb, aaBB, Aabb, AabB, AaBB, AaBb, aAbb, aABb, AAbb, AABb, aAbB, aABB, AAbB, AABB) amb diferents fenotips que aniran des del blanc fins al vermell intens. En obtenir aquesta segona generació (F₂), el fenotip presentarà una variació quantitativa i contínua en el color de les llavors. Això és a causa que els al·lels són additius (és a dir, dependrà de quantes unitats de pigmentació –al·lels– hi hagi en el genotip).

A partir dels treballs de Nilsson-Ehle, East i Johanssen es va poder corroborar que la variació fenotípica es podia descompondre en una porció genètica i en una part ambiental, a més que era possible estimar cada atribució i veure com es complien les lleis de Mendel quan la variació és contínua. D'aquesta manera, es van poder fonamentar les bases de la genètica del principi del segle XX. Al final de la dècada de 1920, Ronald A. Fisher va suggerir que els trets fenotípics quantitatius es podien explicar teòricament a partir dels patrons delineats inicialment per Mendel.

Les formes alternatives d'un gen la quantia o valor del qual se sumi al d'altres per a determinar un tret quantitatiu determinat es denominen al·lels additius.

En la imatge, es mostren els experiments duts a terme pel genetista suec Herman Nilsson-Ehle amb el gra de blat. Aquest autor va partir de dues línies pures parentals (P) de llavors de blat blanques i vermelles. En encreuar-les, va obtenir els individus de la primera generació (F₁) que presentaven un fenotip intermedi al dels seus progenitors (llavors roses). En obtenir una segona generació (F₂), el fenotip presentava una variació quantitativa i contínua en el color de les llavors.

2.4.1.Dosi gènica i valor genotípic

Arribats a aquest punt, un concepte important que hem de destacar és el de dosi gènica. Davant d'un genotip determinat, quantes vegades apareix un al·lel específic? Si un individu presenta homozigosi per a aquest al·lel, la dosi gènica serà de 2, mentre que si presenta heterozigosi, la dosi serà d'1. Imaginem que donem un valor d'1 als al·lels A i B, mentre que els al·lels a i b tenen un valor de 0 (aquest valor es denomina valor additiu). El valor genotípic resulta de sumar la dosi gènica de cada forma alternativa d'un gen multiplicada pel seu valor additiu. Seguint l'exemple de les llavors de blat, un individu de la generació progenitora amb un genotip AABB (i un fenotip vermell intens) tindrà un valor genotípic de 4 (1 + 1 + 1 + 1 = 4), mentre que un individu aabb (blanc) tindrà un valor genotípic de 0 (0 + 0 + 0 + 0 = 0). Què succeirà amb un subjecte de la F₁(AaBb)? El seu valor genotípic serà de 2 (1 + 0 + 1 + 0 = 2). D'aquesta manera, el podríem calcular per a cadascun dels subjectes de la F₂. Per exemple, davant d'un individu que presenta un genotip AABb, es veu que la dosi per a l'al·lel A (el valor additiu del qual és d'1) és de 2, la dosi per a l'al·lel a (el valor additiu del qual és de 0) és de 0, la dosi per a l'al·lel B (el valor additiu del qual és d'1) és d'1, i la dosi per a l'al·lel b (el valor additiu del qual és de 0) també és d'1. El valor genotípic resultant (2 + 1 + 0 = 3) s'obtindrà multiplicant el valor additiu de l'al·lel A per la dosi gènica (1 x 2 = 2); s'hi sumarà el valor de l'al·lel B per la dosi gènica (1 x 1 = 1) i, finalment, s'hi sumarà el valor de l'al·lel b per la dosi gènica (0 x 1 = 0). En definitiva, per a poder obtenir la quantificació total d'un tret determinat, és necessari sumar els valors genotípics de tots els gens additius que participen en l'explicació del fenotip.

La dosi gènica es refereix al nombre de vegades que és present un al·lel en un genotip.

En la figura, es mostra la relació entre l'efecte de dominància i el valor genètic additiu. Imaginem un gen, el gen D. Aquest gen té dues formes alternatives: D₁ i D₂. Suposem que l'al·lel D₂ té un valor additiu de 0, mentre que en l'al·lel D₁ el seu valor additiu és de 10. En la gràfica de l'esquerra, podem observar la relació entre la dosi gènica i el valor genotípic mostrat. D'aquesta manera, un individu D₂D₂ presentarà un valor genotípic de 0; per a un individu heterozigot, el seu valor genotípic serà de 10, i per a un individu D₁D₁ el seu valor genotípic serà de 20. En la gràfica de la dreta, podem observar que si la dominància d'una de les formes alternatives del gen sobre l'altra és completa, els valors genotípics no s'ajustaran al predit amb relació a la dosi gènica. Es tracta del denominat efecte de dominància.

2.4.2.Variabilitat fenotípica: genètica i ambient

Fins aquí, hem vist tot el que fa referència al valor genètic additiu amb relació a la seva contribució per a un fenotip determinat, però què succeeix amb l'ambient?

En els experiments de Nilsson-Ehle, vèiem que en els subjectes de la F₂ s'observava una gran variabilitat que semblava seguir una corba normal. L'explicació que donàvem és que, en tractar-se de genotips diferents, cadascun dels quals amb al·lels que aportaven diferent valor, el resultat podia ser molt variable. Quan analitzem un tret quantitatiu en una població, totes les diferències trobades en el fenotip es poden explicar per la variabilitat genètica? La resposta la podem trobar en un altre dels factors que podria explicar part d'aquesta variabilitat: l'ambient a què s'exposen els individus.

Exemple

Imaginem que ens trobem estudiant la intel·ligència, un tret determinat de la personalitat o bé un trastorn de l'estat d'ànim o de problemes d'addicció a una substància determinada. Podríem estudiar els gens implicats en l'explicació d'aquests trets que es manifesten en el fenotip. Podríem analitzar el pes que té la variabilitat genètica per explicar les variacions trobades en la població. No obstant això, necessàriament hauríem de tenir també present el pes de l'ambient en la seva explicació. Quina part de la variabilitat observada en la població per a un tret determinat és atribuïble a la varietat genètica (variància genètica)? Quina part es pot atribuir a la varietat ambiental (variància ambiental)? I quina part a la interacció d'ambdós? A partir d'aquestes qüestions, si aconseguíssim un ambient estrictament homogeni en tots els individus d'una població determinada, les diferències observades i tota la variabilitat trobada en un tret fenotípic concret la podríem atribuir als gens, mentre que si el genotip fos idèntic per a tots els individus d'una població, la variabilitat en el fenotip es podria explicar a partir de les diferències trobades en l'ambient.

En definitiva, quan estudiem la proporció de la variabilitat que ens trobem en un tret determinat en estudiar la seva distribució entre els individus d'una població, podem analitzar quina proporció d'aquesta variabilitat depèn de l'ambient i quina proporció depèn dels gens. Per això, arribats a aquest punt, es pot destacar la gran importància que cobren dos conceptes: l'ambientalitat i l'heretabilitat. L'ambientalitat es refereix a la part de la variabilitat d'un fenotip atribuïble a diferències en determinats factors ambientals que han experimentat els subjectes de la població, mentre que l'heretabilitat és la part de la variabilitat d'un fenotip que es deu a diferències de tipus genètic entre els subjectes de la població.

Tal com s'ha vist en el mòdul 1, la variància que presenta un fenotip determinat representa una mesura de dispersió de les dades que informa de la mitjana de distàncies que tenen les dades respecte de la seva mitjana aritmètica per a aquest fenotip. Per això, tota la variabilitat que mostri un fenotip (V_T) es podrà descompondre en la variabilitat ambiental (variància ambiental, V_Ao σ²_A) i en la genètica (variància genètica, V_G o σ²_G).

Quan els efectes dels gens i dels factors ambientals contribueixen de manera independent al fenotip, la variància total equival a la suma de la variància genotípica i de la variància ambiental.

L'ambientalitat es pot calcular mitjançant la forma següent:

Mentre que l'heretabilitat es pot calcular per mitjà de la fórmula que es detalla a continuació:

L'heretabilitat en sentit ampli (H²) inclou tots els efectes genètics combinats. S'ha de partir del fet que estimar el nombre de gens que determinen trets fenotípics quantitatius sol ser ardu, dificultós i, en la majoria dels casos, inviable, a causa de la necessitat d'implementar procediments experimentals que no es poden dur a terme. De tota manera, es pot utilitzar una avaluació dels trets quantitatius usant la raó de la variància genotípica i la variància fenotípica.

L'heretabilitat en sentit ampli (H²) ens proporciona un índex clar de la importància de la variació genètica amb relació a la variació ambiental per a explicar les variacions trobades en el tret fenotípic d'interès.

No oblidem que, a més de la genètica i de l'ambient com a factors explicatius de les variacions trobades en un tret a escala poblacional, també és important tenir present que hi pot haver una interacció entre gens i factors ambientals (V_GA).

El genotip i l'ambient poden interactuar o es poden associar (correlació): interacció G-A i associació G-A.

Amb relació a l'heretabilitat, i reprenent els experiments de Joseph-Gottlieb Kölreuter, imaginem que encreuem dues línies diferents de plantes del tabac. D'una banda, tenim en la generació progenitora l'encreuament d'una raça de plantes de tabac altes amb una raça de plantes de tabac significativament més curtes. En encreuar-les, els individus de la primera generació presenten un fenotip intermedi. Suposant que la variància trobada en les línies pures és la mateixa (7,54), i coincideix amb la variància trobada en els individus de la F1, podem concloure que aquesta variabilitat es pot explicar pels factors ambientals. Això és així a causa que els individus de la generació progenitora són homozigots, amb la qual cosa totes les variacions mostrades per a aquest fenotip seran atribuïbles als factors ambientals. El mateix succeeix amb els subjectes de la primera generació. Aquests presenten un fenotip intermedi, ja que són individus heterozigots, però entre ells el genotip és el mateix, amb la qual cosa les variacions trobades seran també atribuïbles als factors ambientals. Després, a partir d'aquestes dades podem afirmar que V_A = 7,54. Una vegada que hem encreuat els individus de la primera generació, entre ells ens trobem que la variabilitat en la F2 augmenta, ja que la variància mostrada per a aquest tret és de 44,51. Es tracta de la variància total, ja que els individus de la segona generació presenten genotips diferents. Per tant, si V_T = 44,51, la V_G serà igual a 36,97 (44,51 – 7,54). En aquest cas, l'ambientalitat serà:

L'heretabilitat serà:

D'això es desprèn que la suma de les dues variàncies (genètica i ambiental) serà igual a la unitat (0,17 + 0,83 = 1).

Com interpretar aquestes dades? El que d'aquí es desprèn és que de la variabilitat del fenotip observada en la població, un 17% es deu a diferències en els factors ambientals a què han estat exposats els subjectes d'aquesta població, mentre que el 83% és atribuïble a les diferències genètiques entre els subjectes de la població.

2.4.3.Cria selectiva

En diferents paradigmes experimentals dins de la psicologia i la neurociència, s'ha utilitzat la cria selectiva. En aquest context, aquest tipus de tècnica consisteix a encreuar individus que presenten puntuacions extremes en determinats trets conductuals o cognitius.

Imaginem que criem selectivament animals en funció de la seva capacitat per a aprendre una tasca d'aprenentatge. Per exemple, podem utilitzar una prova per a mesurar l'execució dels subjectes en una tasca com el condicionament de l'evitació activa de dos sentits (EV2). En aquest tipus de prova, els animals s'entrenen perquè aprenguin a associar la presència d'un estímul inicialment neutre (per exemple, un estímul auditiu) amb l'aparició d'un estímul aversiu (per exemple, una petita descàrrega elèctrica administrada a les potes de l'animal), de tal manera que al final dels assajos d'aprenentatge siguin capaços de dur a terme una resposta determinada per a evitar l'administració de la descàrrega elèctrica.

Condicionament d'evitació activa de dos sentits (EV2)

En la imatge, veiem una gàbia experimental amb dos compartiments. La rata pot deambular lliurement pels dos costats de la gàbia. En aquesta prova d'aprenentatge, els animals són entrenats en un paradigma de condicionament amb assajos que consisteixen en la presentació d'un estímul visual o auditiu (per exemple, un so de 60 dB d'intensitat i 1.000 Hz de freqüència durant 3 segons) que és l'estímul inicialment neutre i, després del condicionament, estímul condicionat (EC), seguit immediatament per la presentació d'un estímul incondicionat aversiu (EI). L'EI pot consistir en l'aparició d'una descàrrega elèctrica lleu (per exemple de 0,5 mA) administrat a les potes de l'animal mitjançant una reixeta metàl·lica ubicada al terra de la gàbia experimental. En aquest tipus de paradigma, l'administració de l'EI acaba quan el subjecte canviava de compartiment (resposta de fugida), o bé després de 30 segons des del seu inici. Una vegada l'animal ha après que l'EC era un estímul discriminatori assenyalador de la presentació de la descàrrega, la sola presentació de l'EC elicita que el subjecte canviï de compartiment abans de l'administració de l'EI, i que eviti, per tant, la presència de la descàrrega elèctrica (resposta d'evitació).

Una vegada feta la cria selectiva durant diverses generacions, en funció de la capacitat mostrada pels animals per a aprendre aquest tipus de tasca, podrem obtenir animals que, de mitjana, mostren una molt bona execució en el condicionament si la selecció s'ha dut a terme en funció de la facilitat dels animals per a aquest tipus de tasca, o bé animals amb una execució mitjana molt dolenta si la selecció s'ha dut a terme en funció de la seva dificultat per a la tasca sempre que el fenotip (facilitat per a aprendre la tasca) tingui un cert control genètic.

En el vídeo es pot observar com l'animal no ha après que l'EC (so) és un estímul discriminatori assenyalador de la presentació de la descàrrega. Per això, la presentació de l'EC no és capaç d'elicitar que el subjecte canviï de compartiment abans de l'administració de l'EI (descàrrega) i, per tant, no pot evitar la presència de la descàrrega elèctrica (resposta de fugida).

La gràfica mostra l'execució de dos tipus de rates criades selectivament, durant diverses generacions, en funció de la capacitat mostrada pels animals per a aprendre un condicionament d'evitació activa de dos sentits (EV2). En l'eix d'ordenades, podem veure la mitjana d'evitacions (respostes correctes) que fan els animals, mentre que en l'eix d'abscisses es representen les generacions de cria selectiva. Al final de la quinzena generació, veiem que s'han obtingut dues tipologies d'animals molt diferents amb relació a la seva execució en la tasca d'EV2: rates amb una facilitat notable per a la tasca (rates molt aprenedores) i rates que presenten una dificultat especial per a dur a terme correctament l'aprenentatge (rates poc aprenedores).

L'heretabilitat en sentit reduït (h²) cobra un sentit molt important pel que fa a la selecció artificial i la cria selectiva. Arribats a aquest punt, ens podem preguntar si és possible calcular quina part de la variància fenotípica observada entre els individus de la població és atribuïble a la variació genètica mitjançant l'ús d'aquestes tècniques. Una manera de poder-ho calcular és per mitjà de la cria selectiva en funció d'un tret entre dues generacions.

Exemple

Imaginem que d'un conjunt de rates seleccionem les que presenten una puntuació extrema en la tasca d' EV2. Per exemple, suposem que la mitjana del conjunt inicial de rates és de 10 respostes correctes en una sessió de 30 assajos (1/3 de respostes correctes). Suposem que el grup que hem seleccionat presenta un valor mitjà de respostes correctes de 22. La diferència entre la mitjana de la població inicial de rates (M) i la dels subjectes seleccionats (M) es denomina diferencial de selecció (S). En aquest exemple, el diferencial de selecció seria:

Dels individus seleccionats, obtenim una segona generació. Imaginem que el valor mitjà (M'') de respostes correctes en el condicionament d'EV2 d'aquesta segona generació és de 17. Per això, s'entén que la resposta de selecció (R) és determinada per la diferència del valor resultant de la segona generació menys el valor de la població inicial. D'aquesta manera:

L'heretabilitat la podríem calcular dividint la resposta de selecció entre el diferencial de selecció.

Recordem que, en un patró d'herència unifactorial autosòmic dominant, es produeix una interacció entre les formes alternatives d'un gen dins del mateix locus, mentre que quan parlem de fenòmens com l'epístasi, la interacció que es produeix és entre els loci. Per això, quan parlem de la variància d'un tret determinat, haurem de tenir present l'atribuïble a la variància genètica al·lèlica (V_Ga), a la variància explicada per l'efecte de dominància (V_Gd) i a la que es deu al fenomen d'epístasi (V_Gi). D'aquesta manera, la fórmula de l'heretabilitat en un sentit més ampli seria:

Per a qualsevol genotip, el fenotip esperat es pot explicitar com la suma de la mitjana final, l'efecte lineal i la desviació dominant:

P_ij = μ + α_i + α_j + d_ij = mitjana poblacional + efecte additiu (a_ij = α_i + α_j) + desviació dominant (d_ij)

La variància genètica additiva [Var(A)] es pot calcular a partir de la mitjana ponderada dels quadrats dels efectes additius:

en què f(bb)a_bb + f(Bb)a_Bb + f(BB)a_BB = 0.

A més, és necessari destacar l'existència d'una relació semblant referent a la variància de desviacions de dominància [Var(D)]:

en què f(bb)d_bb + f(Bb)d_Bb + f(BB)d_BB = 0.

L'heretabilitat en sentit reduït (h²) es refereix a la proporció de la variància fenotípica que és transmissible des dels pares a la descendència i que es pot utilitzar per a predir canvis en la mitjana poblacional mitjançant les tècniques de selecció.

Cal que el lector tingui present que, per a obtenir un índex fiable d'heretabilitat, el conjunt inicial de subjectes hauria de constituir una població estable que ens permetés un càlcul poc esbiaixat de la M i, d'aquesta manera, l'obtenció posterior de la M' i la M'' en les generacions successives en funció del criteri de selecció establert.

2.4.4.Grau de parentiu

Hem analitzat en el punt anterior la variància genètica amb relació a models animals de cria selectiva. No obstant això, quan estem treballant amb la conducta i la cognició humana, ens podríem preguntar com podem avaluar la variància genètica. La resposta la podem trobar en el grau de parentiu. En aquest cas, és important tenir present que, en cada relació de parentiu, es disposen de manera diferencial els diferents elements de la variància genètica en sentit més ampli. Aquests elements són l'additiu, el de dominància i el d'epístasi, pel que fa a l'atribució de la variància total a gens additius dial·lèlics, a la interacció que té lloc en el mateix locus i a la interacció desenvolupada entre loci, respectivament.

Índex de relació genètica (al·lels compartits) en funció del grau de parentiu. La taula proporciona els valors teòrics del coeficient de correlació en funció del grau de parentiu. La h² representa l'heretabilitat en sentit reduït, mentre que la H² representa l'heretabilitat en sentit ampli.

Grau de parentiu	Índex de relació genètica	Coeficient de correlació
Bessons monozigòtics	1/100%	H²
Bessons dizigòtics	0,5/50%	~ H²/2
Germans per part de dos progenitors	0,5/50%	~ H²/2
Germans per part d'un progenitor	0,25/25%	h²/4
Fill/progenitor	0,5/50%	h²/2
Fill/germà progenitor	0,25/25%	h²/4

Segons el supòsit que la influència dels factors ambientals es proporciona de manera aleatòria amb relació als valors genotípics, i partint de l'absència d'una interacció entre aquests factors ambientals i el genotip, la covariància fenotípica teòrica entre l'índex de relació genètica en funció del grau de parentiu ens permet calcular l'heretabilitat. D'aquesta manera, un quocient adequat seria el de la correlació entre els parents per al fenotip estudiat (r) dividida pel grau de relació genètica (R).

Imaginem que administrem un test de personalitat a uns pares i als seus fills. Si els resultats mostren que hi ha una correlació per a un tret concret de personalitat (per exemple, extraversió) de 0,43 entre progenitor i fill, quin seria el valor de l'heretabilitat?

En aquest cas, veiem que el grau de relació genètica (R) entre pares i fills és del 50% (0,5).

Un altre aspecte important és la quantificació del nombre de gens que afecten un tret quantitatiu amb relació a la variància genotípica. Diferents evidències experimentals han posat de manifest que, partint del supòsit que el nombre de gens implicats en un tret quantitatiu no és excessiu, l'estimació del nombre de gens es pot dur a terme utilitzant la variància genotípica. Per a poder estimar el nombre de gens a partir de la variància genotípica, és necessari disposar de les mesures de variació i de tendència central de dues línies divergents des d'un punt de vista fenotípic.

Cal assenyalar que el valor de l'heretabilitat en aquest cas (existència d'un grau de relació genètica del 50%) es podria calcular multiplicant per 2 la correlació obtinguda per al fenotip estudiat:

2.4.5.La intel·ligència, un exemple d'herència multifactorial quantitativa?

Diferents evidències experimentals i teòriques han posat de manifest que la intel·ligència és un fenotip que segueix un patró d'herència multifactorial quantitatiu. Quan s'estudia la intel·ligència en la població, és possible observar-ne una distribució que segueix una distribució normal o campana de Gauss.

La distribució normal és una distribució de probabilitat la funció de densitat de la qual és simètrica i presenta una perfil de campana. Aquest tipus de distribució es pot aplicar i utilitzar com a model en un gran nombre de variables i factors estadístics en l'àmbit de la fisiologia, la farmacologia i la genètica. A més, aquesta distribució està lligada a la teoria de la probabilitat i als models matemàtics que se'n deriven.

La distribució normal estandarditzada es produeix quan μ és igual a 0 i la σ és igual a 1. A partir d'una variable aleatòria (X) amb una mitjana de μ i una desviació estàndard de σ, en definir una altra variable aleatòria (Z) com a:

Llavors, Z seguirà una distribució amb μ igual a 0 i la σ igual a 1.

El punt crític és tenir una bona eina per a poder quantificar realment el que és la intel·ligència en l'ésser humà i poder tenir un índex que ens permeti comparar les puntuacions de subjectes concrets amb relació a la distribució de probabilitats en la població general. Si representem en un histograma les freqüències fenotípiques per a aquest índex en la població general, n'obtindríem una distribució normal.

L'índex comunament utilitzat és el de quocient intel·lectual (QI). A partir de la puntuació d'un subjecte (valor quantitatiu del QI), podem dilucidar la posició de la persona amb referència a la població, la qual cosa pot tenir utilitat des de l'àmbit de la psicologia aplicada.

En l'actualitat, a partir de la metodologia experimental d'estudis de bessons idèntics criats en ambients separats, s'ha suggerit que l'heretabilitat en sentit ampli del QI podria tenir un valor aproximat de 0,75.

Pel que fa a l'ambient, sembla que la influència de l'ambient compartit amb relació al QI té una importància nímia. La fracció de la variància fenotípica atribuïble a diferències de les condicions ambientals que han experimentat els subjectes, pel que sembla, estaria vinculada als factors específics de cada persona (ambient no compartit) i no als comuns de persones que viuen en un mateix entorn. A més, s'ha pogut comprovar que l'heretabilitat estaria relacionada amb l'edat dels subjectes, de manera que a mesura que augmenta l'edat també augmenta l'heretabilitat.

Segons alguns treballs recents, l'heretabilitat en altres capacitats cognitives com diferents tipus de memòria, capacitats verbals, capacitats espacials, etcètera, es pot estimar en un 0,5.

En la població general, el quocient intel·lectual (QI) segueix una distribució normal. Es tracta d'una distribució de probabilitat la funció de densitat de la qual és simètrica i presenta un perfil acampanat. Aquesta distribució es pot estandarditzar, presentant una mitjana (μ) igual a 0 i una desviació estàndard (σ) igual a 1. En sumar 100 al valor de la mitjana, ens trobem que cada desviació estàndard s'obté en afegir o treure (depenent de l'extrem de la corba en el qual ens trobem) 15 punts. D'aquesta manera, dues desviacions estàndard per sobre de la mitjana corresponen a una puntuació de 130, mentre que dues desviacions estàndard per sota de la mitjana corresponen a una puntuació de 70. Per a calcular la puntuació d'un individu, s'ha de multiplicar 15 per la puntuació típica i sumar-hi 100. Per exemple, un subjecte amb una puntuació típica de 2 (dues desviacions per sobre de la mitjana) presentaria un QI de 130, ja que (15 x 2) + 100 = 130. El mateix ocorre amb un subjecte la puntuació típica del qual és de –2 (dues desviacions per sota de la mitjana). En aquest cas, el QI serà de 70, ja que (15 x –2) + 100 = 70.

2.5.Herència multifactorial qualitativa

Aquest tipus d'herència multifactorial en el qual la distribució del tret fenotípic segueix un patró discontinu també es denomina herència multifactorial amb llindar. De tota manera, malgrat que fenotípicament la variació trobada sigui discontínua (presentar un tret o no presentar-lo), els factors implicats en un tret determinat que segueix aquest patró d'herència presenten una variació quantitativa. Aquests factors poden ser tant genètics com ambientals. Així doncs, els factors genètics que aporten un valor indicatiu d'una predisposició (que tal com hem vist en els apartats anteriors s'identifiquen en anglès com a QTL, quantitative tret loci) afegiran aquest valor a diferents factors ambientals, la qual cosa representa un grau final de susceptibilitat determinat a l'aparició d'un fenotip concret.

En el cas d'un tret patològic, parlarem de factors de risc que presenten una variació quantitativa, i que predisposen la persona a sofrir una patologia en major o menor grau en funció de la quantitat de factors que presenti. D'aquesta manera, quan se sobrepassa un llindar determinat, apareix la patologia. Per això, el llindar marca la distribució qualitativa del fenotip, ja que fins que el nombre de factors genètics i ambientals de què disposa una persona no arriba a un llindar determinat, no es manifesta el tret o la patologia en qüestió.

Dins del model d'herència multifactorial amb llindar, hem de tenir present que, per a una patologia determinada, podem trobar una sèrie de factors de risc tant ambientals com genètics. Aquests factors de risc presenten una variació quantitativa, i predisposen la persona a sofrir una patologia en major o menor grau en funció de la quantitat de factors que presenti. D'aquesta manera, quan se sobrepassa un llindar determinat apareix la patologia.

Una de les característiques de l'herència multifactorial amb llindar és que la proporció dels sexes afectats per la patologia o que presenten el tret en qüestió pot ser diferent. Generalment, un sexe sol ser afectat més freqüentment que l'altre. Per exemple, imaginem que en una patologia que segueix un patró d'herència multifactorial de llindar la freqüència de dones afectades és més gran que la freqüència d'homes en una població. Aquest diferencial en la freqüència fenotípica observada es pot explicar amb relació al llindar de manifestació de la malaltia. En aquest cas, el llindar de manifestació és més baix en les dones que en els homes, la qual cosa significa que les dones necessiten menys factors de risc (genètics i ambientals) per a manifestar la patologia, mentre que els homes necessiten més factors de risc que les dones.

Què succeeix amb la descendència d'una persona afectada? Hem de partir del fet que el risc per als fills de persones afectades és baix i variable (a diferència de l'herència unifactorial, en què, tal com hem vist anteriorment, és alt i invariable). Aquest risc varia en funció del nombre de germans afectats (risc més gran i creixent per cada germà afectat). En cas que la patologia en qüestió tingui un doble llindar per a cadascun dels sexes afectats, ens trobem que els descendents de les persones afectades del sexe amb menys freqüència d'afectació tindran més risc d'heretar la patologia. En l'exemple anterior, vèiem una patologia amb un patró d'herència multifactorial de llindar en què la freqüència de dones afectades era més gran que la freqüència d'homes afectats en una població determinada. En aquest cas, els descendents d'un home afectat per a aquesta malaltia tindran més risc d'heretar la malaltia en comparació dels descendents d'una dona afectada, ja que perquè un home estigui afectat ha de tenir un nombre de factors de risc més gran i, per tant, tindrà més gens de risc que poden transmetre a la seva descendència. A més, les filles d'un home afectat tindran més risc de sofrir la malaltia que els fills, a causa que el seu llindar de manifestació de la patologia resulta ser més baix.

L'afectació denominada talipes equinovarus o peu de pinya és una malformació congènita que afecta els peus. Es tracta d'una malaltia que sol afectar l'aparell muscular esquelètic i els vasos sanguinis i que es pot manifestar en un peu o en ambdós peus. Generalment, el peu té un aspecte curt i dilatat, i el taló apunta cap a la superfície inferior mentre que la part anterior del peu és invertit cap a la zona interior. El tendó d'Aquil·les sol presentar una rigidesa extrema i el taló pot ser estret i els músculs de la cama més petits en comparació dels músculs surals normals. Es tracta d'una afectació que sembla seguir un patró d'herència multifactorial qualitatiu o de llindar. La freqüència és molt més gran en nens que en nenes, per la qual cosa el llindar de manifestació és més baix per als nens. Concretament, la incidència d'aquesta malaltia és de dues vegades més en els barons que en les dones. Per aquest motiu, tindran més risc d'heretar la malaltia els descendents d'una dona afectada per aquesta malaltia que els d'un home afectat, ja que la dona tindrà més gens de risc que poden transmetre a la descendència. De la mateixa manera, els fills d'una dona afectada tindran més risc de manifestar la malaltia que les filles d'aquesta dona, ja que el seu llindar de manifestació és més baix. En definitiva, les filles d'un pare afectat seran les descendents que presentaran un risc més baix de manifestar la malaltia, mentre que els fills d'una dona afectada seran els descendents que presentaran el risc més alt per a aquesta malaltia.

Característiques generals de les patologies que segueixen un patró d'herència multifactorial
1) En l'herència multifactorial, una de les característiques que se sol repetir és que, generalment, ens trobem un sexe que presenta una incidència més gran que l'altre. En aquests casos, parlem d'una herència multifactorial de doble llindar.
2) El nombre de malalties que segueixen un patró d'herència multifactorial en comparació de l'herència unifactorial és petit.
3) La prevalença de la malaltia en la població és alta.
4) El risc de la malaltia decreix ràpidament amb la disminució del grau de parentiu. Així mateix, el risc per a fills d'afectats sol ser baix, i per a germans posteriors varia amb relació al nombre de germans afectats. En general, és possible destacar que el risc per als parents de primer grau és més petit que el trobat en les malalties que segueixen un patró d'herència unifactorial.
5) La concordança trobada entre bessons monozigòtics és superior al doble de la concordança trobada entre bessons dizigòtics.

En definitiva, pel que fa a l'herència multifactorial amb llindar, hem de tenir present que som davant d'una predisposició a manifestar un tret o una malaltia determinats amb relació al nombre total de factors de risc (tant genètics com ambientals) que presenta una persona. D'aquesta manera, si gràcies als avenços en biomedicina s'identifica un factor genètic en un subjecte determinat que constitueix un dels factors de risc coneguts per a una malaltia concreta, això no assegura la manifestació de la patologia, ja que per manifestar aquesta condició el subjecte ha de traspassar el seu llindar de manifestació. Tenint present l'existència tant de factors de risc genètics com ambientals, en aquest cas es podrien evitar tots els factors ambientals que poguessin augmentar el risc d'arribar al llindar de manifestació i que aparegués, per tant, la malaltia.

Taula comparativa entre les malalties multifactorials i unifactorials

	Malalties multifactorials	Malalties unifactorials
Gens	Poligens (diferents gens de risc)	Només un gen
Ambient	La importància de l'ambient és notable, ja que els poligens interaccionen amb els factors de risc, i donen com a resultat l'aparició de la malaltia.	La importància de l'ambient és poca o nul·la. No obstant això, de vegades un gen no es pot manifestar en el fenotip (penetrància incompleta). Això es deu a l'epístasi i/o a les interaccions que exerceix l'ambient sobre el gen en qüestió. De vegades, hi pot haver expressivitat variable d'un gen com a fruit de les interaccions d'altres gens i/o de l'ambient. D'aquesta manera, quan un gen penetra es pot manifestar amb graus diferents en individus diferents.
Aparició	Excepte per a algunes alteracions gestacionals i/o relacionades amb el desenvolupament, l'aparició sol ser tardana.	Per norma general, la malaltia sol aparèixer en el naixement.
Patologia	Poc nombroses.	Molt nombroses.
Freqüència per a cada tret patològic	Alta (aproximadament, 0,01).	Baixa (aproximadament, 0,0001).
Risc per als fills d'afectats	Baix (depèn de la combinació de factors de risc que tinguin).	Alt i invariable.
Risc germans posteriors	El risc es modifica en funció del nombre de germans afectats. Tenir més factors de risc implica l'existència de més membres de la descendència que presentin l'alteració.	És un risc constant que no depèn del nombre de germans que estiguin afectats.
Disminució del risc amb relació al grau de parentiu	El risc per als parents de primer grau és més petit que per a qualsevol de les malalties unifactorials. A més, decreix aquest risc de manera ràpida en funció del grau de parentiu.	El risc de sofrir la malaltia disminueix 0,5 per cada grau de parentiu.
Proporció de sexes afectats	Un sexe sol ser més afectat que un altre (per exemple, doble llindar).	La proporció no varia. A excepció de l'herència lligada al sexe, l'herència limitada al sexe i l'herència influïda pel sexe, en què la proporció varia.

En l'herència multifactorial amb llindar, és possible observar una variació quantitativa en els factors de risc que predisposen a sofrir una patologia concreta i aquesta variació pot representar una predisposició amb un llindar doble en funció del sexe dels afectats. En la figura, es representa una corba de freqüència del nombre de subjectes per a cada valor de risc (factors genètics i ambientals) amb relació a un llindar doble, i afecta de manera diferencial les persones de diferent sexe. La patologia es manifesta amb més freqüència en el sexe 1 que en el sexe 2, ja que el llindar de manifestació és més baix per al sexe 1. Aquesta corba hipotètica, per tant, representa el nombre de factors de risc que es necessiten per a presentar la malaltia, de tal manera que els subjectes del sexe 1 necessiten menys factors de risc (genètics i ambientals) per a manifestar la malaltia, mentre que els subjectes del sexe 2 necessiten més factors de risc.

2.6.Algunes malalties que segueixen un patró d'herència multifactorial

En moltes de les malalties mentals i en alguns trastorns relacionats amb el desenvolupament, és important tenir present que hi ha una certa càrrega genètica. No obstant això, la implicació dels gens en l'etiologia i el desenvolupament no sol seguir un patró unifactorial d'herència. Quan som davant d'alteracions com és el cas de l'esquizofrènia, la depressió o l'ansietat, ens podem trobar en una situació en la qual no puguem parlar d'un únic gen que sigui el responsable de l'aparició del trastorn. Al contrari, la implicació genètica relacionada amb aquestes alteracions apareix amb relació a la interacció de diferents gens amb l'ambient que experimenten les persones. Cadascun dels gens suposa una petita influència o càrrega, malgrat que en conjunt comporten una combinació que predisposa a un risc genètic de sofrir una alteració determinada. En combinació amb l'ambient que experimenta una persona, aquesta predisposició pot fer que la persona estigui afectada o no.

Exemple

Imaginem que som davant d'una parella de bessons genèticament idèntics, en què un dels bessons sofreix esquizofrènia. El germà podrà desencadenar o no desencadenar la malaltia en funció de diferents factors de l'entorn i de l'ambient a què estigui exposat (per exemple, situacions d'estrès, infeccions intrauterines, diferents factors nutricionals). Tanmateix, en malalties unifactorials autosòmiques, quan un dels bessons genèticament iguals està afectat, l'altre també sofrirà la mateixa sort que el seu germà. D'aquesta manera, si un dels bessons és afectat per la malaltia de Huntington, acondroplàsia o nanisme pituïtari (malalties que segueixen un patró autosòmic dominant), l'altre germà també ho estarà.

Tal com es veurà en el mòdul 5, en el cas de l'esquizofrènia, es tracta d'una malaltia els símptomes de la qual solen aparèixer a partir de la segona dècada de vida. Aquesta afectació es caracteritza per un conjunt de símptomes positius, negatius i cognitius. Els símptomes positius es relacionen amb la incapacitat d'analitzar les creences, les percepcions i el pensament amb un criteri realista, cosa que impossibilita el pacient per poder interpretar d'una manera correcta la realitat que l'envolta. Així, dins dels símptomes positius poden aparèixer diferents tipus de deliris, al·lucinacions, pensaments il·lògics, etcètera. Pel que fa a la simptomatologia negativa, aquesta es caracteritza per un retraïment afectiu (dèficit o discapacitat per a experimentar i expressar les emocions), per una absència d'habilitats socials i/o relacionals i per un aïllament i retraïment personal. Els símptomes cognitius, per la seva part, es relacionen amb dèficit en diferents processos atencionals i mnèsics, sobretot implicats en els diferents components del que constitueix la memòria de treball.

Es tracta d'una malaltia que afecta, aproximadament, un 1% de la població general i que sembla seguir un patró d'herència multifactorial de llindar. Per tant, hi ha poligens de risc que aporten una susceptibilitat determinada per a sofrir la malaltia. Aquests gens, en conjunció amb els factors ambientals i de l'entorn, faran aparèixer la malaltia.

Amb relació als dèficit cognitius que presenten les persones amb esquizofrènia, hi ha diferents estudis que han posat de manifest que en gairebé un 50% dels parents de primer grau de pacients que manifesten la malaltia, hi ha una afectació de la memòria de treball, encara que aquests parents no presentin cap símptoma de la malaltia. A més, estudis de neuroimatge cerebral han mostrat que aquests parents també mostren un funcionament alterat de l'escorça prefrontal (regió que té una importància crítica relacionada amb la funció d'alguns dels gens implicats en l'etiopatogènia de la malaltia).

En l'esquizofrènia, el risc de sofrir la malaltia relacionat amb el grau de parentiu decreix ràpidament. De la mateixa manera, el fet que persones que comparteixen un 100% de la seva càrrega genètica (bessons idèntics) presentin gairebé un 50% de risc de sofrir la malaltia explica la importància que té la interacció dels factors genètics amb diferents factors de risc ambiental o de l'entorn a què estan exposades les persones (Gottesman, 1991).

El setembre del 2004, Daniel Weinberger, director del programa Gens, Cognició i Psicosi de l'Institut Nacional de Salut Mental dels Estats Units, va presentar dades que estimaven en una desena els gens implicats en aquesta alteració. Dels candidats dels quals semblen haver sorgit més evidències experimentals és possible destacar-ne, en l'actualitat, dos: el gen COMT i el gen 5-HT_2A, relacionats amb els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgic i serotoninèrgic, respectivament. Per exemple, el gen COMT implica una depleció dopaminèrgica en els lòbuls frontals, aspecte que podria explicar bona part del quadre presentat per alguns malalts. Malgrat que no hi ha un consens global sobre els loci de risc, diferents evidències suggereixen lligaments ens els cromosomes: 1, 5, 6, 10, 13, 15 i 22. Per exemple, l'any 2002 investigadors de l'Institut Nacional de Salut Mental dels Estats Units van relacionar un gen ubicat en el cromosoma 22 amb un alt risc de sofrir esquizofrènia. Un altre estudi, iniciat el 1990 al Quebec, va mostrar una forta susceptibilitat per a sofrir esquizofrènia en un gen ubicat en el cromosoma 6 (6 p 22-p24). Un estudi recent dut a terme a la Universitat de Califòrnia ha demostrat que un gen localitzat en el cromosoma 22 (el gen hSKCa3 localitzat a 22q) incrementa notablement el risc de sofrir esquizofrènia. Aquest gen presenta la informació necessària per a la síntesi de les proteïnes que formen els canals de potassi relacionats amb l'activitat elèctrica dels receptors NMDA del glutamat al cervell. El gen presenta una repetició del triplet CAG semblant al que causa la malaltia de Huntington. Aquesta repetició pot comportar fenòmens d'anticipació a causa que les generacions següents podrien acumular més repeticions del triplet. El fenomen de l'anticipació s'ha demostrat en diferents estudis de famílies, de manera que augmenta la severitat del trastorn i l'edat d'aparició s'anticipa al llarg de les generacions successives, tal com pot succeir, per exemple, amb la malaltia de Huntington.

Dels treballs publicats l'any 2004 pel grup encapçalat per Daniel Weinberger es va promoure una vinculació dels estudis genètics sobre l'etiologia de la malaltia amb alguns experiments relacionats amb el paper que presentava la dopamina en la memòria de treball (un tipus de memòria, que tal com hem vist, resulta afectada en molts malalts d'esquizofrènia). D'aquesta manera, es va començar a analitzar la predisposició genètica a sofrir esquizofrènia amb relació a l'expressió d'una quantitat ingent de receptors D₂ en l'estriat. Kandel, Simpson, Kellendonk i Polan van estudiar aquesta susceptibilitat genètica en la gènesi de la simptomatologia cognitiva que mostren els malalts d'esquizofrènia mitjançant ratolins que presentaven un gen l'expressió del qual augmentava les concentracions basals normals de receptors D₂ en l'estriat. D'aquesta manera, aquests autors van demostrar que els ratolins presentaven un dèficit clar en diferents proves que avaluaven la memòria de treball.

En la figura, podem observar la imatge obtinguda mitjançant ressonància magnètica de dos bessons idèntics. El bessó de l'esquerra és afectat d'esquizofrènia, mentre que el bessó de la dreta no presenta la malaltia. En la imatge, es pot observar que el bessó afectat presenta una dilatació clara dels ventricles laterals.

Com que en l'esquizofrènia els factors ambientals exerceixen una funció molt important, moltes investigacions actuals s'estan dirigint cap a l'estudi de la interacció de les variacions genètiques amb diferents impactes ambientals (per exemple, diferents exposicions perinatals, complicacions en el part, experiències vitals estressants, etcètera).

Taula que presenta algunes de les malalties que segueixen un patró d'herència multifactorial.

Afectació	Aparició	Herència	Loci de risc
Esquizofrènia	Pot aparèixer en la segona dècada de la vida d'una persona. No obstant això, diferents estudis de famílies han mostrat anticipació relacionada amb l'acumulació de la repetició del triplet CAG.	Multifactorial de llindar, amb una prevalença poblacional d'un 1%.	Alguns gens que han mostrat una implicació important són: COMT, 5-HT2A i hSKCa3. Hi ha diferents estudis que han suggerit lligaments en els cromosomes: 1, 5, 6, 10, 13, 15 i 22; aquest últim és un dels més estudiats i amb resultats molt satisfactoris.
Trastorn de dèficit d'atenció amb hiperactivitat	Alteració psiquiàtrica d'inici en edat primerenca (3-7 anys) clínicament heterogènia, caracteritzada per falta d'atenció, impulsivitat i hiperactivitat.	Multifactorial amb llindar.	Gens candidats: DAT1 (transportador de la dopamina), DRD4 i DRD5 (receptors de dopamina), 5-HT1B (receptor serotonina), DBH (dopa-β -hidroxilasa), SNAP-25 (proteïna associada a sinaptosomes) i COMT (catecol-O-metiltransferasa).
Malaltia d'Alzheimer tardana	Aparició de símptomes de demència progressiva a partir dels 60 anys d'edat.	Multifactorial amb llindar.	S'ha pogut comprovar que hi ha un increment del risc de sofrir la malaltia amb la presència de l'al·lel Apoe-4.
Dislèxia	Trastorn que cursa amb problemes de lectura lligats al desenvolupament.	Multifactorial.	Loci de risc localitzats fonamentalment en els cromosomes 6 i 15.
Anencefàlia, paladar partit, llavi leporí, espina bífida i altres defectes de naixement	Trastorns d'aparició gestacional.	Multifactorial de llindar 1-2/1.000 cadascuna.	?

Amb relació al trastorn de dèficit d'atenció amb hiperactivitat, s'ha pogut comprovar que també segueix un patró d'herència multifactorial. Aquest trastorn es caracteritza per inatenció, hiperactivitat i impulsivitat. Diferents estudis de famílies, de bessons i d'adopcions, han posat de manifest el seu caràcter heretable. A més, diferents investigacions farmacocinètiques han suggerit que les diferències individuals amb relació a la resposta diferencial al tractament farmacològic es podrien explicar per diferències genètiques subjacents. D'aquesta manera, al llarg de les últimes dècades s'han anat identificant alguns dels gens que podrien constituir factors de risc clars per a aquesta alteració multifactorial i que, a més, podrien explicar en molts aspectes les diferències farmacològiques i terapèutiques trobades. Els principals gens estudiats són els següents: DAT₁ (transportador de la dopamina), DRD₄ i DRD₅ (receptors de la dopamina), 5-HT_1B (receptor de la serotonina), DBH (dopa-β-hidroxilasa), SNAP-25 (proteïna associada a sinaptosomes) i COMT (catecol-O-metiltransferasa).

D'altra banda, el retard mental lleuger segueix un patró d'herència multifactorial. D'aquesta manera, els progenitors d'una persona amb aquest tipus d'alteració poden presentar alguns dels poligens que predisposen a sofrir el retard. D'altra banda, la influència de l'ambient, en ser important per a aquest tipus d'herència, podrà influir tant en els pares com en el nen afectat per retard mental (ambient compartit). D'aquesta manera, no és estrany que els pares d'un nen amb retard mental lleuger presentin una mitjana de quocient intel·lectual inferior a la mitjana poblacional. Al contrari, en el cas del retard mental sever (que segueix un patró d'herència unifactorial recessiu), és habitual que els pares presentin un quocient intel·lectual comparable al de la mitjana poblacional. Recordem, no obstant això, que el retard mental sever també pot ser causat per factors ambientals (dificultats en el part, anòxia, etc.) o per anomalies cromosòmiques (aneuploïdies), tal com es veurà en el proper mòdul ("Alteracions cromosòmiques i conducta").

En la figura, podem observar l'activitat cerebral mesurada amb un escàner de tomografia d'emissió de positrons en dos bessons monozigòtics. El cervell mostrat en la part dreta de la imatge correspon al bessó afectat per esquizofrènia, mentre que la imatge mostrada a l'esquerra mostra l'activitat cerebral del bessó no afectat. Aquestes diferències indiquen que hi ha factors ambientals que exerceixen una funció molt important en l'etiopatogènia de la malaltia.

3.Herència extranuclear

Tal com hem vist fins al moment, tant per al model d'herència unifactorial com per al model d'herència multifactorial, el tret es transmet per gens nuclears ubicats en els cromosomes dels dos progenitors. Des de la dècada de 1980, han anat sorgint nombroses evidències experimentals que suggerien una influència extranuclear sobre alguns aspectes fenotípics. Avui en dia, és innegable la importància que tenen alguns aspectes que es transmeten als descendents mitjançant el citoplasma en lloc del nucli cel·lular, freqüentment a partir d'un dels progenitors. Aquest tipus d'herència rep el nom d'herència extranuclear, i n'hi ha diferents tipus. Un és el denominat patró d'efecte matern. En aquest tipus d'herència, els productes de gens nuclears es localitzen en l'òvul per a transmetre's als descendents per mitjà de l'ooplasma.

Un segon tipus és el resultat de la presència d'un paràsit en el citoplasma cel·lular d'un hoste. Es tracta de la denominada herència infecciosa, en què el fenotip d'un organisme és influït per la presència del paràsit en el citoplasma de les seves cèl·lules. El tercer tipus és l'herència d'orgànuls. D'aquesta manera, s'ha pogut comprovar que el material genètic que es troba en els cloroplasts o en els mitocondris pot afectar diferents trets fenotípics dels descendents. Tant els cloroplasts com els mitocondris tenen el seu propi material genètic i disposen dels mecanismes necessaris per a expressar la informació genètica. A causa que les mutacions en l'ADN mitocondrial poden donar lloc a malalties en l'ésser humà, ens centrarem en aquest tipus d'herència.

3.1.ADN mitocondrial

L'ADN mitocondrial va ser descobert per Chevremont el 1972. L'ADN mitocondrial dels llevats i de les cèl·lules animals és bastant semblant amb relació a la seva comesa i a com es troba organitzat. No obstant això, és diferent del de les plantes.

Els mitocondris s'hereten mitjançant el citoplasma matern. Durant el procés de fecundació, un espermatozoide aporta únicament els gens nuclears a causa que només penetra la part anterior (que presenta el nucli) dins de l'òvul, i en deixa fora els orgànuls citoplasmàtics. Per aquest motiu, l'ADN mitocondrial del pare no passa a la descendència.

Pel que fa als processos de replicació i traducció, s'ha pogut comprovar que hi ha diferències clares en comparació de l'ADN nuclear. Per exemple, els ARNr i ARNt es troben codificats per l'ADN mitocondrial, i s'utilitza un codi genètic diferent de l'universal per a dur a terme el procés de traducció. De la mateixa manera, el procés de replicació de l'ADN mitocondrial és també diferent del dut a terme en l'ADN nuclear.

Arribats a aquest punt, ens podríem preguntar com s'organitza i disposa el material genètic en els mitocondris? En l'ésser humà, l'ADN mitocondrial, seqüenciat pel grup de Sanger el 1981, té una mida de 16.569 pb. Es caracteritza per l'absència de seqüències intercalades no codificants (introns). A més, les repeticions de gens no són freqüents i tampoc no és habitual la presència d'ADN espaiador intergènic.

Amb relació als productes gènics de l'ADN mitocondrial, es pot destacar que aquest codifica 22 ARN de transferència, 2 ARN ribosòmics i 13 polipèptids. Les proteïnes mitocondrials estan implicades en els processos de fosforilació oxidativa per a l'obtenció d'energia, encara que hem de tenir present que la respiració cel·lular (funcions respiratòries oxidatives) és controlada tant per gens mitocondrials com per gens ubicats en el nucli cel·lular. D'aquesta manera, els polipèptids implicats en aquests mecanismes de fosforilació oxidativa solen ser formats per diverses cadenes proteiques codificades per gens mitocondrials i nuclears. Les cadenes codificades per gens nuclears s'han de transportar del citoplasma de la cèl·lula als mitocondris.

D'altra banda, és cert que en l'àmbit nuclear es codifiquen diferents productes vitals per a l'activitat i funció biològica dels mitocondris (factors d'iniciació de la traducció, polimerases de l'ADN i de l'ARN, etcètera).

Diferents mecanismes de l'ADN mitocondrial. En els mitocondris, té lloc tant la replicació de l'ADN mitocondrial com la seva transcripció a ARNm, ARNr i a ARNm, i la traducció a proteïnes implicades en la respiració cel·lular (fosforilació oxidativa). L'expressió gènica en l'àmbit mitocondrial és modificada per l'expressió de gens nuclears. D'aquesta manera, alguns productes gènics codificats per l'ADN del nucli de la cèl·lula són essencials per a l'activitat mitocondrial.

3.2.Herència mitocondrial

Tal com acabem d'assenyalar, els gens mitocondrials es troben implicats en la producció de proteïnes necessàries per a les funcions respiratòries oxidatives. L'alteració d'algun d'aquests gens podrà alterar i modificar aquestes funcions, i augmentar la producció de radicals lliures. L'acumulació dels radicals lliures pot afectar diferents components cel·lulars i poden accelerar l'envelliment cel·lular, provocar malalties degeneratives i afectar d'una manera diferencial diferents teixits com la musculatura llisa, la musculatura esquelètica i el sistema nerviós. A més, partint del fet que l'obtenció d'energia, per part d'una cèl·lula, depèn d'una manera essencial de la funció biològica mitocondrial, qualsevol mutació en l'ADN mitocondrial podria implicar una alteració d'un impacte sever per a l'organisme.

Pel que fa a la taxa de mutació en l'ADN mitocondrial, es pot destacar que aquest ADN és especialment vulnerable. Aquesta vulnerabilitat es pot deure al fet que els radicals lliures derivats de la respiració cel·lular que es concentren en l'àmbit mitocondrial podrien augmentar la taxa de mutació en tractar-se d'uns productes altament mutagènics. A més, una altra possible explicació es relaciona amb els mecanismes de reparació que explica l'ADN mitocondrial. Aquests mecanismes podrien ser tan efectius com els que actuen en l'ADN ubicat en el nucli de les cèl·lules.

Si l'ADN mitocondrial és molt vulnerable a les mutacions, com és possible que l'impacte fenotípic sigui reduït? Els mitocondris aportats per l'òvul matern al zigot són nombrosos; si un d'ells conté una mutació els productes derivats de la funció mitocondrial (proteïnes respiratòries) no són afectats.

L'herència mitocondrial també es denomina herència materna a causa que s'hereta només per part de la mare. Aquest tipus d'herència materna pot estar relacionada amb diferents processos patològics, però per a això s'ha de produir una mutació en un o diversos gens mitocondrials. A més, la patologia ha d'implicar un deteriorament de la funció energètica.

L'ADN mitocondrial se sol transmetre en heteroplàsmia, cosa que dóna lloc a individus mosaics, és a dir, subjectes amb algunes cèl·lules amb homoplàsmia i altres cèl·lules amb heteroplàsmia. De la mateixa manera, s'ha pogut comprovar l'existència de variabilitat en la transmissió: dos subjectes afectats fills de la mateixa progenitora poden mostrar diferent gravetat en la simptomatologia de la malaltia en presentar un grau desigual d'heteroplàsmia.

També és possible parlar d'un llindar d'expressió fenotípica, ja que la transmissió de mitocondris canviats es produeix a l'atzar, de manera que la seva distribució pot variar amb relació als tipus cel·lulars. Per això, en funció de si hi ha un teixit que hagi rebut més mitocondris canviats, i en funció de la susceptibilitat del teixit a l'ús de l'ATP, podrem parlar d'una diferenciació en la manifestació i gravetat de la malaltia. El teixit muscular i el teixit nerviós necessiten quantitats ingents d'ATP, amb la qual cosa és lògic pensar que seran els teixits que presentin més susceptibilitat. En aquests casos, per tant, el llindar per a sofrir la malaltia és més baix que si el comparem amb altres tipus de teixits que no necessiten quantitats tan elevades d'ATP.

Quins factors podrien explicar que, dins d'una mateixa família, un subjecte pogués estar més afectat que un altre?
1) La distribució dels mitocondris que presenten la mutació amb relació als diferents tipus de teixits.
2) El percentatge de mitocondris que presenten la mutació (en funció de quants mitocondris amb la mutació han estat transmesos per la mare).

Hi ha diversos trastorns que cursen amb aquest patró d'herència; en els punts següents, es descriuran les característiques més generals d'algunes d'aquestes afectacions.

Les patologies mitocondrials poden aparèixer per mutacions en l'ADN mitocondrial, o bé per alteracions en gens nuclears que afectin la fosforilació oxidativa. S'ha pogut comprovar l'existència de diferents alteracions en l'ARNt mitocondrial que comporten la mateixa afectació i mutacions similars que impliquen una afectació molt diferent. En la imatge, es poden observar diferents tipus de teixits afectats amb relació a la clínica que es produeix per l'alteració de la funció mitocondrial.

3.2.1.Neuropatia ocular hereditària de Leber

Es tracta d'una alteració que cursa amb una pèrdua de visió que afecta de manera bilateral i que té una edat d'aparició variable. No obstant això, la majoria de casos es produeix entorn dels 25-27 anys. L'aparició de la ceguesa no és progressiva, sinó que sol aparèixer de manera sobtada. En molts dels casos de neuropatia ocular de Leber, no s'han trobat antecedents familiars, la qual cosa suggereix un percentatge molt important de noves mutacions.

Fins al moment, s'han identificat quatre mutacions en l'ADN mitocondrial que provoquen alteracions en els mecanismes de fosforilació oxidativa de la cèl·lula i que es troben relacionades amb l'aparició de la malaltia. En un nombre elevat dels casos que presenten l'alteració (aproximadament en un 50%) es produeix una mutació d'un gen mitocondrial que codifica una subunitat de la NADH deshidrogenada.

3.2.2.Epilèpsia mioclònica progressiva causada per MERF

En l'epilèpsia mioclònica progressiva causada per MERFF (malaltia de les miofibril·les vermelles esfilagarsades), és possible observar un patró d'herència materna clar. Les persones que sofreixen aquesta alteració presenten atacs epilèptics, dèficit en la coordinació motriu (atàxia), alteracions auditives i fins i tot pot desembocar en un tipus de demència (i/o retard mental progressiu).

Es tracta d'una patologia que segueix un patró d'herència mitocondrial ocasionada per mutacions en la forqueta TjC del gen mitocondrial que codifica l'ARNt^LYS, cosa que implica alteracions bioquímiques en els complexos I i IV de la cadena de fosforilació oxidativa. Això suposa que la gènesi d'ATP mitocondrial es vegi minvada, la qual cosa produeix una afecció gradual dels teixits muscular i nerviós (Schoffner et al., 1990).

Els pacients que sofreixen aquesta alteració manifesten heteroplàsmia, ja que altrament podria ser una afectació letal. D'aquesta manera, podem trobar cèl·lules amb mitocondris normals i amb mitocondris amb la mutació. Fins i tot és possible que diferents teixits presentin nivells diferents de mitocondris amb la mutació.

3.2.3.Síndrome de Kearns-Sayre

La síndrome de Kearns-Sayre és una malaltia de tipologia neuromuscular que cursa amb una paràlisi progressiva d'alguns músculs oculars, retinitis pigmentària (dipòsit anormal del pigment de la membrana de la retina), cardiomiopatia, debilitat muscular (miopatia), pèrdua de l'oïda (hipoacúsia) i alteració en la coordinació del moviment (atàxia cerebel·losa).

Des d'un punt de vista genètic, aquesta alteració prové a partir de delecions en diferents punts de l'ADN mitocondrial. Per això, la gravetat de la simptomatologia estarà relacionada amb la proporció d'ADN mitocondrial que presentin les mutacions per deleció.

3.2.4.Alteracions poligenètiques

L'herència mitocondrial també podria estar relacionada amb altres models d'herència. Actualment, hi ha evidències experimentals que suggereixen que alguns gens mitocondrials podrien formar part de les agrupacions de gens de risc que explicarien l'aparició d'algunes malalties poligenètiques, com el trastorn bipolar i la malaltia d'Alzheimer. No obstant això, encara s'ha de comprovar la càrrega específica que podrien aportar al risc total que explicaria la susceptibilitat de sofrir la malaltia.

Resum

Les malalties genètiques poden ser: unifactorials, multifactorials, mitocondrials i cromosòmiques.
Herència autosòmica: el gen que provoca la malaltia o la susceptibilitat cap a aquesta se situa en un autosoma. L'herència afecta per igual els dos sexes (excepte en l'herència influïda i l'herència limitada pel sexe).
Dos pares afectats poden tenir fills no afectats si el gen de la malaltia és dominant.
Dos pares no afectats poden tenir fills afectats si el gen de la malaltia és recessiu.
Herència lligada al sexe: el gen que provoca la malaltia se situa en un cromosoma sexual. Si el gen és dominant, en general, afecta més freqüentment les noies, i si és recessiu, més els nois.
En l'herència lligada al cromosoma X, la probabilitat d'heretar la malaltia depèn de si el gen el transmet el pare o la mare: si la mare és portadora d'un gen recessiu canviat, la probabilitat de tenir fills afectats és del 50%, i la de tenir filles és zero. Quan és el pare el que té el gen recessiu, els homes no n'estaran afectats, però totes les filles en seran portadores.
Com que un dels dos cromosomes X de la dona s'inactiva, una noia portadora d'un gen recessiu pot manifestar algun símptoma, encara que lleuger, de la malaltia. Per la mateixa raó, una noia que té el gen dominant (lligat a X) responsable d'una malaltia tindrà símptomes menys greus que un noi que tingui el gen de la malaltia.
Les malalties dominants són, en general, menys greus que les recessives, perquè les primeres afecten l'estructura de l'organisme i les segones, els enzims.
En l'herència unifactorial, el risc per a cada fill és independent de si el germà/ana o germans/es n'estan afectats.
Hi ha dos tipus fonamentals d'herència multifactorial en funció de si la característica presenta una distribució contínua o discontínua en la població: (1) herència multifactorial quantitativa i (2) herència multifactorial qualitativa.
Un fenotip quantitatiu depèn de l'expressió de diversos gens i dels factors ambientals implicats. Cadascun d'aquests gens tindrà dues formes alternatives (al·lels) o més, i cada al·lel contribueix d'una forma quantitativa al fenotip observat.
Les formes alternatives d'un gen, la quantia o valor del qual se sumen al d'altres per a determinar un tret quantitatiu determinat, es denominen al·lels additius.
La dosi gènica es refereix al nombre de vegades que un al·lel és present en un genotip.
L'ambientalitat es refereix a la part de la variabilitat d'un fenotip atribuïble a diferències en factors ambientals determinats que han experimentat els subjectes de la població, mentre que l'heretabilitat és la part de la variabilitat d'un fenotip que es deu a diferències de tipus genètic entre els subjectes de la població.
El genotip i l'ambient poden interactuar o es poden associar: interacció G-A i associació G-A.
En l'herència multifactorial qualitativa (herència multifactorial amb llindar), la distribució del tret fenotípic segueix un patró discontinu.
En l'herència multifactorial qualitativa, malgrat que fenotípicament la variació trobada sigui discontínua (presentar un tret o no presentar-lo), els factors implicats en un tret determinat que segueix aquest patró d'herència presenten una variació quantitativa. Aquests factors poden ser tant genètics com ambientals.
L'herència mitocondrial també es denomina herència materna a causa que s'hereta només de la mare. Aquest tipus d'herència materna pot estar relacionada amb diferents processos patològics, però per a això s'ha de produir una mutació en un o diversos gens mitocondrials.

Exercicis d'autoavaluació

1. La falta de pigmentació, albinisme, a l'organisme humà és un caràcter recessiu. Dos pares normals tenen un fill albí.

2. En l'arbre genealògic següent, es presenta una família afectada de la malaltia d'Alzheimer precoç.

Suposeu que es tracta d'un arbre en què tots els individus no afectats han mort després de 75 anys, excepte els de la quarta generació, que actualment tenen entre 65 i 70 anys.

3. Inventeu un arbre genealògic que només sigui vàlid per a l'herència autosòmica dominant, i un altre que només sigui vàlid per a l'herència autosòmica recessiva.

4. L'acondroplàsia està provocada per un gen autosòmic dominant. Un home acondroplàsic es casa amb una dona que no presenta aquesta patologia. Assenyaleu les probabilitats que...

5. Si dues persones afectades de polidactília (alteració autosòmica dominant) tenen un fill que pateix fenilcetonúria (error congènit del metabolisme, provocat per un gen autosòmic recessiu, que provoca retard mental) i una filla que només està afectada de polidactília:

6. La microcefàlia, que comporta sempre retard mental, es transmet per herència autosòmica recessiva. Segons això, quin percentatge de la descendència d'un home retardat mental amb microcefàlia i d'una dona normal no portadora podrà presentar retard mental?

7. En quina de les situacions genètiques següents hi ha un risc del 50% de tenir descendència afectada?

Activitats

Si es té una malaltia controlada per un gen dominant aparegut per mutació.

Si les persones que s'aparellen són heterozigòtiques per aquest gen dominant.

Si una persona és homozigòtica pel gen dominant que causa la malaltia i l'altra, amb la qual s'aparella, és sana.

Si s'aparellen dues persones afectades per una malaltia que és controlada per un gen recessiu.

8. La malaltia de Huntington és una malaltia nerviosa degenerativa provocada per un gen dominant localitzat al cromosoma 4. Si un home amb símptomes de la malaltia ha tingut dos fills, i la mare no està afectada, quina és la probabilitat per a cada un dels fills que hagin heretat el gen i que per tant manifestin més tard la malaltia?

9. Uns pares que manifesten una característica recessiva, en quin cas no la transmetran als seus descendents?

10. En quina de les situacions genètiques següents no hi ha risc (risc = 0) de tenir descendència afectada?

Activitats

Si un dels progenitors té una malaltia controlada per un gen dominant heretat d'un dels seus pares.

Si un dels progenitors té una malaltia controlada per un gen dominant aparegut per mutació.

Si s'aparella una persona afectada per una malaltia controlada per un gen recessiu amb una persona heterozigòtica.

Si s'aparella una persona afectada per una malaltia controlada per un gen recessiu amb una persona no afectada homozigòtica.

11. Quina és la clau per a determinar si és un tipus d'herència autosòmica dominant?

12. Dos germans bessons monozigòtics s'aparellen amb dues bessones també monozigòtiques. Els bessons de sexe masculí són albins (l'albinisme és provocat per un gen autosòmic recessiu). Podria una de les parelles tenir un fill albí i l'altra un fill no albí?

Activitats

No, perquè si una parella té un fill albí, l'altra parella, com que és genèticament igual que la primera, només pot tenir fills albins.

Sí, perquè encara que les parelles siguin genèticament iguals, de l'encreuament entre un albí i una no albina poden sortir fills albins i fills no albins.

No, perquè com que les mares no són albines no tenen el gen i, per tant, no el poden transmetre.

Depèn del genotip dels pares albins.

13. Hi ha un tipus de nanisme, provocat per una falta d'hormona del creixement, que és hereditari. Si en l'arbre genealògic d'un progenitor no apareix aquesta mena de nanisme, però en l'arbre genealògic de l'altre progenitor sí que hi apareix, quina és la manera més probable d'heretar aquesta condició? Per herència...

14. La distròfia muscular de Duchenne s'hereta per un al·lel recessiu lligat al cromosoma X. Una parella amb cinc fills, dos nens de 3 i 10 anys, i tres nenes d'1, 5 i 7 anys, constata que el fill gran comença a manifestar símptomes de distròfia muscular. Els pares, molt angoixats, pregunten les possibilitats que hi ha que els altres quatre fills també tinguin la malaltia. Justifiqueu la resposta.

15. La ceguesa per als colors és un caràcter recessiu lligat al cromosoma X. Respecte a una dona, filla de pare afectat,...

16. Una dona té un germà amb una alteració neurològica provocada per un gen recessiu lligat al cromosoma X. Dos germans seus també tenen aquest mateix defecte. El seu company la responsabilitza del defecte del seu fill. Aquest defecte del fill es deu només a un gen transmès per la dona?

17. Considereu una dona heterozigòtica per un al·lel que causa una malaltia recessiva lligada al cromosoma X. Si s'aparella amb un home normal, quin tipus de descendents poden tenir?

18. La malaltia de Lesch-Nyhan (automutilació, retard mental) és un error congènit del metabolisme produït per un gen recessiu lligat al cromosoma X. En quins aparellaments totes les filles serien portadores i, per tant, podrien passar el gen de la malaltia a la descendència?

19. Imagineu que una família està afectada per una malaltia provocada per un gen lligat al cromosoma X i dominant. De l'encreuament entre un home i una dona afectats per la malaltia han nascut quatre fills: un noi afectat, un de normal i dues noies afectades. Indiqueu quins d'aquests genotips són correctes:

20. Raoneu una causa que expliqui que els bessons monozigòtics masculins puguin ser més semblants, en algunes característiques, que les bessones monozigòtiques del sexe femení (repasseu la inactivació del cromosoma X).

21. Quins termes estan relacionats?

22. Assenyaleu la resposta correcta:

23. Elaboreu un mapa conceptual dels diferents conceptes que s'han esmentat: locus, gen, al·lel, homozigot, heterozigot, dominant, recessiu, autosòmic, gonosòmic, genotip, fenotip, cromosomes, autosomes, gonosomes. (Consulteu l'apartat del mapa conceptual.)

24. Quin seria el consell genètic que donaríeu a una família que ha tingut un nen amb la malaltia de Tay-Sachs (autosòmica recessiva) i vol que tenir més descendència?

Activitats

Fecundació in vitro amb òvuls d'una donant o inseminació heteròloga.

Aconsellaríem no tenir descendència atès l'alt risc (50%) de tenir-la afectada.

Aconsellaríem la selecció dels espermatozoides per a permetre només la fecundació amb els de tipus X.

Aconsellaríem l'adopció si el portador del gen és la dona, perquè llavors el risc per als descendents és del 100%.

25. Quina de les afirmacions següents és certa?

Activitats

Les malalties lligades a X dominant són tan freqüents en els homes com en les dones.

Les malalties lligades a X recessives són més freqüents en els homes.

Les unes i les altres són més freqüents en els homes, ja que només tenen un cromosoma X.

Les unes i les altres són més freqüents en les dones, ja que tenen dos cromosomes X.

26. Imagineu que s'estudia l'herència de diferents trets de personalitat. Un d'aquests trets es caracteritza per la vulnerabilitat a patir ansietat. La hipòtesi genètica (més influència genètica que ambiental) prediu més subjectes afectats d'ansietat...

27. La distròfia muscular de Duchenne és deguda a un al·lel recessiu situat al cromosoma X. Els pacients amb aquesta patologia mostren una debilitat i una afectació progressiva de les fibres musculars. Com es podria explicar que dones heterozigotes per a aquest gen presentin algunes de les fibres musculars afectades i d'altres no?

28. La síndrome de Lesch-Nyhan s'hereta per un al·lel recessiu lligat al cromosoma X. Una dona, el pare de la qual estava afectat per aquesta síndrome, es casa amb un home fenotípicament normal. Quina probabilitat té aquesta parella que el seu primer descendent manifesti la malaltia?

29. Quina de les alternatives és la correcta?

Activitats

Si s'aparella un home afectat d'una patologia recessiva lligada al cromosoma X amb una dona homozigota dominant per a aquest gen, el risc de tenir descendència afectada és del 50% per a les filles i del 0% per als fills.

Si s'aparellen dues persones heterozigotes per a un gen dominant que provoca una patologia, el risc de tenir descendència afectada és del 50%.

Si s'aparella una dona heterozigota per a un al·lel dominant que provoca una malaltia localitzat al cromosoma X amb un home fenotípicament normal, el risc de tenir descendència afectada és del 50%.

Si s'aparella una dona afectada per una patologia que segueix un patró d'herència autosòmic recessiu amb un home homozigot dominant, el risc de tenir descendència afectada és del 25%.

30. El tipus d'herència de trets controlats per gens autosòmics, que es comporten com a dominants en un sexe i com a recessius en l'altre, s'anomena...

31. Una parella amb sordesa vol rebre consell genètic perquè espera un fill (de sexe masculí). Les quatre filles anteriors no pateixen aquesta afecció. No obstant això, l'estudi genètic de la parella indica que la seva discapacitat es deu al fet que són homozigòtics recessius per un gen que determina la sordesa. Com podem explicar aquest fet? Quin consell genètic donaríeu a la parella?

32. Calculeu el risc de tenir fills afectats si...
a) s'aparellen dues persones heterozigòtiques per un gen dominant que provoca una patologia.
b) s'aparella una dona heterozigòtica per un al·lel dominant que provoca una malaltia localitzada al cromosoma X amb un home fenotípicament normal.
c) s'aparella una dona afectada per una patologia que segueix un patró d'herència autosòmic recessiu amb un home homozigòtic dominant.

Activitats

herència mitocondrial.

herència influïda pel sexe.

herència limitada al sexe.

herència multifactorial de doble llindar.

33. Quin tipus d'herència podria seguir la característica que s'assenyala en l'arbre següent?

34. Indiqueu quin tipus d'herència podria seguir la característica que s'assenyala en l'arbre següent, assenyalant les congruències o incongruències amb cada model d'herència dels que s'exposen a continuació.

35. Ompliu la taula següent indicant quins són els models d'herència que segueixen els patrons observats que consten en la taula:

36. Suposant que el valor additiu dels al·lels A i B és de 2, mentre que el valor dels al·lels a i b és d'1, calculeu el valor genotípic de l'individu que presenta el genotip AAbB.

37. Seguint el mateix enunciat anterior, quin seria el valor genotípic de l'individu que presenta el genotip aAbb?

38. L'anencefàlia és una malaltia resultant de la fallada del tancament de l'extrem anterior del tub neural que provoca la no formació cerebral del fetus. S'ha comprovat que es presenta amb més freqüència en el sexe femení que en el masculí. Això podria suggerir que...
a) les nenes necessiten menys gens de risc per a patir la malaltia.
b) els nens necessiten menys gens de risc per a patir la malaltia.
c) el llindar és més baix en el sexe femení.
d) el llindar és més baix en el sexe masculí.

39. Si una malaltia només la transmet la mare a la seva descendència, es tracta de...
a) herència mitocondrial.
b) herència limitada al sexe.
c) herència lligada a X.
d) Totes les alternatives anteriors són certes.

40. Quins descendents d'una dona afectada tindran un major risc de patir una malaltia multifactorial de llindar si el llindar més alt és per al sexe masculí?
a) Els fills homes.
b) Les filles.
c) El risc és el mateix per a tots els descendents.
d) El risc és major per al primer dels descendents i després baixa en picat, i arriba a ser pràcticament el risc de la població per a la resta dels descendents.

41. Recentment, s'ha vist que en l'autisme infantil hi ha una predisposició multifactorial amb doble llindar de patir aquest trastorn de conducta, i la relació d'afectació d'homes-dones és de 4:1 respectivament. Indiqueu quina de les opcions següents és correcta.
a) El llindar de manifestació de la malaltia és més alt en el sexe masculí que en el femení.
b) El risc de tenir descendència amb aquesta patologia és més alt per a una dona afectada.
c) El risc de recurrència és independent del nombre de membres afectats d'una família.
d) Totes les alternatives anteriors són correctes.

42. El tipus d'herència de trets controlats per gens autosòmics, que es comporten com a dominants en un sexe i com a recessius en l'altre, s'anomena...
a) herència mitocondrial.
b) herència influïda pel sexe.
c) herència limitada al sexe.
d) herència multifactorial de doble llindar.

43. Assenyaleu si es tracta d'un model d'herència unifactorial o multifactorial en la taula següent segons els patrons observats que consten:

44. La neuropatia òptica hereditària de Leber provoca la pèrdua de la visió entre l'adolescència i l'edat adulta d'una manera sobtada, a causa de la mort de les neurones que conformen el nervi òptic. A partir de l'arbre genealògic següent, quin tipus d'herència diríeu que està implicada?

a) Herència mitocondrial.
b) Herència recessiva lligada a X.
c) Herència limitada al sexe.
d) Qualsevol de les anteriors.

45. Partint del supòsit que l'herència d'una determinada alteració està determinada per sis poligens, en què el llindar per als nens és de 8 (+) i el llindar per a les nenes és de 6 (+), indiqueu...
a) si pot néixer descendència afectada de l'encreuament d'una parella amb els genotips següents: la mare aaBBCcDdeeff i el pare AABbCcDDeeFf.
b) quins fills s'esperen d'aquest encreuament.
c) si entre els fills hi haurà un sexe més afectat que l'altre, i per què.

46. Si un tipus d'esquizofrènia segueix un patró d'herència de llindar, i aquest llindar de manifestació de la malaltia és més alt en el sexe femení que en el masculí, els/les __________ seran més freqüentment afectats/ades, i el risc de tenir descendència amb aquesta alteració serà més alt per a un/una __________ afectat/ada.
a) noies, noi.
b) nois, noia.
c) noies, noia.
d) nois, noi.

Solucionari

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

10.

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte

11.

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

12.

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

13.

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte

14.

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

15.

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

16.

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

17.

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte

18.

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte

19.

a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

20.

a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte

21.

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte

22.

a.Correcte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Correcte

e.Incorrecte

23.

a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Correcte

e.Incorrecte

Bibliografia

Novo Vilaverde, F. J. (2007). Herencia relacionada con el sexo. A F. J. Novo Vilaverde. , 107-116. Madrid: Prentice Hall.

A la pàgina web: www.unav.es/genetica/GH/ podeu accedir als continguts del llibre.

Passarge, E. (2004). Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana.

Oliva, R. (2003). Patrones de herencia monogénicas. A R. Oliva, F. Ballesta, J. Oriola, J. Clària. , 71-77. Barcelona: Edicions Universitat de Barcelona.

Oliva, R. i Ballesta, F. (2003). Enfermedades ligadas al cromosoma X. A R. Oliva, F. Ballesta, J. Oriola, J. Clària. (pàg. 151-156). Barcelona: Edicions Universitat de Barcelona.

Oliva, R. i Ballesta, F. (2003). Enfermedades autosómicas dominantes. A R. Oliva, F. Ballesta, J. Oriola, J. Clària. (pàg. 157-170). Barcelona: Edicions Universitat de Barcelona.

Oliva, R. i Oriola, J. (2003). Enfermedades autosómicas recesivas. A R. Oliva, F. Ballesta, J. Oriola, J. Clària. pàg. (171-181). Barcelona: Edicions Universitat de Barcelona.

Roeleveld, N., Zielhius, G., i Gabreëls F. (1997). Prevalence of mental retardation: a critical review of recent literature. , 39, 125-133.

Schoffner, J. M., Lott, M. T., Lezza, A. M. S., Seibel, P., Ballinger, S. W., i Wallace, D. C. (1990). Myoclonic Epilepsy and ragged red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNALys mutation. , 61, 931-937.

Models de transmissió genètica

Sunsi Martí Carbonell

Diego Redolar Ripoll

Introducció

Objectius

Solucionari