Perspectives en cognició, personalitat, psicopatologia i malalties neurodegeneratives

  • David Bartrés Faz

    David Bartrés Faz

    Llicenciat en Psicologia per la UAB i doctor en Psicologia per la UB. Professor del Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica de la Facultat de Medicina de la UB i professor consultor de l'assignatura Genètica i evolució del comportament de la UOC. La seva activitat investigadora se centra en les relacions entre variables genètiques, funcions cognitives i paràmetres de neuroimatge estructural i funcional en l'envelliment sa i patològic.

  • David Gallardo-Pujol

    David Gallardo-Pujol

    Llicenciat en Psicologia per la UAB i doctor en Psicologia per la UB i investigador al Departament de Personalitat, Avaluació i Tractament Psicològic de la UB. Les seves línies de recerca giren entorn del comportament antisocial i de l'estudi experimental de les interaccions entre factors genètics i ambientals en el desenvolupament de la personalitat.

  • Albert Lladó Plarrumaní

    Albert Lladó Plarrumaní

    Llicenciat en Medicina per la UAB. Especialista en neurologia. Servei de Neurologia de l'Hospital Clínic de Barcelona. Doctor en Medicina per la UB. Actualment, treballa en la Unitat d'Alzheimer i altres trastorns cognitius de l'Hospital Clínic de Barcelona.

  • Cristina Solé Padullés

    Cristina Solé Padullés

    Llicenciada en Psicologia i doctora en Neurociències per la UB. Neuropsicòloga de la Unitat d'Alzheimer i altres trastorns cognitius del Servei de Neurologia de l'Hospital Clínic de Barcelona. En col·laboració amb el Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica de la UB, la seva activitat professional se centra en la recerca clínica en neuropsicologia i neuroimatge de l'envelliment i la malaltia d'Alzheimer.

X08_10012_00385
Cap part d'aquesta publicació, incloent-hi el disseny general i la coberta, no pot ser copiada, reproduïda, emmagatzemada o transmesa de cap manera ni per cap mitjà, tant si és elèctric com químic, mecànic, òptic, de gravació, de fotocòpia o per altres mètodes, sense l'autorització prèvia per escrit dels titulars del copyright.

Índex

Objectius

  • Conèixer la influència de les variacions genètiques poblacionals sobre les principals funcions cognitives.

  • Entendre com les tècniques de neuroimatge poden revelar l'impacte de la modulació genètica en l'estructura i funció cerebrals en humans.

  • Conèixer la influència de l'heretabilitat i de gens específics en la manifestació de les característiques de personalitat.

  • Conèixer l'impacte de les variacions genètiques en les principals psicopatologies.

  • Conèixer els factors de risc genètics i les mutacions determinístiques de les principals malalties neurodegeneratives.

1.Genètica i funcions cognitives en humans

1.1.Introducció

En aquesta primera part del mòdul es presenten les principals evidències científiques amb relació a l'estudi de les bases genètiques de les funcions cognitives en humans. El text se centra en els estudis que descriuen una associació entre la variació genètica poblacional i la funció cognitiva en subjectes sans, sense entrar en l'estudi de mutacions associades a malalties o en la consideració de la influència dels factors genètics sobre el rendiment intel·lectual en pacients amb diagnòstic de malalties psiquiàtriques o neurològiques (vegeu els apartats 3, 4 i 5 d'aquest mateix mòdul).

1.2.L'heretabilitat de les funcions cognitives

Freqüentment, les funcions cognitives en genètica del comportament s'han investigat tenint en compte el seu conjunt en forma de l'habilitat cognitiva general, referint-se a mesures que reflecteixen els aspectes comuns de diferents tipus de proves intel·lectuals, generalment mesurades o bé amb un test d'intel·ligència o obtingudes a partir d'una anàlisi factorial de diverses proves cognoscitives.
Una mesura de rendiment cognitiu general freqüentment emprat en la literatura és el factor g, concepte encunyat per Charles Spearman el 1904. Des del model psicomètric jeràrquic es considera l'habilitat cognitiva general (g) en el vèrtex d'una piràmide en què en la seva base hi hauria les diferents proves per a avaluar les habilitats cognitives específiques (per exemple, vocabulari, figures incompletes, formació de conceptes) que es troben correlacionades entre elles gràcies a l'existència d'un nombre de factors cognitius latents de primer ordre (velocitat de processament, raonament fluid, comprensió verbal). En aquest model, g explicaria la major part de la variància dels factors de primer ordre combinats.
L'ús del factor g en el context del model jeràrquic ha estat molt generalitzat en genètica del comportament, i ha donat resultats robustos en diferents tipus de poblacions (Bouchard i McGue, 2003). Altres autors consideren g com una mesura d'intel·ligència general que integra diversos processos cognitius situats en dos eixos contraposats, un de relacionat amb les funcions verbals de rotació d'imatges en cada extrem i un altre de perceptual amb els extrems dels eixos denominats focus i difusió de l'atenció, respectivament (Johnson i Bouchard, 2005). En tot cas, el concepte del factor g com a mesura de funció cognitiva global ha estat àmpliament utilitzat en genètica del comportament perquè es considera una mesura altament fiable, vàlida i estable al llarg de la vida (Plomin et al., 2002).
Es considera que el pare de l'estudi de les bases genètiques de l'habilitat cognitiva va ser Francis Galton (1869-1914), qui va proposar els mètodes bàsics d'estudi (estudis de famílies, bessons i adopcions) i va evidenciar que la probabilitat de ser considerat un "home de reputació" augmentava amb la proximitat de parentiu dins de les famílies. No és l'objectiu d'aquest capítol revisar les fites històriques en genètica del comportament amb relació a l'estudi de l'habilitat cognitiva. Plomin, DeFries, McClearn i McGufin, per exemple, ofereixen una revisió de l'evolució històrica de les posicions "genetistes" enfront d'"ambientalistes" (Plomin et al., 2004, capítol 9). En l'actualitat, sabem que els estudis de bessons i adopcions, especialment el mètode de l'estudi de bessons adoptats, comparant bessons dizigòtics enfront de monozigòtics i estudiant els diferents components de la contribució genètica (efecte additiu i efecte no additiu dominant o epistàtic) i també ambiental (ambient compartit i no compartit), representen el model biomètric més potent per a estudiar el percentatge de la variància de les funcions cognitives atribuïble a factors ambientals i genètics.
Hi ha diversos projectes longitudinals (fonamentalment escandinaus i nord-americans) de llargues cohorts de famílies, bessons i adopcions que han ajudat molt a aclarir la naturalesa de la influència dels factors genètics en les habilitats cognitives en humans. Entre aquests treballs, per exemple, destaquem el Swedish Twin Registry i Swedish Adoption Twin Study of Ageing, el Danish Twin Registry, els Scothish Mental Surveys, el Colorado Adoption Project, Minnesota Twin Family Registry i el Minnesota Twin Study of Adult Development and Aging. Del conjunt de treballs es pot desprendre que entorn del 50% de la variància de puntuacions en proves de rendiment intel·lectual general pot ser explicada per diferències genètiques entre individus, mentre que aquest percentatge ascendeix al 70% en el cas de l'estudi de bessons monozigots adoptats en ambients diferents. Aquestes dades indiquen que no solament la genètica és important, sinó que l'ambient també ho és. La rellevància de l'ambient s'observa, per exemple, en evidenciar correlacions superiors en proves de rendiment intel·lectual entre bessons DZ i germans no bessons (ambdós comparteixen un 50% dels gens, però els bessons comparteixen més ambient familiar, escolar, etc.). Es considera que la meitat de la variància atribuïda a factors ambientals sobre el rendiment intel·lectual es deu a l'ambient compartit, mentre que la resta, aproximadament entre el 20 i 10% del total, s'atribueix a l'ambient no compartit i errors de mesura.
Una de les variables que s'ha observat que més afecta l'estimació dels índexs d'heretabilitat és l'edat. En aquest sentit, des d'un punt de vista del desenvolupament, les dades de diversos treballs indiquen que a mesura que avança l'edat, les influències genètiques sobre la funció intel·lectual general (per exemple, 'g') augmenten. Així, mentre que els treballs de bessons i adopcions elaborats amb mostres de nens d'entre 1 i 7 anys presenten índexs d'heretabilitat en general no superiors al 0,4, aquests són del 0,8 en el Swedish Adoption Twin Study of Ageing, que compara bessons MZ i DZ de més de 65 anys que havien estat adoptats abans de l'edat d'11 (revisats a Deary et al., 2006). Aquesta observació sembla, en primer terme, contraintuïtiva, ja que és raonable suposar que els aspectes ambientals que s'han anat acumulant al llarg de la vida (experiència) haurien de tenir més impacte com més gran sigui el cúmul, en edats avançades. Tanmateix, sembla que el que pot succeir és que, després d'una etapa en què els factors ambientals externs són molt importants amb relació al desenvolupament intel·lectual (escolarització, aprenentatge de professions, etc.), les edats més posteriors es caracteritzen per un aprenentatge més autodirigit, en què l'individu escolliria els ambients més propensos a la seva predisposició genètica. No obstant això, aquests resultats han d'explicar per què sembla que en edats molt avançades l'heretabilitat podria ser inferior que en l'etapa jove adulta, amb valors per a l'habilitat cognitiva general estimats en el 54% entre bessons de més de 75 anys.
Hi ha també evidència que indica que, a mesura que avança l'edat, l'ambient no compartit té una importància creixent en les diferències individuals en el rendiment cognitiu. En edats infantils, l'ambient compartit (com l'ambient intrauterí, que podria explicar fins a un 5% de la covariància en proves de rendiment intel·lectual entre germans i fins a un 20% en bessons) té un pes important per a explicar la variabilitat de les puntuacions en proves intel·lectuals, com ho testifiquen estudis d'adopcions en nens que evidencien correlacions altes entre germans adoptius o similituds més semblants als pares adoptius que als pares biològics. Tanmateix, a partir del moment en què l'ambient compartit (generalment familiar) va disminuint, les influències externes individuals (ambient no compartit) cobren especial importància.
Respecte a funcions cognitives específiques, aquestes mostren una correlació moderada amb l'habilitat cognitiva general, per la qual cosa també són diferents en gran mesura. Hi ha evidència d'estudis de bessons i d'adopcions en adults que indiquen que, en general, les mesures d'heretabilitat per a les funcions cognitives concretes són inferiors a les de l'habilitat cognitiva general. Tanmateix, en el cas de les edats primerenques, treballs recents han evidenciat una influència moderada dels factors genètics (i també dels factors ambientals no compartits) en funcions com, per exemple, la memòria de treball, i l'atenció selectiva i sostinguda, i els aspectes genètics són, a més, els que millor expliquen l'estabilitat d'aquestes funcions entre els 5 i els 12 anys (els índexs d'heretabilitat per a la velocitat de processament associat a aquestes funcions augmenten del 55% al 65% entre les dues edats) (Polderman et al., 2007). El grau de complexitat de les funcions cognitives també podia estar modulat genèticament de forma diferencial. En aquest sentit en un estudi de bessons adults (MZ enfront de DZ) es va observar una heretabilitat més alta per a proves de processament de la informació en funció del grau de demanda cognitiva. Així, per als temps de reacció simple, l'heretabilitat era nul·la, mentre que aquesta arribava a valors entorn del 0,60 per a mesures més complexes relacionades amb aspectes de la memòria de treball (Neubauer et al., 2000).
Sembla que els índexs d'heretabilitat per a proves cognitives específiques són més grans en la mesura que aquestes proves mostren correlacions més fortes amb l'habilitat cognitiva general. No obstant això, se sap que els processos relacionats amb la memòria són els que apareixen, en general, amb menys influències genètiques, cosa que suggereix que l'exposició a aspectes ambientals com l'experiència (aprenentatge) és de màxima importància per a explicar la variabilitat en les puntuacions de memòria entre persones (per exemple, Johnson et al., 2007). En contraposició, les habilitats verbals (per exemple, lectura, Wadsworth et al., 2002) presenten uns índexs substancials d'heretabilitat. Tanmateix, en poblacions de nens/preadolescents (edat mitjana de 12 anys), no van trobar diferències en el grau d'heretabilitat de diferents funcions cognitives específiques, la qual cosa suggereix que de manera similar al que ocorre amb l'habilitat cognitiva general, l'heretabilitat de les funcions cognitives específiques canvia amb l'edat (Alarcón et al., 1998). De fet, l'heretabilitat de les funcions cognitives específiques també sembla augmentar amb l'edat. En edats avançades hi ha una alta similitud entre el grau d'heretabilitat de la funció cognitiva general i de les funcions específiques, com la de velocitat de processament de la informació. Aquestes dades reforcen el model d'envelliment cognitiu defensat per diversos autors que indiquen que les habilitats cognitives es troben menys diferenciades amb l'edat i que un factor cognitiu comú rellevant en edats avançades es relaciona amb la velocitat de processament cognitiu. Quant al pes de les influències ambientals, l'ambient compartit sembla tenir menys importància que l'ambient no compartit a l'hora d'explicar la variabilitat observada en diferents tipus de funcions cognitives.
Encara que els estudis revisats fins ara tenen un interès indubtable per a aclarir la influència dels factors genètics i ambientals sobre les habilitats cognitives, com se sap, el debat iniciat fa més d'un segle sobre l'efecte dels gens (nature) enfront de l'ambient (nurture) sobre la funció intel·lectual s'ha desplaçat en els últims anys cap a l'estudi de la interacció entre els dos factors. En aquest sentit, per exemple, Turkheimer i col·laboradors (2003) van evidenciar que les influències de l'herència sobre l'habilitat cognitiva disminueixen en nens davant d'ambients empobrits, la qual cosa reflecteix, probablement, que les influències heretables es troben minimitzades quan els individus no tenen accés als recursos socials i econòmics que permeten expressar el seu potencial genètic plenament. Com es veurà més endavant en el capítol, l'estudi de gens específics en subjectes investigats amb ambients molt controlats pot ser una aproximació vàlida per a començar a obtenir respostes concretes sobre les interaccions de la genètica i l'ambient amb relació a la modulació de les funcions cognitives en humans (podeu veure, per exemple: Caspi et al., 2007 i Reynolds et al., 2007).

1.3.Contribució de gens específics a les habilitats cognitives: identificació de gens candidats

En mostres de subjectes sans, les funcions cognitives que més s'han investigat amb relació a les seves bases genètiques específiques són, d'una banda, l'habilitat cognitiva general i, de l'altra, els processos d'aprenentatge, memòria i les funcions frontals/executives, aspectes en els quals se centra aquest capítol. Altres dominis cognitius com el llenguatge també han estat estudiats genèticament, encara que en aquests casos els treballs se centren freqüentment en l'estudi de variants genètiques en famílies amb algun tipus d'anomalia associada a aquesta funció cognitiva (per exemple, la dislèxia, Wadsworth et al., 2007) o en mutacions que impliquen un trastorn del llenguatge (per exemple, FOXP2 i el trastorn específic del llenguatge, revisat a Benítez-Burraco, 2008).
1.3.1.Funció cognitiva general
Dels aproximadament 20.000 gens funcionals característics dels humans, entre deu i dotze milions de parells d'ADN són polimòrfics, presenten polimorfismes de nucleòtid únic (SNP, de single nucleotid polymorphism) que varien entre els individus a escala poblacional. Encara que aquestes variacions genètiques representen, sens dubte, una font important per a explicar les diferències individuals en la funció cognitiva, el gran repte metodològic és ser capaç d'identificar quines d'aquestes variants específiques de manera individual o col·lectiva i en interacció amb factors ambientals tenen un efecte sobre les habilitats cognitives.
Com veurem més endavant, la majoria de treballs que han estudiat variacions genètiques poblacionals s'han dut a terme investigant gens individuals candidats (gens sobre els quals s'hipotetitza que els seus efectes biològics són directament rellevants per al fenotip cognitiu/conductual estudiat). Un dels models prevalents en genètica de les habilitats cognitives considera que hi ha gens amb un efecte general sobre diferents tipus de capacitats. Aquests són els denominats gens generalistes (Kovas i Plomin, 2006), que tindrien un efecte pleotròpic, en influir sobre diferents habilitats i discapacitats intel·lectuals. Aquesta línia d'investigació ha comportat la utilització de microxips per a estudiar l'expressió de centenars o milers de gens (transcrits d'ARN) al cervell, cosa que demostra que gens amb un efecte fisiològic rellevant i relacionats amb les habilitats cognitives com el COMT (catechol-O-methyltransferasa) per al metabolisme de les catecolamines o el BNDF (brain-derived neurotrophic factor) com a factor de creixement nerviós (vegeu més endavant) s'expressen en múltiples àrees del sistema nerviós central. Encara que aquesta metodologia es troba limitada en humans perquè requereix l'estudi de teixit post mortem, hi ha projectes en animals (fonamentalment, en ratolins) que pretenen fer un mapatge de les diferents regions del cervell en funció del canvi de l'expressió de gens davant de la realització de tasques de tipus cognitiu com d'aprenentatge o memòria. El concepte dels gens generalistes és similar a la línia de raonament que es defensa des del model psicomètric jeràrquic comentat més amunt en les investigacions "clàssiques" de famílies, bessons i adopcions. És probable que el mecanisme mitjançant el qual els gens generalistes exerceixen el seu efecte sigui a partir de la seva expressió en diverses àrees cerebrals, que, al seu torn, tenen un efecte sobre diferents funcions cognitives. Per exemple, gens específics que afecten mecanismes cerebrals generals com la plasticitat, la mielinització o la velocitat de conducció nerviosa podrien actuar d'aquesta manera.
Recentment, s'han fet avenços amb l'ús de tècniques que permeten efectuar un escaneig d'un gran nombre de gens en grans mostres d'individus (xips d'SNP). En aquest camp, ha estat pioner el grup de Robert Plomin, que ha relacionat l'anàlisi de 500.000 SNP amb mesures del factor g (determinat a partir de dues proves verbals i dues proves no verbals) sobre una mostra de més de 2.500 nens de 7 anys d'edat. Aquests investigadors han identificat sis SNP que expliquen de manera significativa una part de la variància de les puntuacions en el factor g. Aquestes variacions es troben totes en regions no codificants, en alguns casos, de gens coneguts i, en d'altres, desconeguts i cap d'elles mostra un alt grau de conservació amb relació a altres espècies, cosa que suggereix efectes específics en l'espècie humana. Encara que l'efecte individual de cadascun dels SNP és molt petit (de l'ordre de 0,2% de la variància de les proves cognitives), hi ha un efecte additiu d'aquestes variacions genètiques, la qual cosa explica, en total, aproximadament, un 1,2% de la variació en la mesura intel·lectual o aproximadament 4 punts en una prova de QI convencional. En conjunt, no obstant això, són sorprenents els resultats més aviat pobres d'aquest tipus de treballs, que empren mostres molt elevades i analitzen quantitats impressionants de variants genètiques per a establir correlacions amb el factor g. Atès que el factor g mostra una alta heretabilitat, la relació amb variants genètiques hauria de ser més robusta (Butcher et al., 2007). D'una manera similar, en un treball que va testar prop de 400 SNP relacionats amb el metabolisme oxidatiu en prop de 1.000 subjectes, només es va aconseguir relacionar de manera significativa una d'aquestes variants amb el rendiment cognitiu general en l'edat avançada (Harris et al., 2007). Tal com s'ha apuntat més amunt i d'acord amb Caspi i col·laboradors (2007), una possible explicació per a aquests resultats poc significatius es podria trobar en el fet que en aquests estudis no es tenen en compte les influències dels factors ambientals sobre l'impacte d'aquestes variacions genètiques amb relació a la seva modulació de les funcions cognitives, aspecte que, com es veurà, sí que s'ha començat a investigar en estudis de gens únics.
De qualsevol manera, malgrat els avenços en l'àmbit tècnic que permeten les tècniques d'escaneig general del genoma, l'estudi d'una única variació genètica o d'un petit nombre de gens encara preval en la majoria d'investigacions sobre les funcions cognitives humanes. Com s'ha comentat més amunt, aquests treballs se centren en l'estratègia de triar gens candidats. No obstant això, en el cas de la relació entre gens específics i funció cognitiva general, el nombre de treballs publicats és més petit que els que associen variants genètiques amb capacitats específiques (especialment, el cas de la memòria/aprenentatge) i molts d'aquests estudis no s'han replicat en mostres independents fins a la data o presenten resultats aparentment contradictoris. Aquest aspecte probablement es pot explicar una vegada més per una influència ambiental diferent sobre un polimorfisme estudiat en funció de les característiques de les mostres investigades (vegeu, per exemple, en la taula següent els estudis de Barnett et al., 2007, i Miyajima et al., 2007). Així mateix, s'ha de tenir en compte que l'efecte d'una única variació genètica (o d'un nombre restringit) sobre la funció cognitiva no sol ser superior al 5% de la variància de la funció cognitiva investigada. Finalment, només alguns treballs recents han començat a investigar els mecanismes neurobiològics subjacents a les associacions de variants genètiques amb la funció cognitiva general.
Fins i tot tenint en compte aquestes limitacions, de la taula següent es pot desprendre que hi ha algunes variacions genètiques que són relativament robustes en diferents estudis quant a la seva associació amb proves d'intel·ligència. De manera notable, es poden destacar les que influeixen en el gen que codifica per al receptor colinèrgic muscarínic tipus 2. Aquest receptor associat a la proteïna G es troba implicat a partir dels sistemes de segons missatgers en aspectes relacionats amb la plasticitat sinàptica i l'excitabilitat neuronal, i també en els processos de potenciació a llarg termini i d'aprenentatge, ja que el seu antagonisme produeix dèficit en aquest tipus de tasques en animals experimentals. La regulació de la transcripció d'aquest gen és complexa, i hi ha tres regions promotores diferents que expressen sis isoformes de la proteïna segons el teixit, encara que només dues d'aquestes isoformes s'expressen al cervell. Com es pot observar en la taula següent, diversos estudis (Comings et al., 2003; Gosso et al., 2006; Dick et al., 2007; Gosso et al., 2007) han trobat associacions entre diferents SNP de regions no codificants i puntuacions en proves de rendiment intel·lectual general en diferents poblacions. Els mecanismes mitjançant els quals aquestes variacions genètiques específiques poden influir en la funcionalitat del receptor i, mitjançant aquesta via, repercutir en el funcionament cerebral relacionat amb els processos cognitius són encara desconeguts, però sembla ser que no es relacionen amb un nivell de transcripció genètica diferent per als portadors de la variant, com van poder observar Gosso i col·laboradors (2007) en un estudi en què van investigar la relació entre les variacions genètiques associades en QI i el grau d'expressió dels transcrits CHRM2 en mostres de cervell humà.
Estudis recents que han comunicat una associació entre variacions genètiques específiques i mesures de quocient intel·lectual o similars. *Troballes replicades en mostres independents. QIM: quocient intel·lectual manipulador. WAIS: escala d'intel·ligència de Wecshler per a adults. SNP = polimorfisme de nucleòtid únic.
Estudi
Variant genètica
Efectes
Mostra estudiada
Comings et al., 2003
Polimorfisme 1890 A→T de la regió 3'UTR del gen del receptor colinèrgic muscarínic tipus 2.
Homozigots per a la substitució puntuen entre tres i quatre punts més en proves de QI, encara que els resultats poden ser explicats per una educació més gran també evident en aquests subjectes.
828 persones adultes provinents del registre de bessons de Minnesota (Minnesota Twin and Family Study).
Bendixen et al., 2004
4 SNP del gen Werner (la mutació causa la síndrome de Werner, que cursa amb un envelliment prematur).
El genotip ct de l'SNP localitzat en el primer intró del gen presenta puntuacions superiors en una prova d'habilitat cognitiva global (formada per proves de fluïdesa verbal, memòria de treball i aprenentatge verbal).
213 bessons dizigots sans d'edats superiors a 70 anys.
Dick et al., 2007 *
Diversos polimorfismes de nucleòtid únic del gen del receptor colinèrgic muscarínic tipus 2.
Associació variable per a SNP en regió no codificant amb el QIM del WAIS.
Probands i familiars amb diagnòstic de dependència alcohòlica i/o depressió.
Barnett et al., 2007
Polimorfisme Val108/158Met del gen COMT
Cada al·lel Met s'associa amb un increment de 0,8 punts en el QI. L'efecte es restringeix als nens de sexe masculí.
Cohort de nens i nenes (> 1.000 subjectes) d'edat mitjana 8 anys.
Caspi et al., 2007 *
2 SNP en FAD2 que codifica per a un enzim implicat en el metabolisme dels àcids grassos poliinsaturats presents en la llet materna.
Entre nens alletats amb llet materna els portadors de l'al·lel C de l'SNP rs174575 presenten QI amb 6,8 punts de mitjana superiors.
Dues cohorts independents (> 1.000 subjectes cadascuna) de nens els QI dels quals es van avaluar entre els 7 i els 13 anys.
Miyajima et al., 2007
Polimorfisme Val108/158Met del gen COMT
Reducció dosidependent de les puntuacions intel·ligència general (calculada a partir de proves de memòria, velocitat de processament de la informació i intel·ligència fluida) en funció del nombre d'al·lels Met.
Cohort (> 700 subjectes) de persones entre 50 i 85 anys sense diagnòstic de demència.
Harris et al., 2007
SNP intrònic del gen precursor de la proteïna amiloide (APP).
En l'edat adulta i mitjançant el control del QI infantil, els homozigots (G/G) per a aquest SNP rendeixen significativament pitjor respecte a heterozigots i homozigots A/A en una prova d'intel·ligència no verbal (matrius progressives de Raven).
Dues cohorts (aproximadament, 1.000 subjectes en total) amb avaluacions cognitives als 11 anys i als 64 o 79 anys.
Starr et al., 2007
Polimorfisme Val108/158Met del gen COMT
En l'edat adulta i mitjançant el control del QI infantil, els homozigots Val/Val rendeixen pitjor en diverses proves cognitives inclosa una avaluació d'intel·ligència no verbal (matrius progressives de Raven).
473 persones amb avaluacions cognitives als 11 anys i als 64 o 79 anys.
Gosso et al., 2007 *
42 SNP al gen del receptor colinèrgic muscarínic tipus 2. Anàlisi de l'expressió de transcrits en teixit cerebral humà.
Dos SPN intrònics s'associen amb el QI, amb al·lels A i T, respectivament, associats amb increments de 6,89 i 5,30 punts.
371 subjectes (inclosa una mostra de bessons) de 12,4 anys d'edat mitjana i 391 subjectes (inclosa una mostra de bessons) d'edat mitjana 37,6.
1.3.2.Aprenentatge i memòria
L'estudi de gens específics relacionats amb els processos d'aprenentatge i memòria ha estat i continua sent un camp de recerca molt prolífic. Aquesta línia de recerca va rebre un gran impuls des del camp de la psicogeriatria amb el descobriment de l'associació de l'al·lel ε4 del gen de l'apolipoproteïna E (APOE) com a factor de risc genètic més important per a la malaltia d'Alzheimer (Corder et al., 1993), una condició caracteritzada de manera incipient per una profunda afectació de la memòria. La freqüència d'aquest al·lel a escala poblacional se situa entorn del 14%, i és aproximadament del 78% per a l'al·lel ε3 i del 8% per a l'al·lel ε2. Encara que s'ha atribuït un factor protector respecte al risc d'MA en el cas de portadors de l'al·lel ε2 (per exemple, Corder et al., 1994), aquestes dades no han estat prou replicades. Així, els resultats més contundents sobre l'associació entre l'APOE i l'MA derivats d'estudis metaanalítics indiquen que els heterozigots APOE-ε4 (genotips: ε3/ε4 i ε2/ε4) presenten entre tres i quatre vegades un risc incrementat de patir la malaltia respecte als homozigots APOE-ε3/ε3, mentre que per als homozigots APOE-ε4/ε4 aquest risc s'eleva fins a 10 o 12 vegades (Farrer et al., 1997).
El gen APOE codifica per a una lipoproteïna, és a dir, una molècula la funció de la qual consisteix a transportar lípids des dels seus òrgans de síntesi o des dels mecanismes d'absorció fins a diferents teixits, o bé des d'aquests teixits de nou cap als òrgans quan ha acabat el cicle metabòlic.
Les apolipoproteïnes constitueixen la porció no lipídica de les lipoproteïnes i entre altres funcions permeten la unió de les lipoproteïnes a receptors específics. Malgrat que els nivells d'APOE són màxims al fetge, també s'expressa al cervell a partir dels macròfags, els astròcits i les neurones de l'escorça prefrontal i de l'hipocamp (Xu et al., 1999). L'APOE participa en el transport de colesterol i de lípids mitjançant la interacció amb receptors específics d'APOE i el receptor LRP o receptor APOE/Apo B. L'al·lel ε2 s'uneix defectivament als LRP i indueix, probablement, a una regulació a l'alça en el seu nombre i, per tant, redueix el colesterol plasmàtic, mentre que l'al·lel ε4 s'hi uneix de forma més efectiva que els altres dos al·lels, la qual cosa provoca una regulació a la baixa dels receptors i augmenta els nivells plasmàtics de colesterol (Scott, 1993). En l'actualitat, es coneixen diferents mecanismes mitjançant els quals aquest polimorfisme del gen APOE podria modular el risc d'MA i la funció cerebral en l'envelliment. Així, la variant ε4 presenta més lligament a la proteïna beta-amiloide al cervell, més presència de plaques senils i feixos neurofibril·lars i menys activitat de l'enzim colina-acetil transferasa (ChAT) a l'hipocamp (Polvikoski et al., 1995; Poirier et al., 1995). Els resultats d'aquests treballs indiquen que l'efecte de l'al·lel ε4 és dosidependent, és a dir, les persones homozigotes (genotip APOE ε4/ε4) presenten els canvis cerebrals de forma més acusada que les heterozigotes (genotips APOE ε4/ε3 i ε4/ε2). A més, l'al·lel ε4 s'ha vist relacionat amb arteriosclerosi i malaltia cardiovascular (Davignon et al., 1988), i s'ha trobat que els efectes negatius sobre la funció cognitiva associats a una alta pressió sistòlica són més acusats entre els portadors de l'al·lel (Peila et al., 2001). Aquestes dades reforcen el paper del gen de l'APOE com a principal factor de risc genètic en la hipòtesi vascular de la patogènesi de l'MA (Panza et al., 2004). Sembla que un efecte principal de l'al·lel ε4 és avançar l'edat d'aparició de l'MA, especialment en persones homozigotes (Khachaturian et al., 2004). Evolutivament, s'ha hipotetitzat que l'alta freqüència de l'al·lel a escala poblacional podria estar relacionada, en part, amb la seva propietat protectora davant de les conseqüències físiques i cognitives de la diarrea severa en nens (Oriá et al., 2007).
Després de la confirmació sistemàtica i establerta a partir del 1993 de l'al·lel ε4 com a factor de risc per a l'MA, i a causa de l'efecte potencialment més genèric d'aquesta apolipoproteïna sobre la funció del sistema nerviós, es van emprendre nombrosos projectes de recerca des de diferents laboratoris de tot el món que investiguen el possible efecte en diverses condicions que impliquen afectació cognitiva, que inclouen, per exemple, l'esclerosi múltiple, la malaltia de Parkinson, l'esquizofrènia, la patologia cardiovascular i cerebrovascular, i també l'associació amb els efectes negatius dels traumatismes cranioencefàlics (Ariza et al., 2006; Bennet et al., 2007; Burwick et al., 2006; Xu et al., 2006; Huang et al., 2006; Sudlow et al., 2006). En la majoria dels casos hi ha resultats contradictoris amb associacions positives i negatives en funció del treball. No obstant això, en general els estudis metaanalítics recents o dades derivades d'estudis amb grans mostres poblacionals indiquen que l'al·lel ε4 de l'APOE implica només un efecte marginal o cap efecte en absolut sobre la majoria d'aquestes condicions, a excepció, potser, dels casos en els quals hi ha un component de demència intrínsec a la malaltia, com el cas de la malaltia de Parkinson amb demència.
Una línia de recerca que té un interès especial ha estat l'estudi del possible efecte de l'APOE sobre la funció cognitiva en humans sans. La troballa més significativa generada a partir d'aquests treballs és la relació entre la presència de l'al·lel ε4 i un baix rendiment en proves de memòria declarativa en població d'edat avançada, cosa que suggereix una afectació de les estructures del lòbul temporal medial implicades en aquest procés cognitiu en portadors, aspecte que s'ha confirmat amb estudis d'RM. Tanmateix, en un estudi del nostre equip observem que l'efecte d'aquesta variant genètica també sembla estendre's a altres sistemes de memòria no declaratius com la memòria procedimental. Així, en aquest treball vam evidenciar que el grup de persones portadores presentava un rendiment molt inferior en una prova d'aquest tipus de memòria (repeticions de la Torre de Hanoi) que havia estat fent una setmana abans; és a dir, hi havia un dèficit en la consolidació d'aquesta memòria, aspecte que vam relacionar amb una possible disfunció del sistema colinèrgic frontoestriat (Bartrés-Faz et al., 1999). Dades metaanalítiques que analitzen l'evidència científica disponible han confirmat una relació entre la presència de l'al·lel ε4 i l'afectació d'altres dominis cognitius, com la funció executiva, a més de la memòria, encara que els resultats, si bé significatius, són de poca magnitud. Per a aquestes funcions hi hauria un efecte dosidependent, amb una afectació més gran en el cas dels homozigots ε4/ε4 respecte als heterozigots (Small et al., 2004). En contraposició amb aquests resultats, els portadors de l'al·lel ε2 presentarien un rendiment cognitiu global millor (Small et al., 2004). De fet, sembla que aquest al·lel podria ser un factor genètic protector per a la funció intel·lectual en l'edat adulta, i que es relaciona amb un rendiment millor en proves de memòria en comparació de les altres variants (Bartrés-Faz et al., 1999; Deary et al., 2004) i un declivi cognitiu inferior amb el pas del temps en portadors d'aquest al·lel (Helkala et al., 1996).
Encara que la relació entre l'al·lel ε4 i una funció menor en memòria és una troballa repetidament replicada en població adulta, especialment en els casos en què ja hi ha una afectació cognitiva de base, s'ha de considerar de manera important la interacció d'aquesta variable genètica amb la variable edat. Per exemple, l'efecte del gen sobre la funció intel·lectual és insignificant en nens, i fins i tot hi ha evidències recents que indiquen que en el cas de les persones joves-adultes, la presència de l'al·lel es relaciona amb una funció millor en proves de memòria episòdica (Mondadori et al., 2007). Per la seva part, en edats molt avançades, l'efecte de l'al·lel ε4 sembla que no és significatiu (Bathum et al., 2006). Probablement, la falta d'associació entre l'APOE i la funció cognitiva en edats superiors a 80-90 anys reflecteix el coneixement que el risc induït per l'al·lel ε4 de tenir MA és màxim sobre els 70 anys i té poc efecte en edats més avançades. En aquest sentit, en les persones portadores que han superat aquest llindar d'edat sense manifestar la malaltia, l'efecte de l'al·lel es veuria reduït. De fet, hi ha evidències que la interacció entre l'al·lel ε4 i la funció mnèsica es podria revertir després dels 80 anys, i els portadors d'aquesta variant serien els que presentarien millor rendiment (Small et al., 1998).
Aquest aspecte planteja la pregunta de si en el procés de recerca de l'associació entre l'APOE i el rendiment cognitiu en el rang d'edats aproximat de 50-80 anys es pot haver sobreestimat l'impacte d'aquesta variant genètica per la inclusió d'un percentatge de subjectes en estadis preclínics d'MA. De fet, hi ha evidència recent d'una mostra gran (més de 2.000 casos) de persones entre 60 i 64 anys que ha exclòs els casos sospitosos d'inici de demència en què no s'ha pogut trobar cap efecte ni en memòria ni en velocitat de processament de la informació (Jorm et al., 2007). Tanmateix, en el treball metaanalític de Small i col·laboradors (2004), que va reunir més de 5.000 persones sense afectació cognitiva portadores de l'al·lel ε4, es va observar un efecte per a la memòria i la funció executiva que si bé era més petit a mesura que avançava l'edat dels participants des dels 40 als 90 anys, no era significativament diferent entre les diferents edats. Finalment, encara que hi ha altres polimorfismes del gen APOE, especialment en la regió promotora que han estat relacionats amb un risc augmentat d'MA, aquests han estat poc investigat o gens amb relació a la funció cognitiva en pacients sense demència. En aquest sentit, per exemple, se sap que l'al·lel A del polimorfisme –491 A/T de la regió promotora del gen es troba sobrerepresentat en pacients amb queixes de pèrdua de memòria (Laws et al., 2002), encara que no hi ha estudis neuropsicològics per a determinar el seu possible efecte sobre funcions cognitives concretes.
En resum, després d'haver repassat les troballes principals de la literatura respecte a l'associació del gen de l'APOE i la funció cognitiva en l'envelliment, podem destacar a tall de conclusió:
1) Hi ha un efecte modest encara que significatiu amb relació a l'associació de la presència de l'al·lel ε4 de l'APOE i un rendiment cognitiu més baix. Aquest efecte és més marcat per a les persones homozigotes ε4/ε4 i per a la funció de memòria episòdica, encara que també s'estén a proves de memòria de treball, funció executiva i atenció.
2) L'efecte de l'APOE sobre la funció intel·lectual és clar en el grup de persones amb una alteració cognitiva de base i és més petit, encara que significatiu, en el grup de persones sanes.
3) L'al·lel ε2 sembla associar-se amb un rendiment cognitiu millor i una protecció més gran de la funció intel·lectual amb el pas del temps. Tanmateix, a causa de la baixa prevalença d'aquesta variant, hi ha pocs treballs amb mostres grans publicats fins al moment.
4) L'efecte negatiu de l'al·lel ε4 sobre el rendiment cognitiu no s'observa entre les persones joves o nens i es troba atenuat en l'altre extrem de la franja d'edat, és a dir, en edats molt avançades. De fet, hi ha evidències d'un efecte invers en persones joves i de més de 80 anys (millor rendiment en memòria per als portadors de la variant), encara que aquestes dades han de ser replicades en estudis futurs.
Com s'ha comentat més amunt, actualment hi ha certa informació sobre com els efectes d'aquests gens interaccionen amb factors ambientals, la qual cosa resulta en una modulació de les funcions cognitives en l'edat avançada. En aquest sentit, per exemple, s'ha observat que hi ha una sensibilitat més gran als efectes ambientals relacionats amb l'estat d'ànim depressiu sobre les puntuacions en memòria semàntica en parelles de bessons monozigots no portadors de les variants de risc per a APOE i ESR1. Aquestes dades suggereixen que els portadors de risc per a aquestes variants són menys sensibles als efectes ambientals, tant deleteris com positius, de tipus no compartit que poden modular la funció mnèsica en edats avançades (Reynolds et al., 2007). Aquests resultats no s'han d'entendre com a evidències determinístiques que els portadors de variants de risc poden respondre menys a modulacions ambientals amb una traducció, per exemple, en el camp de la rehabilitació o psicoestimulació cognitiva, sinó simplement suggereixen que el nombre de factors ambientals als quals poden respondre es troba reduït.
Després del polimorfisme de l'APOE, la segona variació genètica més investigada amb relació als aspectes de memòria o aprenentatge en humans és el polimorfisme Val66Met en el gen del factor de creixement nerviós derivat del cervell (brain derived neurotrophic factor, BDNF). El BDNF és una neurotropina relacionada amb la plasticitat sinàptica en aspectes com la potenciació a llarg termini, i també amb canvis morfològics en dendrites, fenòmens que es consideren crítics per a aquest tipus de processos cognitius. En estudis amb rates s'ha observat, a més, que el BNDF s'expressa de manera selectiva en regions del lòbul temporal medial durant la realització de tasques de memòria episòdica. En humans, hi ha un polimorfisme del codó 66 (Val66→Met) del gen BNDF que neuroquímicament s'ha associat amb una afectació del trànsit de la proteïna a escala intracel·lular, i hi ha menys presència de la proteïna en les neurites durant la potenciació a llarg termini. Aquest aspecte es podria relacionar amb diferents troballes de neuroimatge, que inclouen volums hipocampals reduïts per als portadors d'aquest al·lel, canvis neuroquímics evidenciats amb espectroscòpia per RM, i també patrons d'activació cerebrals per RM funcional durant el processament cognitiu característics.
Neuropsicològicament, Egan i col·laboradors (2003) van ser els primers a evidenciar un efecte negatiu de la presència de l'al·lel Met d'aquest polimorfisme en la prova de memòria lògica (recordar dues històries). Aquest efecte es va observar tant en subjectes sans, com en pacients amb esquizofrènia i en els seus familiars, encara que no es va trobar per a la prova del test d'aprenentatge verbal de Califòrnia (California Verbal Learning Test), potser a causa que aquesta implica un component més prefrontal, i probablement redueix la rellevància del pes de l'hipocamp. La relació entre l'al·lel Met i un rendiment pitjor en proves d'aprenentatge/memòria de tipus declaratiu ha estat replicada posteriorment per grups independents (per exemple, Dempster et al., 2005). Concretament, els processos més directament relacionats amb les estructures del lòbul temporal medial com l'adquisició de nou coneixement, independentment de si la codificació és superficial o elaborada (un aspecte més dependent del lòbul frontal), es troben especialment influïdes per aquesta variant (Goldberg et al, 2008).
D'altra banda, s'ha considerat la possibilitat que hi hagi una influència d'aquest polimorfisme més general sobre la funció cognitiva en determinades poblacions que afecti les proves de QI. En aquest sentit, Myiajima i col·laboradors (2007) també van trobar una puntuació més baixa en una prova de velocitat del processament de la informació en funció del nombre d'al·lels Met en una cohort de més de 700 persones amb edats superiors a 50 anys. Així, l'alentiment cognitiu podria ser un mecanisme que explica la relació entre aquest polimorfisme i el QI. Tanmateix, la relació entre el rendiment cognitiu general i la variació (Val66→Met) del gen BNDF no ha pogut ser replicada de manera convincent. De fet, resultats d'altres treballs obtinguts, que inclouen 893 persones d'edat avançada, van evidenciar que l'al·lel Met s'associava amb una capacitat de raonament verbal millor, funció que es troba estretament relacionada amb proves de rendiment cognitiu general com les matrius progressives de Raven (Harris et al., 2006). D'una manera similar, encara que aquest polimorfisme també s'ha relacionat amb aspectes de la memòria de treball, hi ha resultats inconsistents amb altres estudis que no han aconseguit identificar un efecte en aquesta funció (Egan et al., 2003), fins i tot amb anàlisis de mostres que permeten un alt poder estadístic per a detectar una associació (Hansell et al., 2006).
La llista de gens amb variacions a escala poblacional relacionades amb els processos d'aprenentatge/memòria en humans ha crescut de manera exponencial en els últims anys. En la taula següent es presenten alguns dels treballs recents més rellevants en aquest sentit. Com es pot observar, alguns dels estudis més destacats inclouen determinats aspectes metodològics que proporcionaran dades úniques que relacionen els aspectes genètics amb la funció del cervell. Aquest nou enfocament metodològic que imperarà en els treballs futurs inclou 1) confirmar l'efecte trobat en cohorts independents; 2) no restringir-se a l'anàlisi d'una única variació genètica sinó de múltiples SNP, de vegades fent un escaneig important del genoma (per exemple, > 500.000 SNP), i 3) l'impacte de les variacions genètiques estudiades no es restringeix a estudiar-ne els efectes en les funcions cognitives investigades sinó que, de forma cada vegada més freqüent, s'inclouen dades de "fenotips biològics intermedis" entre la genètica i el rendiment en memòria com pot ser informació sobre la transcripció del gen en determinades àrees cerebrals i/o resultats sobre la modulació de les variants genètiques sobre la funció cerebral, mesurada mitjançant tècniques de neuroimatge funcional (per exemple, vegeu Huentelman et al., 2007).
Estudis recents que han comunicat una associació entre variacions genètiques específiques i mesures de memòria/aprenentatge en humans. SNP = polimorfisme de nucleòtid únic.
Estudi
Variant genètica
Efectes
Mostra estudiada
De Quervain et al., 2003
Variació (His/Tyr) del receptor serotoninèrgic 5-HT2a, distribuïts en l'escorça prefrontal i en l'hipocamp.
Els subjectes heterozigots (His/Tyr) presenten un rendiment pitjor en una prova de memòria verbal 5 minuts i 24 hores després de l'aprenentatge, la qual cosa indica un dèficit en la consolidació de la informació.
Dues cohorts independents en funció del nivell educatiu (amb estudis universitaris i sense) 243 i 119 persones joves respectivament (edat mitjana: 22 anys).
Papassotiropoulos et al., 2005
Polimorfisme Met129Val en una regió no codificant del gen de la proteïna priònica (PRNP).
Els homozigots per al genotip VV d'aquest polimorfisme evoquen un 17% menys de paraules d'una prova de memòria verbal, 24 hores més tard d'haver-les après, cosa que suggereix un dèficit en la consolidació de la memòria.
(Vegeu Quervain et al., 2003.)
De Quervain et al., 2006
Estudi de variacions en gens implicats en la memòria a curt i a llarg termini: gens per als receptors NMDA, receptors glutamatèrgics, de l'adenilciclasa, de la calmodulina-cinasa II i de la proteïna-cinasa C.
El perfil genètic individual (per exemple, nombre de variacions "positives" per al rendiment en memòria) per a aquestes variacions genètiques s'associa amb el rendiment en una prova de memòria episòdica i amb l'hipocamp i la circumvolació de l'hipocamp mesurada mitjançant RM funcional.
336 persones són avaluades amb una prova d'aprenentatge/memòria verbal i 32 d'aquests individus s'estudien amb RM funcional durant una tasca d'aprenentatge.
Papassotiropoulos et al., 2006
Un SNP consistent en una substitució T→C en el gen la regió intrònica del gen KIBRA, el qual codifica per a una proteïna neuronal.
Els portadors de l'al·lel T presenten un rendiment millor en proves de memòria verbal però no en un altre tipus de funcions (atenció, memòria de treball i concentració). Aquests individus presenten activacions menors en l'hipocamp davant d'una tasca de memòria, cosa que suggereix un processament neural més eficient.
Es duu a terme un escaneig de > 500.000 SNP en una cohort de 341 individus estratificats segons la seva puntuació en una prova de memòria verbal. Els resultats es repliquen en dues poblacions independents de 261 i 424 individus.
De Quervain et al., 2007
Deleció en el gen a2b-adrenoceptor que resulta en una alteració de la funció del receptor (l'antagonització farmacològica d'aquest receptor es relaciona amb una potenciació més gran de la memòria relacionada amb aspectes emocionals).
En l'estudi amb subjectes sans, es presenten fotografies sense càrrega emocional, amb càrrega positiva i amb càrrega negativa i es testa el record lliure després de 10 minuts. Els portadors de la deleció recorden més les fotografies amb càrrega emocional. En el cas dels refugiats, els portadors de la variant indiquen més reexperiències de les situacions traumàtiques quan es confronten a fotografies relacionades. Les dades suggereixen que la deleció pot actuar com una pèrdua de funció del receptor.
435 subjectes sans (edat mitjana: 21 anys) i 202 persones que havien estat refugiades de guerra (edat mitjana: 34 anys), 133 d'ells amb diagnòstic d'estrès posttraumàtic.
O'Hara et al., 2007
Inserció de 44 parelles de bases (al·lel llarg) o deleció (al·lel curt) al gen transportador de la serotonina (5-HTT) que té un efecte en la seva transcripció (al·lel curt, menys transcripció).
Els portadors de l'al·lel curt presenten un rendiment pitjor en una prova de memòria verbal, aspecte que sembla relacionar-se amb nivells elevats de cortisol en despertar-se per als portadors d'aquesta variant.
154 persones d'edat avançada (edat mitjana: 71 anys) sense diagnòstic mèdic.
Seshadri et al., 2007
SNP al gen SORL1 (o regió adjacent), un receptor d'APOE implicat en el transport de proteïnes transmembrana (com la proteïna precursora amiloide) i prèviament identificat com a factor de risc per a la malaltia d'Alzheimer.
Les variants de SORL1 identificades s'associen amb el rendiment en una prova de raonament abstracte.
705 persones d'edat avançada (edat mitjana: 62 anys) sense demència ni alteració clínica cerebrovascular. Escaneig de 100.000 SNP.
Huentelman et al., 2007
SNP rs4908449 C→Ten la regió intrònica del gen CAMTA1 (calmodulin-binding transcription activator 1), un factor de transcripció associat al sistema de calmodulina-cinases.
La variant genètica s'associa amb l'expressió del gen del lòbul temporal medial. L'al·lel T d'aquesta variant s'associa amb un rendiment pitjor en una prova de memòria episòdica (verbal i visual) i més activació (cosa que indica un processament menys efectiu, un "sobreesforç" més gran) de l'hipocamp, mesurada amb RM funcional.
Dues cohorts independents en la primera (n = 341) es fa un escaneig de > 500.000 SNP i s'identifiquen variants del CAMTA1 relacionades amb un rendiment diferencial en una prova de memòria. En la segona cohort, s'estudien 97 SNP de la regió trobada en la primera cohort, i es troba un efecte principal per a l'SNP rs4908449 C→T.
1.3.3.Gens i funcions frontals
En neuropsicologia, entenem com a funcions frontals (també denominades funcions executives en alguns textos, encara que aquestes són, en realitat, només un tipus de funcions frontals) aquelles àrees de funcionament cognitiu que depenen de manera crítica del funcionament correcte de les regions anteriors de l'encèfal, en concret de la regió prefrontal, tant en la seva part dorsolateral com en la superfície medial de l'encèfal, i també de les connexions entre aquestes regions i altres àrees corticals (per exemple, parietals) i subcorticals (per exemple, ganglis de la base). Entre aquest tipus de funcions podem incloure mesures de planificació, inhibició, diversos aspectes atencionals, respostes davant de conflictes, fluïdesa verbal o memòria de treball (habilitat per a retenir i manipular informació verbal, visuoespacial o d'un altre tipus durant un període breu de temps [Baddeley, 1992]), entre d'altres.
La variant genètica més estudiada quant a la modulació de les funcions pròpies del lòbul frontal en humans és el polimorfisme Val108/158Met de l'enzim catechol-o-methyltransferasa (COMT). L'enzim COMT està implicat en la degradació de la dopamina (DA) i l'al·lel Val d'aquesta variant s'associa amb una activitat baixa de l'enzim, mentre que l'al·lel Met resulta en un enzim amb una activitat alta i, consegüentment, nivells de dopamina més baixos. Atesa la importància de la COMT en la determinació dels nivells de DA en l'escorça prefrontal, diversos treballs van avaluar l'efecte d'aquest genotip sobre les funcions pròpies d'aquesta regió. Del conjunt d'aquests estudis es pot concloure que hi ha prou evidència per a establir que l'al·lel associat amb més disponibilitat del neurotransmissor (Met) es relaciona amb una funció millor en aquest tipus de tasques. Per exemple, Rosa i col·laboradors (2004) van trobar una execució millor i un nombre més petit d'errors perseveratius en funció del nombre d'al·lels Met en la prova del Wisconsin Card Sorting Test (WCST, una prova que avalua la categorització i flexibilitat mentals), en subjectes sans però no en els seus familiars esquizofrènics afectats. Per la seva part, Bruder i col·laboradors (2005) van trobar que els subjectes homozigots per a l'al·lel Met obtenien un rendiment significativament superior als heterozigots i homozigots de l'al·lel Val en la prova de "nombres i lletres" del WAIS (una prova que inclou un component de memòria de treball) i també en el WCST.
Es pot destacar que dels diferents estudis duts a terme, el percentatge de la variància que aquest polimorfisme explica en el rendiment de la prova WCST es creu que és entorn del 4%. Per la seva part, De Frías i col·laboradors (2005) van avaluar l'impacte d'aquest polimorfisme en diferents funcions pròpies del lòbul frontal com la fluència verbal, una tasca de memòria de treball i la Torre de Hanoi (prova de planificació). Aquests autors van observar que els subjectes portadors de l'al·lel Val presentaven un rendiment inferior en les funcions executives que els subjectes homozigots per a l'al·lel Met, i que presentaven, a més, un deteriorament més gran al cap de cinc anys, en la segona avaluació, mentre que els heterozigots i homozigots Met mantenien el seu nivell d'execució. D'altra banda, Diaz-Asper i col·laboradors (2008) van observar tant en pacients amb esquizofrènia com entre els seus germans sans o subjectes controls un rendiment pitjor en una prova d'atenció sostinguda (1-back) per als homozigots de l'al·lel Val. L'efecte positiu dosidependent de l'al·lel Met també s'ha observat en un estudi que inclou una gran mostra de nens de sexe masculí d'edats compreses entre els 8 i els 10 anys (Barnett et al., 2007). En aquest cas, hi ha una millora en el rendiment en una prova de memòria de treball i una altra prova d'atenció dividida a mesura que augmenta el nombre d'al·lels Met, efecte que era més marcat quan es consideraven els nens en edat puberal respecte als prepuberals, la qual cosa suggereix una relació entre l'expressió del gen i la maduració de l'escorça prefrontal. Altres estudis, tanmateix, no hi han trobat una associació clara (Ho et al. 2005), encara que aquests resultats es podrien explicar, per exemple, per una susceptibilitat diferent dels efectes del polimorfisme amb relació a la disponibilitat del neurotransmissor en diferents edats, i és més difícil trobar aquest efecte en edats més avançades, en què qualsevol reducció en la funció dopaminèrgica causada per un catabolisme major associat a l'al·lel Val tindria un impacte més gran ja sobre un sistema dopaminèrgic alterat.
Finalment, el polimorfisme de la Val108/158Met COMT sembla interactuar amb altres variacions que regulen la transmissió del sistema dopaminèrgic. En aquest sentit, recentment s'ha evidenciat un efecte positiu per al genotip C/C d'un polimorfisme en el gen del receptor D2 dopaminèrgic (C957T DRD2) durant una prova de memòria de treball. Aquest efecte era reforçat quan en l'anàlisi s'incloïa la informació sobre el genotip Val108/158Met COMT (Xu et al., 2007). Aquest polimorfisme del receptor D2 no és l'únic relacionat amb el rendiment neuropsicològic en tasques relacionades amb el funcionament dels lòbuls frontals (vegeu, per exemple, el treball de Zhang i col·laboradors, 2007 detallat en l'apartat "Genètica i neuroimatge" d'aquest mòdul).
D'altra banda, en un estudi del nostre grup sobre persones d'edat avançada amb problemes de memòria vam trobar que els portadors de l'al·lel A1 del polimorfisme Taq1 del DRD2 (al·lels A1 i A2) presentaven un rendiment millor no en una tasca de tipus frontal, però sí en una prova de memòria declarativa (prova d'aprenentatge auditiu verbal de Rey, Bartrés-Faz et al., 2002). Altres autors han comunicat recentment que una variació genètica en el receptor D3 del sistema DA també ha estat relacionada amb la funció executiva en població asiàtica, particularment amb els errors perseveratius en la prova WCST (Lane et al., 2008). Finalment, Froehlich i col·laboradors (2007) han estudiat la interacció entre els nivells de plom en sang i el gènere i l'efecte d'un polimorfisme del receptor DRD4 (l'al·lel corresponent a set repeticions en un segment de repetició –VNRT– en l'exó III d'aquest gen) en la funció executiva en nens. En treballs anteriors, s'havia observat que els nivells elevats de plom en sang s'associaven amb una afectació d'aquest tipus de funcions cognitives, efecte que semblava marcat especialment en el sexe masculí. D'una manera similar, la variant genètica investigada també s'associava amb un rendiment pitjor en proves frontals (en aquest cas, per mitjà de la seva associació amb el dèficit d'atenció amb hiperactivitat). En aquest treball, els investigadors van observar que els nivells elevats de plom es relacionaven amb alteració en proves com la memòria de treball espacial o la planificació, especialment entre els nens no portadors de la variant genètica. Tanmateix, encara que els portadors de la variant rendien pitjor quan els nivells de plom eren baixos, quan es consideraven els individus amb nivells de plom en sang més alts l'efecte era l'invers, i els portadors d'aquest al·lel presentaven nivells d'afectació cognitiva més baixos. En la línia d'alguns treballs comentats més amunt, aquestes dades són rellevants perquè ofereixen una nova evidència concreta que una variant genètica pot modular diferentment la funció cognitiva en funció de l'ambient que estiguem considerant.
Encara que el sistema dopaminèrgic revesteix d'una importància especial amb relació a les funcions frontals/executives, polimorfismes en gens que codifiquen per a receptors o enzims d'altres sistemes de neurotransmissors també s'han relacionat recentment amb variacions en proves neuropsicològiques que avaluen aquestes àrees cognitives. En aquest sentit, Strobel i col·laboradors han estudiat dos polimorfismes del sistema serotoninèrgic; un (G-T03T) a la regió promotora del gen que codifica per a l'enzim triptofà hidrolasa 2 i un altre, el de la proteïna transportadora de serotonina (SET, al·lel llarg s i al·lel curt l), prèviament relacionat amb el funcionament cerebral (vegeu l'apartat "Genètica i neuroimatge" d'aquest mòdul). Encara que aquestes variacions genètiques s'havien estudiat fonamentalment en el context dels trastorns de l'estat d'ànim o amb relació a característiques de personalitat, en què s'ha trobat una associació amb aspectes com evitació del dany o neuroticisme (vegeu l'apartat "Perspectives en personalitat" d'aquest mòdul), en el seu treball, aquests investigadors van investigar si aquestes variants es relacionaven amb el rendiment en una tasca cognitiva d'atenció sostinguda (consistent a respondre prement un botó una lletra A si es presentava seguida d'una lletra X però no quan era seguida per una lletra Y). Encara que els resultats no van ser clars per al polimorfisme de la SET, les dades van indicar que els portadors de l'al·lel T per al polimorfisme G-T03T presentaven un rendiment millor i menys variabilitat en el temps de reacció respecte als no portadors. Resultats similars havien estat comunicats anteriorment durant la realització d'una tasca de control atencional (Reuter et al., 2007). Les dades de Strobel tenen interès perquè semblen indicar un efecte pleiotròpic antagònic per a aquesta variant genètica, amb una relació negativa amb un tret de personalitat (els portadors de l'al·lel T presentaven en altres treballs nivells més elevats de neuroticisme) i un efecte positiu en el cas de la funció cognitiva. L'efecte de les variacions genètiques del sistema SE sobre la funció cognitiva poden implicar més components encara per estudiar, per exemple, Lane i col·laboradors (2008) troben una relació entre variants genètiques dels receptors SE 5-HT2A i 5-HT6 i el nombre d'errors perseveratius en la tasca del WCST.

2.Genètica i neuroimatge

En aquest apartat, s'exposen alguns dels principals treballs que han investigat la relació entre aspectes genètics i mesures de neuroimatge estructural i funcional en humans. La investigació sobre com els factors genètics en interacció amb els ambientals modulen la funció i estructura cerebral representa un dels camps més apassionants i, al seu torn, més complexos de la recerca en neurociència. L'estudi dels gens implicats en el neurodesenvolupament (per exemple, Evans et al., 2005; Mekel-Borbov et al., 2005) hauria de ser una línia de recerca principal en aquest camp, tot i que encara ha estat poc explotada. En aquest sentit, la majoria de publicacions se centra en la recerca d'organismes adults i ha aprofitat les tècniques de neuroimatge, en especial la ressonància magnètica (RM), la qual permet una alta resolució espacial, capaç de detectar petites variacions morfològiques cerebrals. Funcionalment, com veurem, s'ha emprat la tomografia per emissió de positrons (TEP) i l'RM funcional (RMf) que permeten, especialment en el cas de l'RMf, investigar amb gran versatilitat el cervell mentre s'hi està processant informació cognitiva, i detectar canvis hemodinàmics o metabòlics en determinades regions o xarxes cerebrals que reflecteixen el funcionament neuronal subjacent. Com es veurà, aquests estudis han tingut una importància capital per a comprendre millor la fisiopatologia de determinades condicions, com, per exemple, els estadis inicials de demència en l'envelliment, l'esquizofrènia, o d'altres, ja que es pot conèixer, per exemple, com els cervells de persones amb determinades variants genètiques processen la informació de manera diferent i estableixen les bases per a possibles intervencions diferencials en l'àmbit psicològic i/o farmacològic en el futur. Des d'un punt de vista teòric, la informació proporcionada per la neuroimatge es pot considerar un endofenotip biològic quantitatiu, és a dir, un fenotip que es trobaria a mig camí entre la genètica i, per exemple, una categoria diagnòstica determinada. En aquest sentit, l'estudi d'endofenotips resulta útil, ja que, probablement, són més propers a la variació genètica que una classificació dels individus qualitativa en termes d'afectat / no-afectat (Glahn et al., 2007).

2.1.Estudis de bessons

2.1.1.Neuroimatge estructural
S'han publicat diferents estudis que investiguen la influència dels factors genètics en la morfologia del cervell en humans basats en la informació d'agregacions familiars, i els més informatius són els estudis de comparació de bessons amb diferent càrrega genètica (dizigots [DZ] enfront de monozigots [MZ]). Per exemple, hi ha dades que suggereixen una heretabilitat alta (0,9) (la qual cosa reflecteix correlacions més grans per a bessons idèntics que per a bessons no idèntics) per al volum cerebral global (Bartley et al., 1997). Altres treballs suggereixen que la influència de les diferències genètiques en l'estructura cerebral no és uniforme per a tot el cervell. Així, en comparar bessons d'edat avançada es va observar que l'heretabilitat del cos callós o del volum intracranial total sembla més gran que la de l'hipocamp o els ventricles laterals (Sullivan et al., 2001) la morfologia dels quals sembla que es relaciona de manera escassa o nul·la amb els factors genètics (Baaré et al., 2001). D'altra banda, l'heretabilitat de les fibres de la part posterior (splenium) és més gran que la de les fibres de la part anterior (genu), les quals reflectirien un pes més important de les influències ambientals (Pfefferbaum et al., 2001). Lesions cerebrals típiques de l'edat com les hiperintensitats de la substància blanca observades de manera freqüent en l'envelliment i relacionades amb una etiologia de tipus vascular també es troben fortament modulades genèticament amb índexs d'heretabilitat estimats entre el 73% i el 92% (Carmelli et al., 1998). L'heretabilitat relativament baixa de l'hipocamp (0,4 en l'estudi de Sullivan i col·laboradors, 2001) representa una dada interessant, ja que estaria indicant que es tracta d'una estructura altament plàstica, fàcilment mal·leable pels factors ambientals com, per exemple, l'experiència (és crítica per a l'aprenentatge), o els nivells de cortisol.
Estudis més recents de neuroimatge estructural, que empren tècniques per a l'anàlisi automatitzada de la morfologia cerebral, han permès analitzar regions i subregions específiques tant de la substància blanca com de la substància grisa amb relació al grau d'heretabilitat que presenten. Potser el treball més rellevant en aquest sentit és el de Thompson i col·laboradors (2001), que compara els mapes corticals de densitat de substància grisa entre deu parelles de bessons DZ i deu parelles de bessons MZ. En aquest estudi, es va observar una similitud estreta entre diverses regions corticals en els bessons MZ, especialment en àrees de l'escorça prefrontal i les implicades en el processament del llenguatge (àrea de Broca i de Wernicke). En el cas dels bessons DZ, hi havia més similitud quant a la densitat de substància grisa en regions temporooccipitals, però no així en frontals en comparació de subjectes sense cap tipus de parentiu. En el seu conjunt, aquestes dades reflecteixen una alta influència dels factors genètics sobre la morfologia de la neoescorça, especialment per a les regions frontotemporals.
Posteriorment, Hulshoff Pol i col·laboradors (2006) han estudiat, mitjançant tècniques d'anàlisi d'RM automatitzat, la influència dels factors genètics sobre l'estructura regional cerebral, tant de la substància grisa com de la substància blanca en 54 bessons monozigots i 58 bessons dizigots. En aquest estudi, van corroborar els resultats anteriors de Thompson i col·laboradors (2001) quant a una alta heretabilitat calculada per a regions de l'escorça prefrontal, que s'estén a més a altres àrees occipitals i del cíngol posterior, i també a l'amígdala i a la circumvolació de l'hipocamp. Quant a la substància blanca, la influència genètica més destacable es trobava en el fascicle occipitofrontal superior, un tracte corticocortical que, com el seu nom indica, connecta regions prefrontals amb àrees posteriors, i també l'escorça frontal amb àrees límbiques i paralímbiques associatives. En aquest treball, també es va posar de manifest que l'ambient no compartit tenia una influència en la morfologia de determinades estructures com les regions que envolten els ventricles laterals, inclosos el tàlem, l'hipotàlem, i també l'escorça frontal inferior, medial i inferior temporals i els girs lingual i cingular, i també en el cos callós, la càpsula interna, el tracte òptic i la via corticoespinal per a la substància blanca. Finalment, els autors d'aquest estudi van indicar que hi havia un possible efecte genètic compartit per a les variacions en les proves de quocient intel·lectual i les variacions en la morfologia de determinades regions cerebrals, que inclouen l'escorça frontal medial, l'occipital, la circumvolació de l'hipocamp dret i el fascicle occipitofrontal superior. En conjunt, les dades del treball de Thompson i col·laboradors (2001) i de Hulshoff Pol i col·laboradors (2006) demostren que, una vegada controlats els efectes genètics sobre la morfologia cerebral global, hi ha àrees de substància grisa i substància blanca que mostren una influència forta de l'herència en humans.
2.1.2.Neuroimatge funcional
Amb l'ús generalitzat de les tècniques de neuroimatge funcional, els investigadors van començar a preguntar-se si els patrons d'activitat cerebral davant del processament d'estímuls eren més similars entre bessons MZ respecte a DZ, la qual cosa indica en aquest cas una influència destacable d'aspectes genètics en la funció cerebral. Evidències que confirmen aquesta influència han estat comunicades recentment.
Per exemple, Polk i col·laboradors (2007), utilitzant la ressonància magnètica funcional (RMf), van evidenciar una alta similitud entre els patrons d'activació cerebral en regions visuals associatives entre MZ per comparació a DZ davant de determinats estímuls com cares o cases, encara que amb menys diferències entre MZ i DZ per a un altre tipus d'estímuls com la visualització de pseudoparaules.
En un altre estudi en la mateixa línia emprant RMf (Mathews et al., 2007), es va comparar l'activació cerebral del cíngol anterior durant el processament d'una tasca en què es presentaven sèries d'estímuls congruents i incongruents en bessons MZ i DZ. Després de comparar els patrons d'activació entre els grups de bessons, aquests autors van concloure que el grau d'activació cerebral del cíngol anterior dorsal durant el processament d'aquest tipus de tasques té una heretabilitat moderada (37% de la variància atribuïble a factors genètics).
En resum, les poques dades existents obtingudes mitjançant la utilització de tècniques de neuroimatge funcional durant el processament cognitiu en estudis de bessons donen suport a la idea que el funcionament cerebral és modulat per aspectes genètics, encara que també suggereixen que hi ha una clara influència ambiental.

2.2.Variacions genètiques específiques i neuroimatge

Al marge dels estudis de "tall clàssic", en què es comparen grups de persones relacionades genèticament, hi ha almenys dos enfocaments possibles (que representen dos extrems) per a investigar l'impacte de variacions genètiques específiques amb relació a l'estructura o funció cerebral: 1) l'estudi de grans mostres no relacionades en què s'investiga l'efecte de múltiples loci de trets quantitatius (QTL, de l'anglès quantitative trait loci) (per exemple, fins a 500.000 variacions), i 2) l'estudi de pocs "polimorfismes genètics candidats", és a dir, amb un efecte conegut o funcionals (Glahn et al., 2007). En l'actualitat, la majoria de treballs publicats se centra a investigar l'efecte de polimorfismes específics (màxim dos o tres polimorfismes en un mateix estudi). Encara que aquest nivell d'anàlisi només s'hauria d'emprar quan hi hagi una forta evidència que el marcador o marcadors genètics hi exerceixen un efecte significatiu, pel seu cost més baix en general, aquesta ha estat fins a la data l'aproximació emprada en els estudis de genètica i neuroimatge en humans.
2.2.1.Apolipoproteïna E
1) Neuroimatge estructural
L'associació més clara d'una variació genètica poblacional amb l'estructura i funció cerebral en humans prové de les investigacions en el camp de la psicogeriatria. La troballa fonamental es va establir el 1993, quan es va provar que l'al·lel ε4 de l'apolipoproteïna E (APOE) representava un factor de risc genètic per a la malaltia d'Alzheimer (MA). A partir d'aquí, estudis posteriors van indicar que la possessió d'aquest al·lel conferia un factor de risc també per a l'afectació cognitiva en l'envelliment sense demència, com vam observar, per exemple, en un treball del nostre grup en població espanyola (Bartrés-Faz et al., 1999, vegeu l'apartat "Genètica i cognició en humans" d'aquest mòdul). Una vegada provada la influència d'aquesta variant sobre l'activitat cognitiva, el pròxim pas va ser investigar si les mesures de neuroimatge podien reflectir també aquest efecte. Atès que la principal afectació cognitiva associada amb aquesta variant genètica és la memòria de tipus declaratiu i atès que una estructura crítica per a aquesta funció és l'hipocamp i estructures relacionades, els treballs de neuroimatge estructural es van dirigir a investigar l'efecte de l'APOE ε4 sobre la integritat d'aquestes regions. Efectivament, de seguida es va observar que tant en els mateixos pacients amb MA (Lehtovirta, Laakso, Frisoni i Soininen, 2000), com en població amb una "alteració de la memòria associada a l'edat" (Soininen et al., 1995; Serra-Grabulosa et al., 2003) i amb una "alteració cognitiva lleu", hi ha una atròfia més gran de l'hipocamp en els pacients portadors d'aquesta variant (revisat a Mosconi et al., 2007); aquesta és una dada robusta i àmpliament replicada en la literatura. En subjectes cognitivament intactes, també s'han trobat reduccions del lòbul temporal medial i frontotemporals (Wishart et al., 2006) en heterozigots (genotip ε3/ε4). A més, dades amb noves tècniques d'anàlisi d'RM per a mesurar el gruix de l'escorça cortical indiquen que en persones sanes d'edats compreses entre 48 i 75 anys, les portadores de l'al·lel ε4 presenten una reducció del gruix de la neoescorça més marcada amb l'edat respecte de les no portadores en diferents àrees occipitoparietals, frontals i temporals bilateralment (vegeu la figura següent). Aquestes dades reflecteixen una interacció entre un factor genètic (APOE) i un ambiental (edat), la qual cosa suggereix que la forma ε4 accelera l'efecte de l'edat sobre la pèrdua de volum cortical, possiblement també potencia un procés neurodegeneratiu incipient, ja que algunes d'aquestes regions s'afecten típicament en els estadis inicials de l'MA (Espeseth et al., 2008).
Tanmateix, encara que aquests treballs suggereixen una afectació cerebral ja en portadors (heterozigots) de l'al·lel ε4 sobre diferents regions de l'encèfal, dades d'un estudi poblacional indiquen que l'efecte deleteri només s'observa en subjectes homozigots en comparació de no portadors (Lemaître et al., 2005). Aquestes darreres dades indiquen que s'ha d'investigar més en la línia de conèixer els mecanismes genètics o ambientals que permeten "el rescat" de l'endofenotip en algunes sèries de pacients heterozigots. Finalment, respecte a la substància blanca, estudis recents que empren anàlisi d'imatge per tensor de difusió, la qual cosa permet estudiar la microestructura d'aquest teixit, indiquen que la seva integritat en regions posteriors es troba més compromesa en portadors de l'al·lel ε4, aspecte que probablement reflecteix una afectació de les connexions de regions temporoparietals típicament observades en l'MA (Persson et al., 2006). En conjunt, aquests darrers resultats afegits al que es coneix respecte a la substància grisa indiquen un perfil d'afectació estructural cerebral similar als estadis inicials d'MA en persones d'edat avançada sense demència però portadores (especialment homozigotes) d'aquest al·lel.
2) Neuroimatge funcional
Coincidint amb els estructurals cerebrals, en el cas dels estudis de neuroimatge funcional i mitjançant TEP per a mesurar el metabolisme de la glucosa, s'ha observat que les persones sense demència portadores d'aquest al·lel presenten anormalitats semblants a les observades en els estadis inicials de l'MA, és a dir, reduccions del metabolisme en regions temporoparietals i del cíngol posterior (Small et al., 1995; Small et al., 2000). Més interessant encara és l'observació que la presència d'aquest al·lel afecta el metabolisme cerebral fins i tot en edats joves (aproximadament, trenta anys). Aquestes dades indiquen que l'efecte d'aquest al·lel sobre el funcionament del cervell podria existir de manera subclínica, dècades abans que pugui aparèixer un deteriorament cognitiu o demència (Reiman et al., 2004).
Per la seva banda, la ressonància magnètica funcional ha permès un coneixement millor de l'efecte d'aquesta variant genètica en la funció cerebral quan s'està processant informació cognitiva. En aquest sentit, la majoria de treballs coincideix a evidenciar que les persones portadores de l'al·lel ε4 presentarien sobreactivacions en diferents regions corticals durant l'execució d'aquest tipus de tasques (Bookheimer et al., 2000; Smith et al., 2002; Bondi et al., 2005; Han et al., 2007). Atès que freqüentment aquests augments d'activació no es tradueixen en millores de la funció cognitiva, aquestes dades semblen estar indicant la necessitat d'un "sobreesforç cerebral" en els individus portadors, és a dir, la necessitat d'incorporar més recursos cerebrals per a dur a terme tasques cognitives en un mateix nivell que els no portadors. En aquesta línia, i utilitzant una tècnica d'anàlisi de l'fMRI que permet estudiar la connectivitat entre diferents regions cerebrals, nosaltres hem trobat connexions més intenses de l'hipocamp amb àrees corticals i subcorticals en pacients amb afectació cognitiva associada a l'edat però sense demència i portadors de l'al·lel ε4 durant l'aprenentatge d'informació visual, amb relació al mateix tipus de pacients sense aquest al·lel (Bartrés-Faz et al., 2007b). Aquestes dades reforcen la idea que, funcionalment, el cervell de les persones portadores d'aquesta variant ha d'utilitzar més recursos durant el processament cognoscitiu. Encara es desconeix si els mecanismes fisiològics relacionats amb aquest "desgast més gran" es relacionen amb la major afectació cognitiva observada en edats avançades en aquests individus.
Encara que el cas de l'APOE ha resultat paradigmàtic en l'estudi de variants genètiques associades a l'estructura i funció cerebrals, la llista de polimorfismes investigats s'ha anat incrementant notablement en els últims anys. En el camp de l'envelliment i la demència, aquestes variacions podrien definir una susceptibilitat diferent de l'envelliment cerebral més o menys favorable, cosa que afecta la funció i estructura del parènquima ja sigui per mitjà d'un mecanisme neurodegeneratiu, vascular o d'una altra índole (revisat a Solé-Padullés et al., 2004). Per exemple, en un treball del nostre grup trobem que les persones amb afectació de la memòria i portadores de l'al·lel A d'una variació polimòrfica en la regió promotora del gen de l'apolipoproteïna C1 presentaven una reducció volumètrica bilateral significativa de l'hipocamp mesurada per RM (Serra-Grabulosa et al., 2003), i també lesions més importants en forma d'hiperintensitats en aquesta estructura (Bartrés-Faz et al., 2001) i reduccions en la proporció NAA/Cr (n-acetil aspartat/creatina, un marcador d'integritat neuronal) en espectroscòpia d'hidrogen per RM als ganglis basals (Bartrés-Faz et al., 2002a). Encara que aquestes troballes suggereixen que aquest polimorfisme podria exercir un efecte modulador en l'estructura i funció cerebral en l'envelliment, es pot comentar que hi ha un fort desequilibri de lligament entre aquest polimorfisme i el de l'APOE, per la qual cosa la majoria de subjectes de l'estudi portadors de la variant A ho eren també de l'al·lel ε4 de l'APOE. Futurs treballs haurien d'estudiar separadament aquestes variacions per a determinar si realment el gen de l'APOC1 exerceix un paper en l'envelliment cerebral més enllà de l'APOE o si l'efecte de la interacció és més rellevant que cadascun d'ells separadament.
2.2.2.Gen BDNF
1) Neuroimatge estructural
La segona variació genètica humana més estudiada amb relació a la funció i estructura cerebral es troba al gen del factor creixement derivat del cervell (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). El BDNF és una de les quatre neurotropines conegudes al cervell dels mamífers. A partir de la unió a receptors específics, aquestes proteïnes promouen la supervivència cel·lular, la potenciació a llarg termini i la plasticitat. Els nivells ARNm del gen BDNF augmenten amb relació a l'activació dels receptors NMDA del glutamat i la cascada de segons missatgers mediatitzats per les calmodulines cinases i l'activació de factors de transcripció com el CREB (AMP, element binding protein). La modulació de l'expressió del gen BNDF sembla rellevant en els mecanismes neurobiològics de la memòria associats als receptors NMDA, ja que la proteïna BDNF actua en la formació de nous contactes sinàptics i enforteix els ja existents. En humans hi ha un polimorfisme de nucleòtid únic (SNP, de single nucleotid polymorphism) a la regió que codifica el polipèptid immadur del BDNF (codó 66, Val66→Met). La variant Met, poc freqüent en individus d'ascendència europea, afecta el processament del polipèptid immadur. En animals, troballes en transgènics amb expressió de la variant Met (Met/Met knock-in) han evidenciat que el mecanisme associat a l'alteració estructural de l'hipocamp sembla relacionar-se amb una reducció de la complexitat de l'arbre dendrític. En l'apartat "Genètica i cognició en humans", es recull l'evidència sobre el paper modulador en el rendiment cognitiu en humans d'aquest polimorfisme genètic. En el cas dels estudis de neuroimatge, s'ha evidenciat que en subjectes sans portadors de l'al·lel Met hi ha una reducció del volum de l'hipocamp mesurat per RM respecte als homozigots per a l'al·lel Val (Pezawas et al., 2004; Bueller et al., 2006; Frold et al., 2007). Aquest efecte s'estén a pacients amb esquizofrènia (Szeszko et al., 2005) i depressió major (Frodl et al., 2007), dues condicions que ja de per si es caracteritzen per una afectació estructural de l'hipocamp. En el cas de la depressió, les troballes han estat interpretades en el sentit que les persones sanes portadores d'aquesta variant i amb volums més petits de l'hipocamp podrien estar en risc de desenvolupar el trastorn d'estat d'ànim (Frodl et al., 2007). L'efecte d'aquesta variant genètica sobre l'estructura cerebral també es podria localitzar a l'escorça prefrontal, regió en què hi ha una expressió abundant de BDNF (Pezawas et al., 2004). Aquest efecte sembla més marcat en pacients amb esquizofrènia (Ho et al., 2007), malaltia en què hi ha una àmplia documentació sobre la disfunció d'aquesta regió cerebral. En aquesta patologia, a més, s'han trobat reduccions d'altres regions com el parahipocamp o el gir supramarginal en pacients portadors de l'al·lel Met, i també un rendiment inferior en proves visuoespacials (Ho et al., 2006).
En la mateixa línia, i quant als canvis estructurals cerebrals propis de l'envelliment, s'ha observat que en els portadors de l'al·lel Met, especialment en el cas de les dones, hi ha una atròfia més gran de regions frontals dorsolaterals amb l'edat respecte als no portadors d'aquesta variant (Nemoto et al., 2006). Tanmateix, en altres condicions com l'esclerosi múltiple, l'efecte de les variants Met/Val podria ser l'invers. En aquest sentit, Zivanidov i col·laboradors (2007) han observat un augment lleuger però significatiu del volum de la substància grisa cerebral, un nombre més petit de lesions a la substància blanca i un rendiment millor en una prova de tipus executiu (el test Paced Auditory Serial Attention Test, PASAT) en pacients portadors de l'al·lel Met. Resultats similars quant al paper protector cognitiu de l'al·lel Met van ser evidenciats en pacients amb lupus eritematós sistèmic (Oroszi et al., 2006), una condició que comparteix l'aspecte inflamatori/autoimmune amb l'esclerosi múltiple. Aquestes dades, sens dubte, evidencien la complexitat de les interaccions gens-ambient que poden variar segons s'estigui considerant subjectes sans o amb diferents patologies.
2) Neuroimatge funcional
Per la seva part, els estudis de neuroimatge funcional a partir d'aquest polimorfisme són concordants amb els estructurals en evidenciar patrons d'activació del lòbul temporal medial anòmals en els subjectes portadors de l'al·lel Met, en proves de memòria declaratives, i també en proves de memòria de treball que impliquen una desactivació d'aquesta regió. En el primer cas, els portadors de l'al·lel Met presenten una activació inferior de l'hipocamp posterior i parahipocamp que es correlaciona amb un rendiment pitjor en la tasca (Hariri et al., 2003), mentre que en el segon presenten desactivacions inferiors. Aquest dèficit de desactivació de l'hipocamp s'acompanya de reduccions de N-acetil-aspartat (NAA) mesurat amb espectroscòpia per RM. Les mesures de NAA són un marcador d'integritat neuronal, aspecte que suggereix una alteració de la integritat cel·lular en l'hipocamp en els portadors de l'al·lel Met (Egan et al., 2003).
2.2.3.Polimorfismes del sistema dopaminèrgic
1) Receptor D2
Altres polimorfismes amb probable efecte modulador en la funció i estructura cerebral inclouen variacions genètiques en sistemes de neurotransmissors. Entre aquests, el més estudiat fins a l'actualitat és el sistema dopaminèrgic, ja que entre totes les catecolamines la dopamina és la més important quant a la regulació de funcions com la conducta motriu (Mattay et al., 2002), les emocions (Salgado-Pineda et al., 2005) o la cognició (Williams i Goldman-Rakic, 1995; Mattay et al., 2002; Seamans i Yang, 2004). Les accions de la DA són determinades per la seva acció sobre els cinc tipus de receptors, dividits en dues classes principals: D1, principalment postsinàptics (receptors D1 i D5), i D2, tant presinàptics com postsinàptics (receptors D2, D3 i D4). Tots aquests receptors s'expressen en diferents regions de l'encèfal. Les projeccions DA sobre l'escorça prefrontal exerceixen un efecte modulador molt rellevant sobre les funcions cognitives suportades pel lòbul frontal. Per exemple, en els models amb primats no humans s'observa que la neurotoxina dopaminèrgica 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina indueix a una síndrome que no solament reprodueix els símptomes motors de la malaltia de Parkinson, sinó que també genera un ampli ventall de símptomes cognitius com dèficits persistents en la memòria de treball com els presents ja a l'inici de la d'aquesta malaltia (Taylor et al., 1990; Cooper et al., 1991).
La relació entre la DA i la cognició també es fa evident en el declivi cognitiu present en l'envelliment. Amb l'edat, hi ha una pèrdua de receptors D1 i D2 en l'estriat, aspecte que s'associa amb una reducció de la funció mnèsica, executiva i motriu. En aquest sentit, nosaltres vam investigar la relació existent entre un polimorfisme genètic del receptor D2 (el polimorfisme TaqI, que resulta en dues variants genètiques del receptor, A1 i A2) i el rendiment cognitiu i l'estructura cerebral en el nucli caudat (on hi ha una expressió més gran d'aquest receptor) en persones d'edat avançada. Els resultats van indicar que els subjectes homozigots A2/A2 presentaven una atròfia més gran del nucli caudat esquerre (però no d'altres estructures com l'hipocamp o l'escorça frontal) en mesures volumètriques d'RM, i també un rendiment pitjor en una prova de memòria. Aquestes dades suggereixen que aquesta variant genètica està modulant el funcionament d'aquest receptor. Encara que no vam obtenir mesures directes per altres mètodes, potser la variant genètica podria actuar reduint la densitat del receptor en els homozigots A2/A2, aspecte que resulta en un nivell més gran d'afectació cognitiva (Bartrés-Faz et al., 2002b). Més recentment, també hem evidenciat un efecte d'aquesta variació genètica entre pacients amb malaltia de Parkinson. En aquest cas, ens vam preguntar si l'al·lel A1, que en alguns estudis d'associació s'havia trobat sobrerepresentat en pacients amb aquesta malaltia en comparació de controls i, per tant, podria constituir un factor de risc, es relacionava amb un patró diferent d'activació cerebral durant una tasca motriu. En el nostre estudi, els pacients van ser instruïts per a fer una seqüència de moviments complexos mentre es mesurava l'activitat cerebral amb ressonància magnètica funcional; vam poder observar, efectivament, que el grup de pacients portadors de la variant genètica presentava un patró d'activació cerebral més extens i bilateral respecte als pacients no portadors encara que en l'àmbit clínic i cognitiu general no hi havia diferències (Bartrés-Faz et al., 2007a). Aquests resultats s'emmarquen dins de múltiples observacions, que indiquen que les condicions cerebrals més desfavorables, o amb més risc d'afectació (per exemple, joves enfront de persones d'edat avançada, portadors de l'al·lel ε4 de l'APOE enfront de no portadors, comentats a dalt, pacients amb VIH enfront de controls), es tendeixen a associar a la presència de mecanismes compensatoris en estudis de neuroimatge, cosa que reflecteix, probablement, la necessitat que els seus sistemes cerebrals, davant de demandes externes, hagin "de treballar més dur" per aconseguir resultats similars.
En un elegant treball publicat recentment, s'ha combinat informació obtinguda en teixit post mortem amb dades de neuroimatge funcional en l'estudi genètic del receptor D2. Aquesta aproximació és interessant perquè, com veurem, implica, primer, detectar variants amb un efecte funcional al cervell per a, posteriorment, investigar-ne l'efecte amb proves de neuroimatge. En aquesta investigació, es va estudiar l'efecte de 23 polimorfismes de nucleòtid únic (SNP) sobre l'expressió d'ARNm en teixit humà post mortem de les variants DRD2L (llarga) i DRD2S (curta) del receptor D2 expressats postsinàpticament i presinàpticament, respectivament. L'expressió relativa d'una variant o de l'altra resulta crítica per a la modulació dopaminèrgica sobre la transmissió del GABA i el glutamat i, per tant, pot exercir efectes en el cervell més enllà dels específicament relacionats amb la transmissió DA. Els autors del treball primer van detectar variacions en tres d'aquests SNP (un a la regió promotora i dos en introns) que modulaven l'expressió de la variant DRD2S del receptor en l'estriat i l'escorça prefrontal. En aquests casos, els homozigots (G/G) per als dos SNP presentaven nivells més petits d'ARNm de DRD2S i, per tant, proporcionalment nivells més grans d'ARNm de la variant DRD2 llarga. Posteriorment, van dur a terme un estudi amb RMf comparant subjectes sans heterozigots enfront de homozigots per a cadascun d'aquests SNP identificats, i van observar que els subjectes homozigots per als SNP situats intrònicament, hi havia una activació més petita en el nucli caudat, tàlem i regions frontals medials i laterals i del cíngol posterior durant l'execució d'una tasca de memòria de treball (N-back) respecte al grup heterozigot. L'experiment d'RMf es va fer igualant per rendiment cognitiu els grups de pacients genètics; per tant, les dades indiquen que els subjectes homozigots necessitaven activar menys el seu sistema frontoestriat per a fer la prova en un mateix nivell (eficiència cerebral superior). A més, els individus heterozigots presentaven un rendiment conductual pitjor en les tasques quan s'augmentava la càrrega de memòria de treball (es dificultava més la tasca). En resum, aquestes dades suggereixen que hi ha variants intròniques en el gen del receptor D2 de la DA associades amb un processament cerebral més eficient en tasques de memòria de treball i que el mecanisme molecular explicatiu sembla la modulació de l'empalmament (splicing) genètic que afecta la modulació de la variant de receptor que s'expressa (llarga o curta) (Zhang et al., 2007).
2) Variacions en COMT i DAT
A més dels receptors de la DA, també hi ha dades d'estudis de neuroimatge que relacionen gens implicats en el procés d'eliminació d'aquest neurotransmissor amb la funció cognitiva. Els dos mecanismes d'eliminació més importants de la DA són la recaptació, mitjançant el transportador de la DA (DAT), i la degradació per mitjà de l'enzim catecol-o-metiltransferasa (COMT). En humans, els gens que codifiquen per a aquests enzims presenten variacions polimòrfiques funcionals que han estat estudiades amb relació a la funció cerebral durant tasques cognitives.
En el cas del DAT, situat en el cromosoma 5p15.3, presenta un polimorfisme consistent en un nombre variable de repeticions en tàndem (VNTR) de 40 parelles de bases. En la majoria de poblacions, els al·lels més comuns són els de nou i deu repeticions, encara que també s'han trobat de 3, 5, 7, 8 i 11 (Sa et al., 1993; Gelernter et al., 1998; Kang et al., 1999). Malgrat que aquesta variació és en una regió no codificant del gen, probablement es troba en desequilibri de lligament amb una mutació que influeix en la seva expressió o en la funció fisiològica de la proteïna, ja que s'han observat diferències en la disponibilitat de la proteïna associades a la VNRT. Encara que els resultats són contradictoris i s'han publicat resultats negatius, sembla que els portadors de la variant de deu repeticions mostrarien una expressió més gran del DAT en regions com l'estriat (per exemple, Van Dyck et al., 2005).
En el cas de la COMT, hi ha un polimorfisme funcional en l'exó 4 causat per la transició d'una guanina a una adenina que suposa un canvi de l'aminoàcid (Val) per l'aminoàcid metionina (Met) en el codó 108/158, depenent de si la forma de l'enzim codificat és la citosòlica o membranal, respectivament. L'al·lel Val és un element que determina nivells més grans d'expressió i activitat de la COMT, aspecte que presumiblement resulta en nivells inferiors de DA en les sinapsis (Chen et al., 2004). Encara que la COMT s'expressa a tot el cervell, sembla que és a l'escorça prefrontal on l'impacte sobre la regulació de la disponibilitat dopaminèrgica és més destacat (Gogos et al., 1998; Huotari et al., 2002; Tunbridge et al., 2004). Atesa la importància de la COMT en la determinació dels nivells de DA a la regió prefrontal, diferents estudis han avaluat l'efecte d'aquest genotip sobre les funcions pròpies d'aquesta regió (vegeu l'apartat "Genètica i cognició en humans" d'aquest mòdul). Per exemple, Egan et al. (2001), en pacients esquizofrènics i germans sans d'aquests pacients, van observar que els subjectes homozigots per a l'al·lel Val de la COMT presentaven nivells més alts d'activació que a l'escorça prefrontal, durant l'execució d'una tasca de memòria de treball (N-back). En aquest treball, semblava que hi havia un efecte dosidependent quant al nombre d'al·lels Val, ja que els homozigots Met/Met van presentar menys activació que els heterozigots. A causa que no es van trobar diferències de rendiment des d'un punt de vista conductual en la tasca N-back, les dades suggereixen diferències en l'eficiència fisiològica de l'escorça prefrontal, entesa com un grau d'activació més petit per a aconseguir el mateix rendiment. Aquesta reducció en l'eficiència de l'escorça prefrontal seria determinada per uns nivells més baixos de DA sinàptica, que serien resultat d'una activitat més gran de la COMT. Aquesta disponibilitat DA menor reduiria la relació entre el senyal/soroll en els circuits de memòria de treball i, d'aquesta manera, es trobaria reduïda la seva eficiència (Egan et al., 2001).
Efectes d'aquest polimorfisme sobre la funció executiva també s'han evidenciat en condicions com la malaltia de Parkinson, en què la regulació fina dels nivells de DA es relaciona, de manera crucial, amb el funcionament en aquests tipus de tasques, i s'associa amb el rendiment baix tant amb nivells excessivament baixos com excessivament alts del neurotransmissor. En aquesta línia, un estudi recent va investigar el rendiment cognitiu i l'activitat cerebral mitjançant RMf, mentre dos grups de pacients amb malaltia de Parkinson (un grup d'homozigots Met/Met i un altre de pacients Val/Val) duien a terme una tasca conceptualment similar al Wisconsin Card Sorting Test (WCST) de categorització i planificació, que implica canviar l'estratègia en funció de la retroalimentació (feedback) rebuda (correcte/incorrecte) després de cada resposta. Aquests autors van observar que els pacients homozigots Met/Met feien un tipus de respostes menys eficaces que es desviaven més de l'observat en controls (més canvis intercategoria en comptes de canvis intracategoria), aspecte que es relacionava amb una activació més petita de regions atencionals frontoparietals implicades en l'execució d'aquesta tasca. A més, aquest treball resulta interessant a causa de la relació estudiada entre els nivells de DA regulats genèticament i l'administració exògena del neurotransmissor. Així, mentre que en el grup Met/Met que ja presenta nivells alts de DA l'administració exògena de DA no tenia efectes negatius addicionals més enllà dels ja comentats a dalt, en el grup Val/Val amb menys activitat enzimàtica i nivells més alts de DA corticals, la modulació externa dels nivells de neurotransmissor va afectar de manera negativa el rendiment i l'activació cerebral durant la tasca cognitiva. Aquestes dades, d'una banda, estableixen una relació en la forma d'interacció d'un factor genètic amb un altre ambiental sobre el funcionament del cervell, alhora que, de l'altra, reforcen estudis previs en demostrar que un excés de DA regulat tant d'una manera intrínseca (genotip Met/Met) com d'una manera extrínseca (administració de l'NT en pacients Val/Val) es relacionen amb una disfunció executiva en els estadis inicials de l'MP.
Recentment, s'han dut a terme treballs per a investigar en una mateixa mostra d'individus la influència de les variacions genètiques de la COMT i de la DAT sobre la funció cognitiva. Per exemple, Bertolino et al. (2006), en un estudi sobre memòria de treball en subjectes sans i amb metodologia anàloga a la de l'estudi d'Egan et al. (2001), van posar de manifest que tant la COMT com la DAT prediuen de manera independent el senyal d'RMf a la xarxa neuronal implicada en la memòria de treball. Consistentment amb l'estudi d'Egan et al. (2001), els subjectes homozigots per a l'al·lel Met de la COMT presentaven una resposta cerebral més focalitzada, és a dir, una activació més petita per a un nivell d'execució similar. Amb relació al DAT, els subjectes homozigots per a l'al·lel de deu repeticions són els que van mostrar la resposta més focalitzada. Aquest estudi també va trobar que els dos gens tenen un efecte additiu, ja que els subjectes que són homozigots tant per a l'al·lel Met de la COMT com per a l'al·lel de deu repeticions del DAT mostren la seva resposta més focalitzada, mentre que els homozigots per a l'al·lel Val i per al de nou repeticions són els que mostren un grau més baix de focalització de resposta cerebral. Els autors d'aquest treball interpreten que els resultats de la COMT es poden explicar pel fet que l'al·lel Val que, presumiblement, condueix a uns nivells inferiors de DA sinàptica a l'escorça prefrontal, faria augmentar la relació senyal/soroll de les neurones piramidals glutamatèrgiques per mitjà de l'estimulació dels receptors D1. En el cas del DAT, que s'expressa fonamentalment en l'estriat, i atès que l'efecte net de la DA estriatal és augmentar l'activitat de les vies talamocorticals, l'expressió més gran del DAT en l'estriat (al·lel de deu repeticions) suposadament conduiria a una inactivació superior de la DA i a una resposta més focalitzada de les vies talamoprefrontals (Bertolino et al., 2006).
En el nostre grup de recerca de Neuropsicologia i Neuroimatge de la Universitat de Barcelona, recentment hem analitzat amb més profunditat l'efecte d'aquestes dues variants genètiques en l'activació cerebral durant una tasca de N-back en una mostra comparativament molt més gran de persones joves sanes (n = 75) respecte a les analitzades en treballs anteriors. En aquest treball (Caldú et al., 2007), observem un efecte additiu dels dos genotips, en el sentit que hi havia una relació positiva entre el nombre d'"al·lels de risc" per als polimorfismes combinats i el grau d'activació cerebral en una regió prefrontal (àrea 9 de Brodmann) implicada en la realització d'aquest tipus de tasques. És a dir, la combinació d'"al·lels beneficiosos" implicava una activació més petita en aquestes regions, la qual cosa suggeria una eficiència cognitiva més gran. D'una manera similar, Tan i col·laboradors (2007) han investigat l'efecte sinèrgic del polimorfisme COMT Met/Val i un SNP intrònic en el gen del receptor tipus II metabotròpic 3 del glutamat (GRM3, al·lels A i G) sobre la connectivitat funcional entre regions prefrontals i parietals durant una tasca de memòria de treball. En aquest estudi, van observar que les persones portadores dels al·lels anteriorment relacionats amb una eficiència neurofuncional inferior (genotip COMT Val/Val i GRM3 A/A) presentaven una connectivitat més gran entre regions de l'escorça prefrontal ventrolateral i l'escorça posterior, mentre que els portadors de variants més eficients (genotips COMT Met/Met i portadors de l'al·lel G del GRM3) reflectien una connectivitat més gran entre l'escorça prefrontal dorsolateral i regions posteriors. Atès que el circuit habitual durant el procés de les tasques de memòria de treball implica el prefrontal dorsolateral i l'escorça parietal, les dades suggereixen una utilització òptima dels recursos cerebrals en portadors de variants més eficaces, mentre que l'activació de l'escorça prefrontal ventrolateral probablement implicaria una activació compensatòria a causa d'un funcionament cerebral subòptim en portadors de variants menys eficients. En aquest treball, a més, es va observar que l'efecte únic del genotip COMT Met/Met era suficient perquè no aparegués un patró subòptim d'activació associat amb el genotip GRM3 A/A, la qual cosa suggeria un efecte epistàtic entre els dos gens.
2.2.4.Sistema serotoninèrgic
Un altre sistema neurotransmissor del qual s'han estudiat variants genètiques en estudis de neuroimatge cerebral en humans és el de la serotonina (SE). La SE està especialment implicada en els trastorns d'ansietat i de l'estat de l'ànim, i sembla crítica per al desenvolupament correcte dels circuits emocionals al cervell. La variant genètica de la qual es disposa de més informació amb relació als aspectes de neuroimatge és un tipus de repetició en tàndem de 20-23 parelles de bases a la regió promotora 5' del gen codificant per a la proteïna transportadora de serotonina (SET). D'aquesta variació, l'al·lel curt (14 còpies) es relaciona amb una menor eficiència transcripcional reduïda comparat amb l'al·lel llarg (16 còpies), i també amb més nivells d'ansietat i més risc de depressió davant d'un ambient advers, probablement mediatitzat per un augment de la característica de personalitat "neuroticisme" en portadors d'aquesta variant (vegeu també l'apartat "Perspectives en genètica de la personalitat i psicopatologies" d'aquest mòdul). Hi ha també evidència que aquesta variació genètica es relaciona tant estructuralment com funcionalment amb el sistema límbic. Per exemple, una metaanàlisi recent ha trobat prou evidència a favor que la presència de l'al·lel curt d'aquest polimorfisme es relaciona amb un augment de l'activitat de l'amígdala davant de diferents tipus de tasques, la qual cosa implica un processament emocional en diferents tipus de poblacions: subjectes controls i poblacions de pacients amb fòbia social, depressió o trastorn de pànic (Munafo et al., 2007). La influència d'aquesta variant genètica sobre l'estructura i la funció cerebral no solament sembla trobar-se a l'amígdala, sinó també en regions anatomofuncionalment connectades. En un dels treballs més interessants elaborats en aquesta línia, Pezawas et al. (2005) van trobar, en subjectes sense cap patologia i portadors de l'al·lel curt d'aquesta variació de la SET, reduccions en el volum de l'amígdala i la regió del cíngol anterior propera al genum del cos callós, i també una connectivitat funcional reduïda entre les dues regions durant el processament de cares que mostra un afecte negatiu (enuig o por). El funcionament d'aquest circuit, a més, estava fortament relacionat amb la variable de "neuroticisme" en un qüestionari de personalitat. Atès que aquest circuit cerebral està fortament implicat en el processament emocional negatiu i la SE és altament rellevant en les etapes de desenvolupament cortical, les dades suggereixen una possible disfunció esdevinguda durant el neurodesenvolupament en individus portadors de l'al·lel curt.
Del conjunt de treballs exposats a dalt es pot desprendre que hi ha prou evidència científica que demostra que les variacions genètiques en humans resulten en modificacions significatives de l'estructura i/o funció cerebrals. En l'actualitat, només s'han investigat uns quants gens candidats d'entre els aproximadament cinc mil que s'expressen en el sistema nerviós, i només es coneixen alguns possibles mecanismes explicatius a partir dels quals les variacions genètiques poden acabar exercint una influència diferencial sobre el cervell. Per exemple, recentment s'ha iniciat la investigació de l'expressió de l'ARNm en cervells post mortem que tenen el mateix genotip que pacients en els quals in vivo s'ha fet algun tipus d'estudi de neuroimatge. Aquest tipus d'estudis ens poden ajudar a comprendre si els nivells d'expressió genètica poden explicar part dels efectes observats sobre l'estructura i/o funció cerebral de les variants estudiades. En qualsevol cas, l'estudi dels efectes de les variants genètiques sobre el cervell ha d'incloure en la mesura possible la investigació dels mecanismes implicats en l'àmbit bioquímic, neurofarmacològic i/o metabòlic, ja que, en un futur hipotètic, només aquest coneixement podrà permetre intervenir a diferents nivells i de manera diferencial (en funció de la constitució genètica del pacient), per exemple, per a protegir del dany cerebral en determinades estructures en pacients amb una predisposició genètica forta per a patir una disfunció, o per a maximitzar les activacions cerebrals, de manera que resulta en un processament de la informació més òptim en els casos amb variacions més desfavorables.

3.Perspectives en genètica de la personalitat

Per què les persones som diferents les unes de les altres? Per què hi ha persones que tenen més tendència a relacionar-se amb els altres que d'altres? Quin és l'origen d'aquestes diferències? Som així perquè "ho portem als gens" o perquè ens han educat així? Aquestes qüestions són només alguns exemples que tractarem de respondre en aquest mòdul. Aquí veurem breument què s'entén per personalitat, quins són els seus components bàsics i com es mesuren. També ens fixarem en els principals avenços produïts en el camp de la genètica de la personalitat, tant en el camp quantitatiu com en el de la genètica molecular, i discutirem algunes línies de recerca futures.
Finalment, integrarem tot el que s'ha comentat amb les contribucions més rellevants respecte a les interaccions entre genotip i ambient i la seva importància en el desenvolupament ontogenètic dels individus.

3.1.Què és la personalitat?

La resposta a aquesta pregunta sembla inicialment molt senzilla; quan ens la pregunten, el primer que responem és "la manera de ser" d'algú. Tanmateix, si intentem endinsar-nos una mica més en la resposta, començarem a trobar afirmacions vagues i imprecises. A això no hi ajuda la multiplicitat d'accepcions que té el terme.
El concepte de personalitat és complex, i des de la psicologia diferencial s'han fet grans esforços per a fer-lo operacional. Alguns autors afirmen que la personalitat es basa en l'existència de diferències individuals entre les diferents persones, i en la continuïtat i homogeneïtat de les diferències intraindividuals al llarg del temps i de diferents situacions.
En definitiva, la personalitat seria la combinació única de trets que ens permeten adaptar-nos a l'entorn i ens diferencien dels altres.
Encara que alguns autors afirmen que el desenvolupament de la personalitat depèn únicament de l'educació i la criança rebudes, la genètica hi ocupa un lloc important. La millor evidència de la influència genètica sobre la personalitat, només per posar un exemple i com Darwin va apuntar (1871, pp. 101-111), és l'èxit notable obtingut en la domesticació de diversos animals. Qualsevol que tingui un gos podrà descriure el seu "caràcter" o "temperament" en els mateixos termes que ho faria amb una persona, i fins i tot pot distingir diversos tipus de gos i enumerar-ne les característiques conductuals. Aquest fet ha portat fins i tot a desenvolupar mesures i models de personalitat en animals que han permès investigar l'ansietat, un aspecte clau en una dimensió de personalitat com és el neuroticisme. Atesa la continuïtat filogenètica dels mamífers, és esperable que la personalitat en humans també sigui influïda per factors genètics. Però vegem, primer, com es mesura la personalitat.
3.1.1.Concepte de tret i mesura de la personalitat
Acabem de definir la personalitat com una combinació de trets, però, què entenem per tret?
Un tret és una característica distingible, i relativament estable, que ens permet distingir una persona d'una altra (Andrés-Pueyo, 1997).
Com es pot desprendre de la definició de tret, hi pot haver moltes característiques que compleixin aquests requisits.
Els trets no són observables, ja que el que observem en la vida real són conductes. Aquestes conductes poden dependre de la situació (per exemple, en una classe no es pot fumar), però tanmateix, algunes persones tindran la mateixa conducta quan es repeteixi la mateixa situació (per exemple, la Marta sempre fuma entre classe i classe). Quan aquesta conducta es repeteix d'una manera continuada i regular, es pot dir que es tracta d'un hàbit (per exemple, la Marta fuma habitualment entre classe i classe). Així doncs, hi ha conductes habituals, o hàbits, que coocorren de manera consistent (en situacions variades) i estable (al llarg del temps). Quan això passa, podem parlar de tret. És una etiqueta útil per a descriure agrupacions de conductes que coocorren de manera estable i consistent. Els trets no causen el comportament, però ens ajuden a predir el comportament futur d'una persona, ens permeten descriure'n la personalitat, agrupar-les en categories, i comprendre'n i explicar-ne el comportament.
Mitjançant tècniques com l'anàlisi factorial, diferents trets es poden agrupar en el que anomenem factors o dimensions de personalitat.
El nombre de dimensions que formen la personalitat no té encara consens total entre la comunitat científica, encara que la majoria d'autors estima que és entre tres i cinc. Per a una discussió més a fons sobre quina és l'estructura bàsica de la personalitat, es pot consultar un manual específic (Andrés-Pueyo i Navarro Montes, 2001; Carver i Scheier, 1998).
En la figura, veiem un exemple d'agrupació de diferents conductes específiques (CE) en conductes habituals (CH) i en ulteriors trets. Encara hi hauria un altre nivell, ja que els trets també es poden agrupar entre ells per a definir dimensions. Font: elaboració pròpia
En la figura, veiem un exemple d'agrupació de diferents conductes específiques (CE) en conductes habituals (CH) i en ulteriors trets. Encara hi hauria un altre nivell, ja que els trets també es poden agrupar entre ells per a definir dimensions.
Font: elaboració pròpia
Malgrat les discrepàncies sobre el nombre de dimensions, hi ha un consens relatiu entorn de dues que apareixen en tots els models, extraversió i neuroticisme, i una tercera, que rep diferents noms i que no té tant consens: psicoticisme o personalitat desinhibida antisocial. Segons el model d'Eysenck (Eysenck i Eysenck, 1987), aquestes dimensions es coneixen com a extroversió, neuroticisme i psicoticisme. Altres autors, per exemple J. A. Gray, s'hi refereixen com a impulsivitat, ansietat i fugida o atac (Gray, 1981). Entre els autors que afirmen que són quatre les grans dimensions de la personalitat, destaquen Marvin Zuckerman i el seu model neurobiològic de la personalitat (Zuckerman, 1983). Finalment, es pot destacar un model que ha tingut molt d'èxit en els últims anys per la seva capacitat per a descriure adequadament la personalitat d'un individu, es tracta del model dels cinc grans (big five); bàsicament, és molt similar al model d'Eysenck, amb l'excepció que la dimensió de psicoticisme es divideix en dues dimensions addicionals: agradabilitat i responsabilitat, a més d'incloure una dimensió nova relacionada amb l'activitat cognitiva, l'obertura a l'experiència (Costa i McCrae, 1992).
La pregunta ara és com podem mesurar els trets si no són observables? La resposta és senzilla: mitjançant l'ús de qüestionaris. Per exemple, obtenir una puntuació elevada en neuroticisme significa un risc de patir trastorns d'ansietat, i està associat a ser ansiós, tenir sentiments de culpa, una autoestima baixa, timidesa, irracionalitat, tristesa, evitar tot allò que ens pugui fer mal. També es coneix com a ansietat, segons alguns autors (Gray, 1981); en d'altres models, es coneix com a evitació del dany (Cloninger, Przybeck, Svrakic i Wetzel, 1994). S'ha relacionat en l'àmbit psicobiològic amb el funcionament del sistema serotoninèrgic. Nosaltres ens hi referirem puntualment com a emocionalitat negativa.
El terme extraversió significa que un és sociable, vivaç, actiu, assertiu, un cercador de sensacions, emergent, aventurer, a qui li agrada tot allò que sigui nou i s'avorreix en entorns monòtons. Aquesta dimensió de la personalitat s'ha relacionat amb trastorns d'abús de substàncies, per exemple. En alguns models, aquesta dimensió també es coneix com a impulsivitat (Gray, 1981), encara que amb algunes diferències en la seva conceptualització, i en d'altres, com a recerca de la novetat (Cloninger et al., 1994) o bé recerca de sensacions (Zuckerman, 1983). També és coneguda com a emocionalitat positiva.
Finalment, el terme psicoticisme fa referència al fet de ser agressiu, fred, egocèntric, impersonal, impulsiu, antisocial o creatiu. Aquesta última dimensió és la més controvertida de totes. Alguns autors la divideixen en dos (agradabilitat i responsabilitat). Eysenck la va relacionar amb el comportament antisocial en general, i altres autors han explorat aquesta associació una mica més. Característiques com la impulsivitat, l'agressivitat o l'empatia estan associades a aquesta dimensió de la personalitat.
En general, les mesures de personalitat són objectives, ja que són independents de l'observador o l'avaluador; són fiables, és a dir, són precises i estables en el temps, són vàlides, en altres paraules, atès que el que mesurem és el que realment volem mesurar, i, finalment, són mesures replicables. Així doncs, la personalitat és un fenotip com qualsevol altre i se'n poden estudiar les influències genètiques. A més, i això ho veurem quan parlem d'herència multifactorial i de llindar, alguns autors consideren que hi ha una certa continuïtat entre la personalitat normal i la psicopatologia. Conèixer, doncs, les bases genètiques de la variació normal de la personalitat ens pot oferir pistes sobre quins són els gens implicats en diferents psicopatologies.
Taula resum dels principals models de personalitat. En les columnes, trobem els diferents models segons els seus autors, amb el nombre de dimensions principals entre parèntesis. En negreta, hi ha els noms de les dimensions principals i, a sota d'aquestes, els principals trets que les formen. Quan no hi ha cap tret a sota de la dimensió, són aplicables els trets que apareixen a la seva mateixa altura cap a l'esquerra de la taula.
Font: adaptat de Bouchard i McGue (2002)
Models majoritaris
Models minoritaris
Eysenck (3)
Costa i McCrae (5)
Tellegen (3)
Zuckerman (5)
Cloninger (7)
Neuroticisme
Neuroticisme
Emocionalitat negativa
Neuroticisme-ansietat
Evitació del dany
Ansiós
Depressiu
Sentiment de culpa
Autoestima baixa
Tens
Irracional
Tímid
D'humor variable
Emocional
Ansietat
Vulnerabilitat
Depressió
Autoconsciència
Impulsivitat
Reacció a l'estrès
Alienació
Psicoticisme
Agressió
Agressió-hostilitat
Cooperativitat
Agressiu
Fred
Egocèntric
Impersonal
Antisocial
No empàtic
Dur de caràcter
Hostilitat
Cordialitat
Altruisme
Conforme
Afectuós
Assertiu
Confiable
Modest
Responsabilitat
Autorestringit
Autodirecció
Impulsiu
Pausat
Obedient
Disciplinat
Ordenat
Competent
Resolutiu
Autocontrol
Tradicionalisme
Persistència
Extraversió
Extraversió
Emocionalitat positiva
Recerca impulsiva de sensacions
Recerca de la novetat
Recerca de sensacions
Temeritat
Activitat
Emergent
Inconscient
Recerca de l'excitació
Activitat
Realització
Obertura social
Potència social
Benestar
Activitat
Sociable
Vital
Assertiu
Dominant
Gregarisme
Assertiu
Optimista
Càlid
Sociabilitat
Dependència del reforç
Obertura a l'experiència
Fantasia
Estètica
Sentiments transcendentals
Accions
Idees
Valors
Absort
Autotranscendència

3.2.Neuroticisme, ansietat i evitació del dany: bases genètiques de l'emocionalitat negativa

3.2.1.Heretabilitat de l'emocionalitat negativa
L'emocionalitat negativa, com hem vist, s'ha mesurat de maneres molt diferents al llarg de la història de la psicologia diferencial. Així doncs, en parlarem amb els noms que han estat referits en els estudis originals.
Un dels estudis que, per haver estat pioner i pel nombre de participants, va tenir un gran impacte entre la comunitat científica en el seu moment, va ser el que va publicar Nancy Pedersen utilitzant les dades del registre suec de bessons. Utilitzant un qüestionari que mesurava extraversió i neuroticisme, va trobar que la correlació entre germans monozigòtics en el cas del neuroticisme era de 0,50, i de 0,35, en el cas dels dizigòtics.
Un altre treball interessant, de Heath et al. (1989), va explorar les dimensions de la personalitat utilitzant el qüestionari d'Eysenck (Eysenck Personality Questionnaire), i va aplicar anàlisis multivariades a les preguntes que conformen el qüestionari i a les escales. Pel que fa al neuroticisme, es va trobar que la seva heretabilitat àmplia era del 47% en homes i del 51% en dones. A més, van trobar efectes genètics no additius, que els autors van interpretar que podien reflectir epístasi o interacció entre germans més que reflectir efectes de dominància.
El 1992, Loehlin, un dels experts més importants en el camp de la genètica de la personalitat, va publicar un resum amb diversos estudis de bessons (Loehlin, 1992), duts a terme a països diferents i amb una mida total de mostra de 24.000 parelles de bessons. En aquest article de revisió, Loehlin va sintetitzar la correlació per al neuroticisme entre diferents parelles de familiars (vegeu la taula següent):
Adaptat de Loehlin, 1992.
Resultats d'estudis de bessons, d'adopció i de famílies per al neuroticisme
Tipus de parent
Correlació
Bessons monozigòtics criats junts
0,46
Bessons dizigòtics criats junts
0,20
Bessons monozigòtics criats separadament
0,38
Bessons dizigòtics criats separadament
0,23
Pares no adoptius i descendència
0,13
Pares adoptius i descendència
0,05
Germans no adoptius
0,09
Germans adoptius
0,11
En general, els resultats mostren una influència genètica moderada. L'anàlisi de l'ajust d'aquests models, mitjançant models d'equacions estructurals, produeix una estimació de l'heretabilitat de prop del 40%. El fet que el pes relatiu de l'herència sigui inferior al 100% indica que les influències ambientals tenen una gran importància, però fonamentalment es deu al pes dels efectes ambientals no compartits.
Amb l'arribada de la dècada de 1990, i la introducció massiva del model dels cinc factors en la recerca en personalitat, van començar a proliferar els estudis que utilitzaven el model de Costa i McCrae. Entre aquests, destaca un treball de Loehlin et al. (1998), en el qual va explorar l'heretabilitat de les diferents dimensions d'aquest model. Respecte al neuroticisme, va trobar una heretabilitat en sentit estricte del 58%, i uns efectes de l'ambient no compartit del 42%. Una vegada més, els efectes de l'ambient compartit no van resultar significatius per a explicar la variació total en neuroticisme. En aquest estudi, a més de mesurar el neuroticisme amb qüestionaris d'autoinforme, els autors van utilitzar altres mesures diferents de la personalitat, com llistes d'adjectius, o ratings. Mitjançant l'ús d'aquests mètodes, es pretén contrastar que els efectes genètics i ambientals trobats siguin independents de l'instrument de mesura utilitzat. Així, combinant els diferents mètodes, es va arribar a la mateixa conclusió que analitzant només els qüestionaris d'autoinforme: l'heretabilitat en sentit estricte té una importància moderada, l'ambient compartit no té cap tipus de rellevància i l'ambient no compartit té una importància més gran.
També és destacable el treball de Bouchard i McGue (2002), que sintetitza les troballes de diversos estudis de bessons que van explorar l'heretabilitat àmplia de les principals dimensions de personalitat mitjançant el model dels cinc grans. Respecte al neuroticisme, l'heretabilitat àmplia oscil·la entre 0,41 i 0,58. Com en els estudis anteriors, és destacable la poca influència o nul·la que té l'entorn compartit en la variància total.
Dels estudis de bessons, famílies i adopcions, es pot desprendre que les influències genètiques sobre el neuroticisme, o emocionalitat negativa, són moderades, i que les influències ambientals més rellevants són les no compartides.
3.2.2.Cartografies de QTL i estudis de lligament
Entre els estudis que han investigat l'associació de regions del genoma amb trets de personalitat, i específicament, amb el neuroticisme o l'evitació del dany, destaca el treball dut a terme per Cloninger i els seus col·legues publicat el 1998 (Cloninger et al., 1998), en ser un dels pioners en explorar QTL relacionats amb les dimensions de personalitat.
Amb una mostra de pràcticament 800 individus, es va estudiar el lligament de quatre dimensions de personalitat (evitació del dany, recerca de la novetat, dependència del reforç i persistència) en intervals d'1 cm a tots els cromosomes. En general, van trobar pocs loci susceptibles de presentar lligament: concretament, tres de relacionats amb l'evitació del dany, uns dels quals semblava un candidat seriós, ja que mostrava una puntuació LOD molt alta (3,2). Aquest locus era el 8:17, situat en el braç curt del cromosoma 8 (8p). Precisament, aquest lloc va mostrar interaccions (epístasi) amb altres loci situats en el cromosoma 21 (21q21-22.1) i possiblement en 18p i en 20p que explicaven una part substancial de la variància per a aquest tret (54-66%) i gairebé tota la seva heretabilitat.
Estudis posteriors en mostres independents han confirmat el lligament entre aquesta regió i l'evitació del dany (Dina et al., 2005; Fullerton et al., 2003; Zohar et al., 2003). Alguns autors afirmen que el gen que operaria en aquesta zona és el gen de la neuroregulina-1 (NRG1), un gen implicat en la predisposició a l'esquizofrènia. Aquesta regió candidata presenta homologia sintènica amb la regió cromosòmica 8:10-30 del ratolí. A més, aquesta regió s'ha associat a diferències individuals en la sensibilitat a estímuls aversius, la qual cosa explicaria la tendència a l'ansietat d'aquells que puntuen alt en aquesta dimensió.
Altres regions en les quals s'ha detectat lligament se situen en el cromosoma 1 (Fullerton et al., 2003; Neale, Sullivan i Kendler, 2005), homòlogues sintènicament a una altra regió en la qual s'han detectat QTL relacionats amb l'ansietat en models animals (Fernández-Teruel et al., 2002).
3.2.3.Gens candidats i estudis d'associació
Entre els diferents gens que s'han postulat com a candidats per a explicar part de la variació en el neuroticisme, destaca el gen del transportador de la serotonina (5-HTT) i, especialment, un polimorfisme situat en la seva regió promotora i que regula la seva activitat transcripcional. Aquest polimorfisme és conegut com a 5-HTTLPR (5-HTT gene-linked polymorphic region). En humans, la majoria dels al·lels són compostos de 14 i 16 elements de repetició en aquest polimorfisme, que, respectivament, es coneixen com a al·lel curt (s) i al·lel llarg (l).
L'associació entre l'emocionalitat negativa i el gen SLC6A4 (5-HTT) va ser investigada per Klaus Peter Lesch i els seus col·legues en dues poblacions independents mitjançant dos qüestionaris diferents, el NEO-PI-R i el 16PF. En l'estudi inicial, van trobar una associació entre l'al·lel curt (s) i puntuacions elevades en neuroticisme. Aquest al·lel és dominant, ja que els individus homozigots o heterozigots per a aquest al·lel presentaven nivells significativament més alts de neuroticisme que els homozigots per a l'al·lel llarg. Aquesta associació ha estat replicada en diversos estudis i fins i tot algunes metaanàlisis han corroborat l'efecte d'aquest polimorfisme en el neuroticisme, que fins i tot controla factors com l'edat, el sexe o diferències metodològiques entre estudis (Munafo et al., 2003).
Tanmateix, la mida de l'efecte d'aquesta associació ens indica que aquest polimorfisme té una influència moderada en aquestes predisposicions conductuals, d'aproximadament 0,30 unitats de desviació típica. Això correspon a un 3-4% de la variància total i a un 7-9% de la variància genètica. Així doncs, els resultats que van trobar Lesch et al. són consistents amb el punt de vista que indica que la influència d'un sol polimorfisme en un tret distribuït de manera contínua en la població és més aviat petita en humans.
Posteriorment, aquest polimorfisme s'ha estudiat amb relació a la vulnerabilitat a la depressió i per les seves interaccions amb factors ambientals durant el seu desenvolupament i gènesi; en aquest apartat, ho veurem més endavant, quan parlem de psicopatologia.
D'altra banda, és interessant estudiar què hi ha entre el gen i el fenotip, o la puntuació en un qüestionari, ja que el salt entre una variable i una altra és molt gran, i potser un dels motius per a explicar com de petit és l'efecte que els polimorfismes concrets tenen en fenotips tan complexos com la personalitat. Una bona aproximació consisteix a estudiar el funcionament cerebral de les persones portadores d'un al·lel, comparar-lo amb les portadores d'un altre al·lel i veure quines són les seves puntuacions respecte al neuroticisme. En aquest sentit, Hariri et al. (2002) van explorar la resposta de l'amígdala davant estímuls emocionals en dues mostres de subjectes, uns portadors de l'al·lel s i uns altres portadors de l'al·lel l. Com hem dit més amunt, sembla que l'elevada reactivitat emocional dels que puntuen més alt en neuroticisme està relacionada amb les diferències individuals en el processament de la informació emocional.
En el cas dels portadors de l'al·lel s, la seva amígdala dreta s'activava més davant estímuls emocionals negatius, per exemple, cares que mostraven por. Així doncs, la seva amígdala respon de manera més intensa a aquest tipus d'estímuls emocionals. Altres estudis han replicat aquest mateix efecte (Gallinat et al., 2005) i una metaanàlisi (Munafo, Brown i Hariri) ha confirmat aquesta associació entre l'al·lel s de 5-HTTLPR i l'activació de l'amígdala, encara que els estudis que hi ha hagut fins ara tenen poca potència estadística. Fan falta estudis amb mostres més grans i amb més gens candidats en el futur per a poder caracteritzar bé aquesta associació.

3.3.Extraversió, recerca de sensacions i de la novetat: bases genètiques de l'emocionalitat positiva

3.3.1.Heretabilitat de l'emocionalitat positiva
Respecte a l'emocionalitat positiva, com en el cas de l'emocionalitat negativa, també hi ha diversos noms provinents de diferents models que es refereixen al que seria el mateix constructe.
El primer dels estudis que va abordar l'heretabilitat de l'emocionalitat positiva va ser l'estudi dirigit per Nancy Pedersen (Floderus-Myrhed, Pedersen i Rasmuson, 1980). En el cas de l'extraversió, l'heretabilitat d'aquesta va ser de 0,54 per als homes i de 0,66 per a les dones. Aquestes dades són lleugerament més altes que les del neuroticisme, com hem vist una mica abans. Tot i així, es pot dir que són en el mateix rang, i es pot afirmar que pràcticament la meitat de la variància de l'extraversió depèn de la variabilitat genètica.
En l'estudi multivariat de Heath et al. (1989), es va trobar una heretabilitat àmplia de l'extraversió de 0,51 per als homes i de 0,53 per a les dones. Com a nota destacable d'aquest estudi, es van trobar evidències d'influències genètiques no additives en la descomposició de la variància de l'extraversió, concretament indicis de dominància, tant en homes com en dones.
En el seu llibre de 1992, Loehlin ens ofereix la correlació per a l'extraversió en diferents parelles de familiars (vegeu la taula següent):
Resultats d'estudis de bessons, d'adopció i de famílies per al neuroticisme
Font: Loehhin (1992)
Tipus de parent
Correlació
Bessons monozigòtics criats junts
0.51
Bessons dizigòtics criats junts
0,18
Bessons monozigòtics criats separadament
0,38
Bessons dizigòtics criats separadament
0,05
Pares no adoptius i descendència
0,16
Pares adoptius i descendència
0,01
Germans no adoptius
0,20
Germans adoptius
–0,07
Igual que en el cas del neuroticisme, els resultats mostren una influència genètica moderada, encara que una mica més alta que en aquell cas. En general, l'estimació de l'heretabilitat seria prop del 50%.
Ens fixem en un altre model de mesura, el dels cinc grans en comptes del model d'Eysenck, una de les fites en l'estudi de l'heretabilitat de l'extraversió; es tracta del treball de Loehlin et al. (1998), en el qual l'estimació d'heretabilitat de l'extraversió va ser de 0,57, que destaca que l'ambient compartit no tenia cap tipus d'influència en la variabilitat de l'extraversió.
Altres estudis, com el de Bouchard i McGue, han sintetitzat diferents treballs que analitzaven la genètica de la personalitat mesurada amb el model dels cinc grans. Respecte a l'extraversió, l'heretabilitat àmplia oscil·la entre 0,49 i 0,56.
Finalment, estudis molt recents han posat de manifest la influència que tenen algunes dimensions de personalitat en la sensació subjectiva de benestar, cosa que alguns anomenen felicitat (Weiss, Bats i Luciano, 2008). Concretament, la dimensió de personalitat que estava més relacionada amb el benestar era l'extraversió, que presentava una forta influència genètica, que també s'analitzava en l'estudi, ja que estava fet amb 973 parelles de bessons dizigòtics i monozigòtics.
D'una manera paral·lela al neuroticisme, en el cas de l'extraversió, dels estudis de bessons, famílies i adopcions disponibles en la literatura, es pot desprendre que les influències genètiques sobre la variabilitat en l'extraversió són moderades, encara que una mica més altes que en el neuroticisme, i que les influències ambientals més rellevants són les no compartides.
3.3.2.Cartografies de QTL i estudis de lligament
Al contrari de l'interès que ha generat el neuroticisme i de la quantitat de cartografies de QTL que hi ha en relació amb ell, pràcticament no hi ha estudis que explorin tot el genoma (genome-wide) amb referència a l'extraversió, encara que el primer QTL que es va publicar hi estava relacionat.
L'únic treball que ha explorat d'una manera àmplia aquesta línia d'investigació és un treball liderat pel doctor Nathan Gillespie a Austràlia. Utilitzant uns 2.000 bessons i uns 500 germans, va cartografiar tot el genoma a intervals regulars per trobar regions que indiquessin lligament amb relació a l'extraversió. Encara que no va trobar cap regió que hi estigués clarament associada, sí que va trobar alguna evidència de lligament en el cromosoma 3.
Altres treballs han intentat cartografiar regions concretes o, d'una manera indirecta, explorar característiques associades a la recerca de la novetat o l'extraversió. Encara que ho tractarem en detall més endavant en parlar de psicopatologia, les addiccions estan relacionades amb aquesta dimensió de personalitat. És a dir, aquells que tenen més tendència a consumir substàncies que puguin generar addicció, normalment es mostren com a més extravertits o cercadors de novetat, més sociables, que els que no mostren aquest interès cap a estímuls nous. Per exemple, en l'estudi de Stallings et al. (2003), es va explorar tot el genoma buscant regions que presentessin lligament i estiguessin associades al consum de substàncies. Entre les diferents regions trobades, una regió en el cromosoma 3 (3q25) conferia més risc per al consum de substàncies. Altres estudis també havien trobat lligament en aquesta regió, que és la mateixa de l'estudi de Gillespie. Tanmateix, malgrat la consistència en el lligament en aquesta regió, no hi ha encara un gen candidat que la pugui explicar.
3.3.3.Gens candidats i estudis d'associació
Des de la clonació del receptor D4 del gen de la dopamina (DRD4) el 1991, hi ha hagut molts intents d'identificar característiques conductuals normals o anormals relacionades amb aquest gen, especialment per la seva relació amb l'esquizofrènia pels efectes dels antipsicòtics en els receptors de la dopamina.
Alguns autors havien proposat una relació entre el sistema dopaminèrgic i alguns trets de personalitat normal (Cloninger et al., 1994; Zuckerman, 1983), però sense cap base genètica específica. El 1995, dos grups independents van presentar, en el congrés de psiquiatria genètica celebrat a Cardiff, dos estudis que relacionaven la dimensió de personalitat de la recerca de la novetat en voluntaris sans amb l'al·lel de set repeticions del gen DRD4. Aquests resultats es van publicar a Nature Genetics el 1996.
Des de llavors, molts han estat els estudis que han investigat aquesta associació, utilitzant l'anomenat Qüestionari tridimensional de personalitat (TPQ), l'Inventari de temperament i caràcter (TCI), el NEO-PI-R o les Escales de personalitat Karolinska (KSP). D'acord amb el model de personalitat psicobiològic de Cloninger, la recerca de la novetat hauria d'estar relacionada amb la dopamina, l'evitació del dany amb la serotonina i la dependència del reforç amb la norepinefrina. Encara que aquesta visió és relativament simple, s'ha demostrat útil en identificar correlats psicobiològics de les dimensions de personalitat. Una dimensió que està íntimament relacionada amb la recerca de la novetat o l'emocionalitat positiva és la recerca de sensacions del model de Zuckerman. Tanmateix, aquesta dimensió, i la seva escala de mesura associada (SSS), rarament ha estat utilitzada.
En un estudi interessant, Ekelund et al. (1999) van administrar el TPQ a un total de 4.773 individus representatius de la població general. Després, van seleccionar els 200 individus amb puntuacions més extremes en la dimensió de recerca de la novetat. Una vegada analitzat el seu genotip, van veure que els portadors dels al·lels de dos i cinc repeticions eren més representats en el grup d'individus que havia puntuat alt. Aquesta troballa sembla indicar que l'al·lel de dues repeticions pot ser en desequilibri de lligam (linkage-disequilibrium) amb l'al·lel de set repeticions originalment publicat per Ebstein i els seus col·legues (1996).
També en estudis fets durant el desenvolupament més primerenc, s'ha trobat una relació entre el gen DRD4 i l'activitat exploratòria. Concretament, l'escala d'orientació de les Escales d'avaluació neonatal de Brazelton (NBAS) també està relacionada amb la recerca de la novetat i l'expressió del gen DRD4. Atesa aquesta confluència de resultats en diferents mostres, amb diferents mides i en diferents poblacions, semblaria que el gen DRD4 podria contribuir a la dimensió de la recerca de la novetat.
Tanmateix, algunes metaanàlisis recents no confirmen aquesta associació entre un gen concret i l'extraversió (Munafo et al., 2003). Més aviat al contrari, indica uns efectes directes dels gens en les dimensions de personalitat més aviat petits i insignificants. Com es pot resoldre aquesta aparent falta d'acord entre uns estudis i els altres? Ho veurem quan parlem d'interaccions entre genotip i ambient i sobre perspectives en la recerca en genètica de la personalitat.

3.4.Comportament desinhibit i antisocial: bases genètiques del control conductual

3.4.1.Heretabilitat del control conductual
Aquesta tercera dimensió en discòrdia, el control conductual, el psicoticisme, la dependència del reforç o la sensibilitat al càstig, no ha rebut tant d'interès investigador com les que hem presentat fins ara. En primer lloc, perquè la conceptualització d'aquesta dimensió és complexa, la qual cosa ha fet que els estudis pioners no incloguessin aquesta variable entre els seus interessos. En segon lloc, encara que les implicacions socials del comportament desinhibit i antisocial són molt greus, molts autors defensen que això depèn bàsicament de la criança. Vegem què és cert en tot això.
Un dels primers estudis que va abordar les bases genètiques del comportament antisocial va ser l'estudi Cross-Fostering dut a terme per Mednick et al. (1984). S'hi van comparar els percentatges de fills que eren delinqüents (la delinqüència és una forma de comportament antisocial) amb els pares biològics i adoptius. En la taula següent en teniu els resultats:
Percentatges d'arrestos per diferents delictes en una cohort d'adoptats en comparació dels pares biològics i els adoptius
Font: Adaptat de Mednick et al (1984)
%
Cap no era delinqüent
Adoptiu delinqüent
Biològic delinqüent
Ambdós delinqüents
Proporció de fills adoptats que eren delinqüents
13,5
14,7
20
24,5
Total de fills adoptats
2.492
204
1.226
143
Com es pot veure, la proporció de fills delinqüents quan cap dels pares (ni biològic ni adoptiu) no era delinqüent no és gaire inferior a quan algun dels pares adoptius era delinqüent (13,5 i 14,7, respectivament). Al contrari, quan un dels pares biològics era delinqüent, però els adoptius no, el percentatge de fills que mostrava conductes delinqüents augmentava fins al 20%. Quan ambdós tipus de pares eren delinqüents, aquest risc creixia fins al 24,5%. Aquesta diferència ens indica que, encara que l'ambient exerceix una funció rellevant, no s'ha de menysprear la importància del bagatge genètic d'un individu per a entendre'n els comportaments, fins i tot en una cosa tan social com el comportament antisocial.
En una revisió excel·lent de Terrie E. Moffitt (Moffitt, 2005), es fa una revisió de tots els treballs publicats fins a la data, en els quals s'explorava l'heretabilitat del comportament antisocial, mesurat de diverses maneres. En general, de tots els estudis es desprèn que aquesta oscil·la entorn del 50%, com hem vist també en el cas de l'emocionalitat positiva i negativa una mica més amunt. En el treball de Moffitt, es va recollir d'una manera gràfica la distribució dels diferents estudis que es van incloure en l'estudi:
Segons el gràfic, es pot veure que la majoria d'estudis va trobar una heretabilitat de prop del 50%. Però, com s'hi distribueixen les influències ambientals compartides i específiques? Segons el treball de Moffitt, el percentatge de variància total explicat per la variància causada per l'ambient compartit és del 20%, mentre que la variabilitat en les experiències específicament personals explicaria un 30% de la variància total.
Tanmateix, en un altre treball (Rhee i Waldman, 2002), aquestes estimacions resulten una mica més baixes. Així, en aquesta metaanàlisi, l'heretabilitat estricta explicaria un 32% de la variància total, les influències genètiques no additives n'explicarien el 9%, les influències ambientals compartides un 16% i, finalment, l'ambient específic, o no compartit, explicaria un 43% de la variància total.
Així doncs, l'heretabilitat del comportament desinhibit o antisocial és moderada, i les principals influències ambientals són les no compartides o específiques.
3.4.2.Gens candidats i estudis d'associació
Un dels casos més vistosos i que més enrenou científic ha provocat va ser la publicació, el 1993, d'una mutació puntual en un gen, el de la MAOA, que estava associada a un comportament manifestament antisocial (Brunner, Nelen, Breakefield, Ropers i Van Oost, 1993).
Exemple
Uns anys abans, a Holanda, una dona havia anat a un hospital per buscar consell sobre una anormalitat conductual que havia aparegut repetides vegades en la seva família i que la deixava molt angoixada. Un dels seus parents havia tractat de violar la seva germana, un altre havia tractat d'agredir el seu cap quan el va amonestar a la feina i uns altres dos eren piròmans. Aquest cas no hauria rebut més atenció si no fos perquè el fenotip semblava presentar un patró genètic determinat. Tots els afectats eren homes i presentaven un quocient intel·lectual (QI) lleugerament inferior al normal, és a dir, límit. Això va fer sospitar que es tractava d'un fenotip lligat al cromosoma X. Els genetistes que van començar a investigar la família van trobar que la regió que contenia el gen de la monoaminooxidasa A (MAOA) estava lligada al trastorn conductual d'aquells homes. Tots els homes afectats havien rebut el mateix ADN al voltant de Xp11.4-11.3, mentre que els que no ho estaven no havien rebut aquest mateix ADN. El que els investigadors van trobar era una mutació puntual en una de les bases, una T substituïa una C i això feia que el gen de la MAOA deixés d'expressar-se (com un knock-out humà).
Aquesta mutació va ser investigada després en ratolins, i es va confirmar la relació causal entre el gen de la MAOA i el comportament antisocial. Tanmateix, aquesta associació tan directa entre un gen i el comportament antisocial no ha pogut ser replicada posteriorment, encara que sí que hi ha hagut èxits parcials.
Altres gens s'han associat també al comportament impulsiu, per exemple, el transportador de 5-HT (5-HTT). L'al·lel curt del 5-HTT s'ha associat amb nivells d'expressió reduïts de 5-HTT al cervell i, en conseqüència, amb una recaptació insuficient de 5-HT de la sinapsi i amb una resposta exagerada a l'estrès. Sembla, doncs, que un bon funcionament del sistema serotoninèrgic és imprescindible per a un control adequat dels impulsos i que diversos dels gens que formen part de la regulació d'aquest sistema tenen una funció important en comportaments agressius, violents o impulsius (5-HTT, MAOA o el gen que codifica per a la triptòfan hidroxilasa 1, TPH1). En altres aspectes de l'agressió, per exemple, la que es produeix en la malaltia d'Alzheimer, s'ha trobat una relació entre els comportaments agressius i alguns gens del sistema dopaminèrgic, en concret el DRD1.
Així doncs, els efectes dels gens en el comportament antisocial semblen moderats i incapaços d'explicar per si sols la variabilitat en el comportament antisocial. D'altra banda, i sense cap dubte, hi ha factors ambientals que són molt rellevants per a explicar l'etiologia del comportament antisocial.

3.5.Interaccions entre genotip i ambient i desenvolupament

En parlar de les relacions entre gens i personalitat, hem vist que, encara que sí que hi ha alguns gens que han demostrat tenir-hi efectes, aquests són petits i difícilment replicables. Tanmateix, quan estudiem l'heretabilitat, veiem que aquesta és moderada per a pràcticament qualsevol tret de personalitat que mesurem. Com es pot explicar, llavors, aquesta aparent falta d'acord entre el que sospitem que hi ha i el que trobem realment?
1) En primer lloc, es pot pensar en la possibilitat d'herències poligèniques per a aquests trets. És a dir, un sol gen té efectes molt petits, i un tret depèn de molts gens, per la qual cosa seria molt difícil trobar tots els gens implicats en una dimensió de personalitat.
2) També hi ha la possibilitat que hi hagi pocs gens implicats, però que mostrin efectes pleiotròpics. Això explicaria la implicació del gen del 5-HTT tant en trets de personalitat neuròtics com antisocials, o els pocs QTL que s'han trobat amb relació a la personalitat.
3) Hi ha també l'opció que alguns gens s'expressin diferencialment en funció de l'ambient en què es troben, o bé que es produeixi una regulació epigenètica d'alguns gens per l'ambient en el qual s'han d'expressar.
Explorarem una mica més aquest últim punt. Respecte a les dimensions de personalitat que hem vist fins ara, la que més ha estat explorada des del punt de vista de les influències ambientals que en modulen el desenvolupament és la del comportament antisocial. Així, és ben conegut que el fet d'haver crescut en un ambient hostil, sofrir maltractaments durant la infantesa, incrementa el risc de comportar-se d'una manera antisocial quan un arriba a adult (Widom, 1989); tanmateix, no tots els nens responen igual a aquest maltractament.
És possible que la diferent resposta d'alguns nens a l'adversitat infantil sigui el resultat de les diferències individuals en el funcionament del seu sistema nerviós? Qui va investigar primer aquesta hipòtesi va ser Remi J. Cadoret, que va utilitzar un estudi fet amb nens adoptius i pares adoptants i biològics. Va estudiar el comportament antisocial i diverses mesures d'agressivitat en un grup d'adoptats dels quals es tenia constància dels historials judicials i hospitalaris dels pares biològics, i també dels adoptius. Va trobar que el comportament antisocial dels pares biològics predeia un increment en diferents formes de conducta antisocial. També va trobar que l'ambient de criança influïa significativament en l'increment de comportament antisocial. En resum, Cadoret i els seus col·legues van trobar que la interacció entre factors genètics i ambientals, i també els ambientals en si mateixos, eren responsables de la variabilitat en l'agressivitat, el trastorn de conducta en els adoptats.
Tanmateix, aquest estudi va passar bastant desapercebut i no va ser fins a l'any 2002 que es va començar a resoldre la dicotomia entre gens i ambient en el camp del comportament antisocial i es va reprendre aquest problema. Avshalom Caspi i Terrie E. Moffit, de l'Institute of Psychiatry de Londres, van ser els primers a demostrar una relació directa entre l'efecte de l'entorn en combinació amb un gen particular, el de la MAOA, quan van estudiar una població de nois des de la infantesa fins a l'adultesa en el marc d'un estudi longitudinal. Fins al moment, alguns estudis havien relacionat el gen de la MAOA amb el comportament violent, i d'altres havien demostrat l'efecte del maltractament infantil en el desenvolupament del comportament antisocial. Basant-se en aquestes troballes, Caspi i els seus col·legues van plantejar la hipòtesi que la MAOA podia moderar la influència de l'adversitat ambiental en els sistemes neurals implicats en el desenvolupament del comportament antisocial. Per a posar a prova aquesta hipòtesi, van utilitzar els membres del Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, una cohort de 1.037 individus a qui han seguit durant més de trenta anys. L'ús d'aquesta cohort va plantejar tres avantatges importants per a aquest estudi. En primer lloc, els participants en l'estudi constitueixen una bona mostra i representen la població general. En segon lloc, la mostra té ben caracteritzada la història d'adversitat ambiental de cada individu. I en tercer lloc, aquesta mostra també té caracteritzades de manera rigorosa les diferents formes de comportament antisocial que van protagonitzar els seus membres. Entre els resultats que van obtenir, destaquen la troballa d'interaccions significatives entre el gen de la MAOA i el grau d'adversitat infantil quan s'estudiava el trastorn de conducta entre els 10 i 18 anys, quan s'estudiava el nombre d'arrestos i condemnes als 26 anys, o bé quan s'estudiaven altres mesures com la disposició cap a la violència, o bé símptomes del trastorn antisocial de la personalitat. Precisament, tots els resultats anaven en la mateixa línia. Aquells individus que eren portadors d'una versió poc funcional del gen de la MAOA i que havien sofert maltractament sever, presentaven puntuacions més proclius a l'antisocialitat en totes les mesures analitzades. Però, què entenem per versió poc funcional de la MAOA? En la regió promotora del gen de la MAOA, s'ha documentat bé l'existència d'un polimorfisme d'un nombre variable de repeticions en tàndem (VNTR) que és conegut que afecta l'expressió d'aquest gen. Quan el nombre de repeticions en aquesta regió és de tres o menys, el gen de la MAOA no s'expressa adequadament. Al contrari, quan les repeticions són quatre o més, aquest gen s'expressa amb tota la seva funcionalitat. Per això, són importants les implicacions de la funcionalitat de la MAOA en el desenvolupament dels sistemes de neurotransmissió que regula, com veurem més endavant, ja que un dèficit crònic de MAOA pot provocar una hiperreactivitat dels sistemes de neurotransmissió monoaminèrgics.
Després d'aquest estudi seminal (Caspi et al., 2002), s'han desenvolupat diferents estudis que han reportat resultats variats respecte a les troballes originals. D'una banda, n'hi ha que han replicat l'efecte de la interacció de gens per ambient en estudis longitudinals, en estudis de bessons, o en estudis transversals, fins i tot en primats, en què, en general, la mida de l'efecte de la interacció és moderat (r = 0,2). D'altra banda, també hi ha estudis que no han aconseguit replicar les troballes originals de Caspi i els seus col·legues, ja sigui en estudis longitudinals o transversals. Aquesta disparitat pot ser deguda a diversos factors, com la composició de les mostres o les propietats de les mesures estudiades. En general, i arran del que s'observa en la literatura, es pot afirmar que la interacció sembla sòlida i consistent. Malgrat això, no falten detractors del concepte d'interacció genotip-ambient que afirmen que, en alguns casos, aquesta interacció es pot deure a artefactes estadístics. Malgrat les diferents opinions, la significació biològica de la interacció és rellevant, ja que hi ha uns mecanismes biològics subjacents que poden explicar l'etiopatogènia del comportament antisocial, encara que sigui d'una manera molt elemental.

3.6.Perspectives en la recerca en genètica de la personalitat

Com hem vist, les interaccions genotip-ambient ocorren quan l'efecte d'un patogen ambiental en la salut o el desenvolupament de la personalitat d'una persona és mitjançant pel seu genotip.
Amb relació a la personalitat, els treballs que hem presentat, malgrat ser pioners, tenen una gran limitació, i és que no tenen una cadena d'inferència causal robusta que sostingui les relacions entre gens, ambient i trets de personalitat. Hi ha un gran salt conceptual entre l'expressió eficient del gen de la MAOA (per exemple), com l'ambient modela la capacitat de resposta dels sistemes de neurotransmissió monoaminèrgics, i un comportament tan complex com és la personalitat antisocial. En aquest tipus de treballs, per exemple, és molt difícil, per no dir impossible, controlar tota una sèrie de variables que poden afectar aquestes relacions. Seria ideal poder fer aquestes comprovacions en un laboratori, però aquest tipus de treballs no es pot portar a la pràctica per tres raons: primera, pels aspectes ètics que impedeixen exposar subjectes a situacions que els comportin algun risc; segona, perquè els models animals no poden ser igualats als models humans en conductes tan complexes, i tercera, perquè habitualment el dany que poden provocar patògens ambientals reals s'acumulen durant anys i, en canvi, dins del laboratori tenen una durada molt limitada.
En aquest sentit, i per a tractar de superar aquestes limitacions, hi ha alguns treballs pioners que ens indiquen quin és el camí que hem de seguir per comprendre com funcionen tots aquests mecanismes. Meyer-Lindenberg et al. (2006) van plantejar un treball interessant en el qual van estudiar el cervell des de l'àmbit estructural i funcional en funció del genotip de la MAOA i de diferents característiques fenotípiques obtingudes a partir de tasques experimentals que podien ser considerades anàlogues de comportaments violents. Van trobar que l'al·lel que dóna com a resultat una expressió menor de la MAOA (MAOA-L), associat prèviament amb el risc a presentar conductes violentes, predeia una reducció del volum límbic i una hiperresponsivitat de l'amígdala en una tasca de reconeixement facial d'emocions, juntament amb una reactivitat disminuïda de les regions reguladores prefrontals. En homes, aquest mateix al·lel també s'associava a canvis en el volum de l'escorça orbitofrontal, a hiperreactivitat a l'amígdala i l'hipocamp en una tasca de record aversiu i a una activació del cíngol empitjorada durant una tasca d'inhibició cognitiva. En general, el que reporten Meyer-Lindenberg i els seus col·legues són diferències en la circuiteria límbica per a la regulació emocional i el control cognitiu que pot estar implicat en l'associació entre la MAOA i el comportament antisocial.
També en aquesta línia, Eisenberger et al. (2007) van explorar com estaven associats els al·lels del gen de la MAOA amb les puntuacions en una escala d'agressivitat ben establerta, i amb la resposta a un paradigma d'exclusió social en un estudi de neuroimatge funcional. Així, els individus MAOA-L es van mostrar més agressius que els individus MAOA-H, i també amb una hipersensibilitat interpersonal i una activitat més gran de l'escorça del cíngol anterior dorsal amb relació a reaccions d'exclusió social. Els autors suggereixen que la MAOA pot estar relacionada amb comportaments agressius mitjançant la hipersensibilitat emocional en contextos socials.
Esquema resum de la investigació feta en genètica de la personalitat Font: adaptat d'Ebstein (2006)
Esquema resum de la investigació feta en genètica de la personalitat
Font: adaptat d'Ebstein (2006)
En la figura anterior, podem veure un esquema resum de la investigació feta fins ara en el camp de la genètica de la personalitat. Sense cap dubte, intentar relacionar d'una manera directa gens amb fenotips tan complexos com la personalitat és una tasca molt difícil. Els investigadors actuals estan tendint a deixar d'investigar en aquesta línia per a començar a explorar els mecanismes que mesuraven aquestes dimensions de personalitat, amb nous paradigmes experimentals que es relacionin amb fenotips de personalitat més amplis. Aquests mecanismes (models cognitius, circuits cerebrals) és el que alguns autors anomenen endofenotips (Gallardo-Pujol et al., 2008). En els pròxims anys, veurem com comencen a proliferar els treballs com els de Hariri et al. (2002) amb relació al neuroticisme, o el de Meyer-Lindenberg (2006) amb relació al comportament antisocial en altres dimensions o altres trets de personalitat.

4.Perspectives en psicopatologia

Els problemes de salut mental són un dels més greus en les societats occidentals i es troben entre els que ens generen més preocupació a la majoria. "Tornar-se boig" o la pèrdua d'identitat que va associada a les demències són només alguns dels exemples que veurem al llarg d'aquest capítol. Farem un repàs breu dels principals trastorns psicopatològics i les seves bases genètiques. Encara que no presentarem tota la recerca ni farem una revisió exhaustiva de la seva literatura, sí que oferirem una visió àmplia de les principals troballes amb relació a aquests trastorns. Començarem amb el trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat, visitarem l'esquizofrènia, els trastorns afectius, les demències i, finalment, veurem trastorns relacionats amb el control dels impulsos, els trastorns de l'alimentació i les addiccions.
Veurem que el fet de ser portador d'una variant d'un gen no significa que necessàriament hàgim de desenvolupar una malaltia o un trastorn, sinó que, com en el cas del desenvolupament de la personalitat, cada vegada estan cobrant més força les dades empíriques que demostren la importància de la interacció entre factors genètics i ambientals durant el desenvolupament ontogenètic de l'individu.

4.1.El trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat

El trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH) és una condició caracteritzada per una severa hiperactivitat, impulsivitat i inatenció, iniciada abans dels set anys (American Psychiatric Association, 2000). Aquest trastorn afecta, aproximadament, un 2-6% de la població infantil i normalment apareix juntament amb el trastorn negativista desafiador, el trastorn de conducta o les dificultats en la lectura. Està associat grans dificultats en la infantesa, per exemple, el fracàs escolar o problemes en les relacions amb els amics o la família. A més, cada vegada hi ha més evidència que pot persistir fins a l'edat adulta; llavors, s'associa un risc més elevat de presentar comportament antisocial o consum de drogues i alcohol.
Cada vegada hi ha més evidència de la importància dels factors genètics en l'etiologia del TDAH, tant pel que fa a estudis de famílies o adopcions com a la genètica molecular. En qualsevol cas, quan parlem de genètica molecular posarem èmfasi en la importància de determinar bé el fenotip.
4.1.1.Estudis de bessons, adopcions i famílies
Molts dels treballs que s'han ocupat d'estudiar l'ocurrència familiar del TDAH s'han centrat en nens que havien anat a clíniques i que complien els criteris diagnòstics del TDAH. Hi ha evidències consistents que el risc en els parents de primer grau dels afectats de TDAH és més gran que entre els parents de primer grau de controls no afectats. El risc relatiu oscil·la entre 4 i 5,4 (Faraone, Biederman i Monuteaux, 2000).
Respecte als estudis de bessons, la majoria s'ha basat en mostres de població general i ha utilitzat mesures de qüestionaris, en comptes de criteris clínics, per a caracteritzar el TDAH dels participants. Els resultats, entre tots els estudis, són bastant consistents i apunten que els símptomes del TDAH mostren una heretabilitat àmplia alta (entre el 60% i el 88%) quan són avaluats pels pares i una mica inferiors (entre el 30% i el 72%) quan són avaluats pels mestres dels nens afectats. Tanmateix, tots aquests treballs han estudiat tot el rang de la distribució de símptomes del TDAH; això pot alimentar alguns dubtes, ja que no sabem si la gravetat dels símptomes en l'extrem superior equival als símptomes clínics del TDAH. És a dir, són comparables ambdós tipus de mesura? Alguns grups (Willcutt et al., 2003) han investigat aquesta qüestió utilitzant l'anàlisi d'extrems (DeFries-Fulker analysis) per a comprovar si l'heretabilitat en els extrems de la distribució és la mateixa que en tot el rang. Els resultats així ho van confirmar: l'heretabilitat va resultar ser entre el 42% i el 91%. D'aquests treballs, es dedueix que el TDAH es pot veure com un tret distribuït d'una manera contínua.
Els estudis d'adopcions també permeten valorar la contribució relativa de gens i ambient. En el cas del TDAH, han utilitzat mostres altament seleccionades i petites, i les més primerenques no van utilitzar els criteris diagnòstics moderns. Malgrat tot, també aporten evidència que la taxa de TDAH i dificultats atencionals és molt més gran en els parents biològics dels afectats que en els parents adoptius.
Així doncs, hi ha evidències provinents dels estudis de famílies, d'adopcions i de bessons que la variabilitat genètica té un pes de moderat a alt en la variabilitat en el TDAH.
4.1.2.Subtipus del TDAH
La classificació segons el DSM-IV permet diversos subtipus dins del TDAH. El subtipus combinat requereix la presència, d'una banda, de símptomes hiperactius-impulsius; i d'una altra banda, de símptomes de dèficit d'atenció. El subtipus hiperactiu només requereix símptomes d'hiperactivitat i el subtipus de dèficit d'atenció només requereix aquest tipus de símptomes. Malgrat que, des del punt de vista clínic, hi ha hagut molta recerca en aquests subtipus, respecte a les recerques que hem apuntat abans, no s'hi han tingut tant en compte aquests subtipus. Tanmateix, algunes recerques (Faraone et al., 2000; Smalley et al., 2000) han postulat que no hi ha factors genètics que donin suport a aquesta distinció de subtipus, mentre que serien els factors genètics no compartits els que hi contribuirien. Altres estudis, en canvi, sí que postulen algunes diferències genètiques i ambientals entre ambdós subtipus (Sherman, Iacono i McGue, 1997). Diferències en el mostreig podrien explicar aquestes discrepàncies.
4.1.3.Genètica molecular del TDAH
La recerca de gens candidats per al TDAH fa alguns anys que dura, amb algunes troballes esperançadores. En aquest capítol, ens centrarem en els resultats respecte al gen del receptor de la dopamina (DRD4) i respecte al gen del transportador de la dopamina (DAT1). Molts d'aquests estudis han utilitzat dissenys basats en famílies i germans (sib-pairs), o bé en dissenys de casos i controls. El fet que escullin uns gens candidats determinats normalment es deu a investigacions prèvies farmacològiques, animals o de neuroimatge.
En els últims anys, hi ha hagut un reconeixement de la funció del sistema dopaminèrgic en el TDAH. Aproximadament, un 75% dels nens amb TDAH mostra una millora pràcticament immediata després de la medicació amb metilfenidat (per exemple, Ritalin). Aquest tipus de fàrmacs inhibeix la recaptació de dopamina via el transportador de la dopamina, i així s'incrementen els nivells sinàptics de dopamina. Els estudis amb animals també han implicat el sistema dopaminèrgic. Per exemple, ratolins knock-out per al transportador de la dopamina (Caron, 1996) mostren hiperactivitat motriu que es redueix quan se'ls administra metilfenidat. Un altre exemple és un ratolí knock-out per al gen DRD4, que mostra una recerca de la novetat disminuïda (recordem el capítol de genètica de la personalitat).
4.1.4.El gen del receptor DRD4 de la dopamina
Diversos estudis han examinat la relació entre el TDAH i aquest polimorfisme (una regió VNTR de 48 parelles de bases de longitud en el tercer exó del gen). Un nombre important d'estudis ha trobat una associació entre l'al·lel de set repeticions i el TDAH, mentre que altres estudis no han trobat aquesta associació. Algunes metaanàlisis que han englobat tots aquests treballs han conclòs que hi ha una associació (i lligament) entre l'al·lel de set repeticions del gen DRD4 amb el TDAH, encara que la mida de l'efecte és més aviat petita.
Com dèiem, el fet que el TDAH tingui diferents subtipus pot originar alguns problemes amb la investigació, i fins i tot amb la clínica. Per exemple, alguns estudis han posat de manifest que l'associació de l'al·lel de set repeticions està associada amb la resposta al tractament i que no hi ha comorbiditat associada (Tahir et al., 2000). També sembla que els afectats de TDAH que, a més, presenten trastorn de conducta, poden representar un subgrup diferent. Encara que aquests estudis són escassos en nombre, posen de manifest que l'heterogeneïtat en la resposta al tractament i la comorbiditat amb altres trastorns són factors importants que cal tenir en compte en futures investigacions. Com d'important és el límit en el diagnòstic del TDAH per a la recerca en genètica molecular? Sens dubte, hi ha raons clíniques molt poderoses per a mantenir els criteris de manera molt estricta i també per a la recerca. Una de les més importants és la necessitat de disposar de mesures tan fiables com sigui possible. Hi ha també l'assumpció que si treballem amb un fenotip de màxima homogeneïtat (per exemple, els afectats més greus) conduirà a resultats favorables en la recerca de gens associats a aquest fenotip. Tanmateix, no deixa de ser sorprenent que els estudis que han trobat una associació més robusta entre el TDAH i el gen del DRD4 hagin estat els que han utilitzat un fenotip continu en tot el rang de símptomes (Gornick et al, 2007)
4.1.5.El receptor DRD5 de la dopamina
Un altre dels receptors de la dopamina que s'ha relacionat amb el TDAH ha estat el DRD5 i, concretament, el gen que codifica per a aquest. Dels diferents al·lels que té, el de 148 parelles de bases sembla que està associat com a factor de risc per a patir TDAH, mentre que l'al·lel de 136 parelles de bases té un efecte protector. Per a l'al·lel de 146 parelles de bases no s'ha descobert cap tipus d'associació (Li, Sham, Owen i He, 2006).
4.1.6.El gen DAT1: el transportador de la dopamina
Com en el cas del gen DRD4, també hi ha diferents estudis que relacionen el gen del transportador de la dopamina (DAT1) amb el TDAH. Alguns estudis independents han mostrat associació i lligament entre el TDAH i l'al·lel 10 (una regió de repetició de 480 parelles de bases de longitud) i algun ha mostrat una tendència a l'associació, encara que sense ser significativa. Les metaanàlisis, encara que apunten la tendència a l'associació, no la confirmen, precisament per una certa heterogeneïtat metodològica en els estudis (Li et al., 2006). Així, sembla que l'associació del gen DAT1 seria més aviat amb els símptomes hiperactius-impulsius, però no amb els símptomes de dèficit d'atenció.
4.1.7.Perspectives futures
Encara que, en els últims anys, la recerca en les bases genètiques del TDAH ha avançat molt, encara queda molt camí per recórrer. Per exemple, no ha estat fins fa poc que s'ha publicat el primer estudi que inclou la totalitat del genoma que busca QTL relacionats amb el TDAH (Romanos et al., 2008). Aquest estudi ha identificat dos nous loci que podrien contenir gens candidats relacionats amb el desenvolupament del TDAH, concretament els loci 5q13.1 i 14q12.
Precisament, és necessari investigar nous polimorfismes en gens candidats i entendre com aquests en poden afectar la funció, i la funció que puguin exercir en el trastorn. Per exemple, encara que alguns grups han trobat una associació entre el gen DAT1, no hi ha hipòtesis sòlides sobre la funció que aquest gen pugui tenir en la patogènia de la malaltia. D'una manera similar, encara es necessita molta investigació per a determinar quins són els mecanismes que fan que l'al·lel de set repeticions del gen DRD4 es relacioni amb el TDAH. Si no hi trobem una relació causal, podríem concloure que simplement es tracta d'una relació espúria.
En aquest sentit, refinar el fenotip, definir-lo d'una manera molt més precisa, i fins i tot els subtipus, pot ajudar a enfortir les relacions que s'hagin trobat. No s'han d'oblidar tampoc les interaccions entre genotip i ambient durant el desenvolupament (Thapar, Langley, Asherson i Gill, 2007). Així, per exemple, estudis recents posen de manifest que en el cas del DAT1, només s'associa al TDAH en cas que la mare hagués fumat durant l'embaràs (Kahn, Khoury, Nichols i Lanphear, 2003).
Desenvolupament ontogenètic del TDAH. Tant els factors de risc ambientals com els genètics operen en diferents nivells durant el desenvolupament. Font: adaptat de Thapar et al. (2007)
Desenvolupament ontogenètic del TDAH. Tant els factors de risc ambientals com els genètics operen en diferents nivells durant el desenvolupament.
Font: adaptat de Thapar et al. (2007)
Una altra de les àrees relacionades amb el TDAH que ha crescut més i continuarà creixent és el TDAH adult. En aquest text, hem parlat només del TDAH infantil. Tanmateix, atès que el concepte de TDAH és relativament nou, encara cal molta investigació clínica i longitudinal per a definir bé el fenotip en adults. En aquest sentit, també fan falta estudis sobre l'epidemiologia del TDAH en adults. No sabem encara quina és l'heretabilitat del TDAH en el seu cas, ja que no hi ha ni estudis de famílies ni de bessons que ens la indiquin. En aquest sentit, iniciatives com l'International Multi-Centre ADHD Gene Project ajudaran a explorar la genètica molecular, tant del TDAH infantil com de l'adult. Es pot destacar que Espanya té representació en aquest projecte per mitjà de la doctora Ana Miranda, de la Universitat de València.

4.2.Esquizofrènia

4.2.1.Què és l'esquizofrènia?
L'esquizofrènia és un trastorn mental molt greu, que cursa amb trastorns del pensament a llarg termini (especialment deliris), al·lucinacions (especialment sentir veus) i llenguatge desorganitzat (associacions estranyes i canvis de tema ràpids). Generalment, es presenta al final de l'adolescència o al principi de l'edat adulta. El risc de patir-la, al llarg de la vida, és d'aproximadament l'1%. Molts dels individus que pateixen esquizofrènia tenen períodes llargs en els quals la malaltia es manifesta, són incapaços de treballar i tenen greus dificultats per a mantenir relacions, ja sigui de família o d'amics.
La recerca epidemiològica general ha identificat uns quants factors associats al risc de patir esquizofrènia. Entre aquests, destaquen les complicacions durant el part o l'embaràs, retard en el desenvolupament, un QI baix, algunes característiques de personalitat relacionades amb les relacions socials, la urbanitat, la migració i fins i tot el consum d'algunes drogues, com el cànnabis (Henquet et al., 2005).
Quines són les causes de l'esquizofrènia? Com que en aquest apartat no en podem fer una revisió sistemàtica de l'etiologia, remetrem el lector a manuals molt més complets sobre això (American Psychiatric Association, 2000). Tradicionalment, l'esquizofrènia s'ha considerat com un trastorn de la neurotransmissió monoaminèrgica, especialment de la dopamina. Això s'explica, sobretot, pel funcionament farmacològic dels medicaments que són efectius contra l'esquizofrènia, que majoritàriament regulen la transmissió dopaminèrgica. D'altra banda, en els últims anys s'ha tendit a veure l'esquizofrènia com un trastorn del desenvolupament del sistema nerviós, amb canvis en l'estructura microscòpica en el cervell.
Respecte als subtipus de l'esquizofrènia, malgrat que no hi ha subtipus etiològicament definits, sí que es poden considerar dos grans tipus sindròmics (per a més informació, vegeu DSM-IV, American Psychiatric Association, 2000):
1) Esquizofrènia tipus I: principalment, simptomatologia positiva: al·lucinacions i idees delirants, i amb poques o cap anomalia cerebral, bona resposta al tractament. Aquests símptomes estarien relacionats amb una activitat excessiva d'alguns circuits neuronals (dopaminèrgics i serotoninèrgics). Té millor pronòstic que la del tipus II.
2) Esquizofrènia tipus II: principalment, simptomatologia negativa: aplanament afectiu, poca adaptació social, apatia, anhedonia, és acompanyada per anomalies cerebrals com l'engrandiment del volum dels ventricles cerebrals i alteracions al lòbul temporal, que molt probablement causarien aquesta simptomatologia negativa. S'inicia més precoçment que la del tipus I i té un pronòstic pitjor. Els seus símptomes es cronifiquen més en el temps.
4.2.2.Epidemiologia genètica
L'extensa literatura que hi ha entorn de l'epidemiologia de l'esquizofrènia confirma la funció dels factors genètics en la seva etiologia. Com hem dit, el risc per a la població general és de l'1%; al contrari, el risc per als germans d'un afectat és del 10%, i del 13% per als seus fills. Algú podria concloure que això pot ser a causa que els ambients de criança són els mateixos, però els estudis de bessons ens indiquen que és la variància genètica, en comptes de la variància ambiental compartida, la que explica una part més gran de la variància fenotípica total (McGuffin, Owen, O'Donovan, Thapar i Gottesman, 1994). Així, la taxa de concordança dels bessons monozigòtics per a l'esquizofrènia oscil·la entre el 41% i el 70%, comparat amb la dels dizigòtics, que oscil·la entre el 0% i el 28%. A aquestes dades es correspon una estimació de l'heretabilitat entorn del 80% (Cardno i Gottesman, 2000).
Encara que sembla clara la contribució genètica a l'esquizofrènia, el fet que hi hagi bessons monozigòtics discordants per a aquesta ens indica que el que s'hereta no és una determinació a patir la malaltia, sinó més aviat una predisposició a desenvolupar-la. Fins i tot si tenim en compte la possibilitat que fos una malaltia monogènica amb penetrància incompleta, diferents estudis l'han descartat.
En comptes de monogènic, el model de transmissió és complex i no segueix un patró mendelià. Probablement, és oligogènic (pocs gens d'efecte moderat), o bé poligènic (molts gens d'efecte petit). Tanmateix, el nombre exacte de gens, com interactuen entre ells o el risc conferit per cada locus encara és una incògnita.
4.2.3.Genètica molecular
1) Estudis de lligament
La primera onada de recerca sistemàtica en genètica molecular de l'esquizofrènia va tenir lloc al final de 1980 i al començament de 1990. Consistia bàsicament en l'anàlisi de grans pedigrís. Aquesta aproximació havia estat molt efectiva per a identificar gens d'efectes molt grans en trastorns monogènics, com, per exemple, la malaltia de Huntington. Aquells que van proposar aquest mètode eren conscients que era improbable que aquests gens expliquessin part del risc de l'esquizofrènia, però tenien l'esperança que amb un model genètic mixt, amb famílies múltiplex, tingués lloc la segregació d'algun al·lel rar d'un gran efecte.
Encara que aquesta aproximació va produir algun èxit al principi, no es va trobar cap gen que tingués grans efectes en el risc de patir esquizofrènia. Tanmateix, sí que es van trobar diversos loci susceptibles de presentar lligament i d'efectes petits. Aquests loci són el 22q11-12, el 6p24-22, el 8p22-21, el 6q, el 13q 14.1-q32, el 5q 21-q31 i el 10p15-p11. Una altra regió que va mostrar un lligament vistós (puntuació LOD de 6,5) va ser l'1q21-q22. Alguns loci estan també relacionats amb el trastorn bipolar (13q22 i 22q11-13), cosa que suggereix una certa pleiotropia d'aquests loci. Metaanàlisis recents han suggerit que de tots aquests loci, els que tenen més probabilitat de presentar lligament per a l'esquizofrènia són els 8p, 13q i 22q. Altres estudis suggereixen una correlació entre els loci que predisposen a l'esquizofrènia amb els que predisposen a l'esquizotípia (Fanous et al., 2007).
Per acabar aquest punt, si la predisposició a patir esquizofrènia depèn enterament de molts gens de petit efecte, aquesta aproximació de grans mostres per a detectar lligament no serà reeixida, principalment perquè l'ocurrència de l'esdeveniment esquizofrènic (la prevalença) és molt baixa, i per tant, és difícil predir-la i estudiar-la. Per a detectar factors de risc genètics d'aquesta magnitud, és més apropiada una estratègia basada en dissenys d'associació.
2) Estudis d'associació
Respecte a l'esquizofrènia, s'han postulat multitud de gens candidats que hi podrien estar relacionats; tanmateix, no els podem reproduir tots per una qüestió d'espai. Aquí veurem només aquells gens candidats que s'han investigat més o que s'han associat d'una manera més intensa a l'esquizofrènia.

  • Receptor de la serotonina 5HT2A: el sistema serotoninèrgic és una diana terapèutica per a molts fàrmacs antipsicòtics. La primera evidència genètica per a la seva implicació en l'esquizofrènia va ser la publicació de l'associació d'un polimorfisme T > C en el nucleòtid 102 del gen que codifica per al receptor 5HT2A. Aquesta primera investigació es va publicar en subjectes japonesos, però posteriorment es va confirmar en altres estudis i en una metaanàlisi.

  • Gens dels receptors de la dopamina: la hipòtesi neuroquímica dominant de l'esquizofrènia implica una desregulació del sistema dopaminèrgic, especialment en el receptor D2. Tanmateix, els estudis d'associació amb el gen que codifica per a aquest receptor han resultat negatius. Un altre dels gens d'aquest sistema que ha rebut més suport és el DRD3, que codifica per al receptor D3. Concretament, l'associació és positiva entre l'esquizofrènia i l'homozigositat en el polimorfisme Ser9Gly en l'exó 1 d'aquest gen (Crocq et al., 1992). Després d'aquesta troballa, hi ha hagut estudis que l'han replicat i d'altres que no, però l'anàlisi mitjançant metaanàlisi en confirma l'associació, encara que la mida de l'efecte és petita (odds ratio = 1,23).

  • Gen que codifica per a la catecol-o-metil transferasa (COMT): al començament de la dècada del 2000, es va descobrir que en alguns casos de la síndrome velocardiofacial, es produïa comorbiditat amb símptomes de tipus esquizofrènic. Aquesta síndrome, també coneguda com a VCFS, està associada a petites delecions intersticials en la regió 22q11. Precisament, en aquesta regió hi ha el gen que codifica per a la COMT. Un dels polimorfismes d'aquest gen, el Val158Met, s'ha associat al risc de patir esquizofrènia.

4.2.4.Anticipació i repeticions de trinucleòtids
L'anticipació és un fenomen pel qual una malaltia esdevé més greu o comença abans en generacions successives. En algunes famílies afectades d'esquizofrènia s'ha vist aquest fenomen, i s'hi han identificat fins i tot unes seqüències de repetició molt grans dels trinucleòtids CAG/CTG que són més comuns en els pacients d'esquizofrènia que en els controls. Així, sembla que dos loci autosòmics (18q21.1 i 17q21.3) expliquen el 50% de la variació en aquestes repeticions, però no es coneix amb certesa si contribueixen a l'esquizofrènia o no. En alguns esquizofrènics s'ha detectat la presència de proteïnes que reaccionen contra un anticòs molt ric en seqüències poliglutamíniques. Això és rellevant perquè, precisament, les seqüències poliglutamíniques es codifiquen en l'ADN mitjançant repeticions CAG. Tanmateix, això encara s'ha de confirmar.
4.2.5.Perspectives
Els estudis de lligament ens han mostrat que els gens que provoquen grans efectes no són la causa de l'esquizofrènia. Tanmateix, ens donen pistes sobre la localització dels possibles gens candidats amb un efecte moderat, especialment per al locus 22q11 i per als gens DRD3 i HTR2A (receptor 5HT2A).
En el futur, la recerca en transcriptòmica i genòmica és possible que comporti el descobriment de nous gens. En humans, aquests estudis només es poden fer post mortem, la qual cosa pot donar lloc a resultats espuris. En animals, no hi ha establert un bon model d'esquizofrènia que sigui comparable i generalitzable als humans, així que aquest fet també en pot dificultar la recerca.
Recentment, s'han publicat treballs sobre les interaccions entre genotip i ambient i símptomes esquizofrènics. Concretament, els portadors adults de l'al·lel COMT Val tenien més probabilitat de tenir símptomes psicòtics i desenvolupar un trastorn esquizofreniforme si havien consumit cànnabis durant l'adolescència. Tanmateix, el consum de cànnabis no afectava, en absolut, els portadors de dues còpies de l'al·lel COMT Met. Aquesta troballa encara s'ha de replicar, però sens dubte és molt prometedora (Caspi et al., 2005).

4.3.Trastorns afectius

Els trastorns afectius fan referència a un grup de malalties psiquiàtriques en les quals predominen les alteracions de l'humor o afecte. Malgrat que hi ha diferents tipus de trastorn, ens centrarem en els que són més greus i que representen una càrrega més gran per a la societat. Concretament, ens centrarem en el trastorn unipolar, caracteritzat per episodis depressius molt greus, d'una banda, i pel trastorn bipolar, de l'altra, que es caracteritza per alternar episodis depressius amb episodis maníacs. Per a una descripció més detallada dels trastorns, es pot consultar la classificació que fa el DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000).
4.3.1.Estudis de famílies i de bessons
Comparats amb la població general, els familiars dels afectats de depressió tenen un risc entre tres i nou vegades superior de patir algun episodi depressiu important. De fet, abans de l'aparició de la genètica del comportament, s'havia observat una alta prevalença de trastorns de l'afecte en algunes famílies (per exemple, la família de Hemingway i la d'Edgar Allan Poe).
Respecte als estudis de bessons, la gran majoria s'ha centrat en el trastorn unipolar, i ha trobat una concordança més alta entre els bessons monozigòtics que entre els dizigòtics. En una metaanàlisi exhaustiva (Sullivan, Neale i Kendler, 2000), els autors van analitzar els treballs fets fins al moment, i van trobar que el risc de patir depressió unipolar podia ser explicat, majoritàriament, per la variància ambiental específica o no compartida (del 58% al 67%) i per la variància genètica additiva (del 31% al 42%), amb molt poca contribució de la variància ambiental compartida (del 0% al 5%). Una altra dada interessant és que, malgrat que la prevalença segons sexes és molt desigual (les dones tenen un risc més alt de patir depressió), l'heretabilitat no canvia segons el sexe. Això és important perquè vol dir que els gens que hi pugui haver en l'etiologia de la depressió són els mateixos per a homes que per a dones.
4.3.2.Estudis d'associació
A causa dels coneixements que tenim dels mecanismes d'acció dels fàrmacs antidepressius, els gens implicats en els sistemes serotoninèrgic, dopaminèrgic, noradrenèrgic, glutamanèrgic i gabaèrgic s'han estudiat amb relació als trastorns de l'afecte.
En el cas de la transmissió serotoninèrgica, ens hem de remuntar a l'apartat de "Perspectives en personalitat", en el qual parlàvem de les relacions entre l'emocionalitat negativa i el transportador de la serotonina. Precisament, aquelles persones que quan contesten qüestionaris de personalitat es mostren com a més neuròtiques, o amb una tendència més gran a l'ansietat, són les més predisposades a patir trastorn unipolar. Les metaanàlisis més recents indiquen que el fet de ser portador de l'al·lel s incrementa significativament el risc de patir una depressió important (López-León et al., 2007).
Els canvis en els circuits dopaminèrgics també han estat implicats en l'etiologia dels trastorns afectius. Per exemple, els estabilitzadors de l'humor, com el liti, redueixen el recanvi de dopamina, i els antipsicòtics receptats per al tractament de la mania també fan efecte en els diferents tipus de receptors dopaminèrgics. Així, els gens candidats que s'han postulat amb més força han estat el DRD2, DRD3 i DRD4. En un estudi clàssic (Manki et al., 1996) es van investigar aquests tres gens amb relació als trastorns afectius. No es va trobar associació amb el trastorn bipolar, però sí una associació entre el DRD4 (l'al·lel de cinc repeticions) i la depressió important. Aquesta troballa ha estat replicada diverses vegades (López-León et al., 2007). Així, els resultats inconsistents entorn dels gens del receptor dopaminèrgic i la mida petita del seu efecte semblen indicar que, encara que hi ha bones raons teòriques per a tenir en compte aquests gens, la investigació empírica no dóna suport a una funció molt important d'aquests gens en la patogènesi de la depressió important o el trastorn bipolar.
Altres gens que han estat relacionats tant amb el trastorn unipolar com el bipolar han estat el gen ACE (enzim convertidor d'angiotensina I), el TH (tirosina hidroxilasa), l'APOE (apolipoproteïna E, especialment l'al·lel ε2). Recentment, s'hi ha associat també el gen que codifica per al BDNF, especialment amb la capacitat de recuperació d'un episodi depressiu important. Hi ha evidència incompleta entorn dels factors genètics concrets en el trastorn bipolar.
4.3.3.Perspectives per al futur
Com hem vist, dels estudis de famílies i de bessons es desprèn que els factors genètics tenen una certa importància a l'hora d'explicar la variació en els trastorns afectius. Tanmateix, els estudis que han tractat d'identificar gens relacionats amb aquests han obtingut èxits parcials, i poden destacar com una troballa plenament consolidada la importància de la regió 5-HTTLPR en la predisposició a la depressió unipolar.
D'altra banda, els subjectes depressius normalment expliquen que abans de patir un trastorn depressiu major han sofert un esdeveniment vital estressant, com la mort d'un familiar o una separació de parella. De fet, la saviesa popular atribueix a aquestes causes l'origen de la depressió. Encara que els esdeveniments vitals i la depressió s'han relacionat des de fa molt de temps (Brown i Harris, 1978), no ha estat fins fa relativament poc temps que s'han començat a investigar conjuntament les causes genètiques i ambientals de la depressió. El 2003, Avshalom Caspi (Caspi et al., 2003) i els seus col·laboradors van trobar una interacció entre genotip (al·lels del gen que codifica per al 5-HTT) i el nombre d'esdeveniments vitals que havien patit els subjectes. Van trobar que els homozigots per a l'al·lel s eren molt més vulnerables als esdeveniments vitals que els heterozigots o els homozigots per a l'al·lel l.
També estan rebent molta atenció els gens del sistema de resposta a l'estrès i les seves implicacions durant el desenvolupament.
Respecte al trastorn bipolar, la falta de gens específics per a aquest trastorn sembla confirmar la hipòtesi del continuum de les psicosis. El 1990, Crow va suggerir que l'esquizofrènia i els trastorns afectius estaven relacionats: les psicosis es distribueixen al llarg d'un continu que va des de la depressió unipolar, passant per la depressió bipolar fins a l'esquizofrènia més greu, i la seva severitat augmenta al llarg del continuum, cosa que es correspondria amb un augment de la càrrega genètica que incidiria en els diferents trastorns, a més de la diferent exposició a factors ambientals.
Una altra de les línies de recerca futures en aquest camp és l'estudi dels endofenotips (Gottesman i Gould, 2003; Gould i Gottesman, 2006). Què és un endofenotip? És un fenotip intermedi entre els gens i el fenotip clínic, per exemple, el trastorn bipolar. Es diferencia dels marcadors biològics ja que:

  • Un endofenotip està associat amb la malaltia en la població general, no solament en mostra clínica.

  • Un endofenotip és heretable.

  • Un endofenotip és estat-independent (s'ha de manifestar com un tret), però això no vol dir que sigui sempre estable, ja que hi pot haver variacions causades per l'edat, o ser provocat d'alguna manera.

  • Dins d'una família, un endofenotip i la malaltia se cosegreguen.

  • Un endofenotip identificat en afectats es troba en els seus parents més pròxims en una taxa més alta que en la població general.

Quan es coneguin en detall els gens i els factors ambientals de risc i protecció, es podran identificar precoçment aquells individus que es trobin en més risc. De la mateixa manera, quan coneguem com operen tots aquests mecanismes, podrem oferir dianes terapèutiques per a nous fàrmacs individualitzats, molt més efectius que els actuals.

4.4.Trastorns de l'alimentació

Els trastorns de l'alimentació es distingeixen entre anorèxia nerviosa (AN), bulímia nerviosa (BN) i altres trastorns de l'alimentació no especificats. L'AN cursa amb una pèrdua de pes severa i amb una por intensa de guanyar pes o tenir excés de pes. La BN es caracteritza per episodis recurrents d'afartaments i de conductes compensatòries o purgatives. El trastorn per afartament, el més estudiat entre els no especificats, es caracteritza per la presència d'afartaments en absència de conductes compensatòries.
4.4.1.Estudis de famílies i de bessons
Pràcticament, tots els estudis de famílies de l'AN i la BN informen d'un risc incrementat de patir trastorns de l'alimentació en familiars de pacients afectats d'AN o BN (Slof-Op 't Landt et al., 2005). Respecte a l'heretabilitat àmplia de l'AN, en mostres de població general, aquesta oscil·la entre el 48% i el 52%, i la resta de la variància s'explica pels factors ambientals no compartits o específics. En el cas de la BN, l'heretabilitat oscil·la entre el 50% i el 70%.
4.4.2.Estudis de lligament
En la figura que segueix, podem veure les regions en les quals s'ha detectat lligament respecte a la BN i l'AN.
4.4.3.Estudis d'associació
Una gran quantitat de gens candidats ha estat explorada amb relació als trastorns de l'alimentació. Entre els que ha rebut més atenció, hi ha els del sistema serotoninèrgic, ja que la serotonina està implicada en la regulació del pes corporal i, especialment, en el control de la ingesta. Encara que diversos estudis han trobat una associació entre el gen que codifica per al receptor 5-HT2A, les metaanàlisis no confirmen aquesta associació, especialment per una falta de potència estadística en els estudis que prenen part en aquestes metaanàlisis. També s'han explorat el receptor 5-HTR1D, el gen de la COMT, el gen que codifica per al receptor d'opioides delta-1 (OPRD1), i gairebé tots són inconsistents; o el BDNF, que mostra resultats prometedors malgrat que fan falta més estudis que repliquin aquestes troballes o descartin que siguin falsos positius.
4.4.4.Perspectives per al futur
En primer lloc, un dels aspectes que han estat poc explorats en el camp dels trastorns de l'alimentació són les interaccions entre genotip i ambient que, amb tant d'èxit, s'han començat a explorar en altres psicopatologies. En segon lloc, un altre dels aspectes que s'ha de potenciar és la mida de les mostres. Com hem vist, una de les crítiques que sorgeixen dels estudis de metaanàlisi és la falta de potència: amb estudis de col·laboració grans (per exemple, entre diversos països), aquesta limitació es pot superar. En tercer lloc, la identificació d'endofenotips en pot fer més viable l'associació amb gens concrets.

4.5.Trastorns del control dels impulsos

Els trastorns del control dels impulsos comprenen un espectre de comportaments relacionats amb el joc patològic, la cleptomania, la piromania o el trastorn explosiu intermitent (Brewer i Potenza, 2008). Normalment, aquest tipus de trastorns està associat dimensions de personalitat com l'ansietat o l'evitació del dany. Un dels components més importants d'aquest trastorn és, precisament, una impulsivitat marcada, entesa com a falta de premeditació, atropellament en fer les coses o falta de perseverança.
Respecte a l'heretabilitat d'aquest tipus de trastorns, dóna compte de fins al 60% de la variància fenotípica. La resta de variància s'explica per les influències ambientals específiques.
Amb relació als gens candidats que han estat relacionats amb els trastorns de control dels impulsos, se n'han proposat alguns de diferents, especialment relacionats amb la impulsivitat, i, com veurem una mica més endavant, amb les addiccions. Principalment, ha estat el gen que codifica per al receptor DRD4 i per al transportador de la dopamina (SLC6A3). Altres gens implicats són els del sistema serotoninèrgic. Com hem vist fins ara, aquests han estat implicats en molts trastorns psicopatològics (en depressió, anorèxia nerviosa, etcètera), i també en el control d'impulsos. Per exemple, s'ha trobat que un al·lel del gen TPH1 (que codifica per a l'enzim triptòfan hidroxilasa, pas limitant en la síntesi de serotonina) està associat una quantitat reduïda d'àcid 5-hidroxiindolacètic (5-HIAA) i al comportament suïcida i violent en mostres de criminals violents. Sens dubte, aquests resultats són prometedors, però necessiten replicació. També el gen del transportador de la serotonina s'ha implicat en el control dels impulsos, especialment amb relació a la impulsivitat, juntament amb el gen que codifica per a la MAOA, que, com vam veure en el capítol sobre la personalitat, en la seva forma curta està associat al comportament antisocial.
Tanmateix, mentre que en altres categories diagnòstiques hi ha una certa homogeneïtat en les característiques del trastorn i es disposa d'alguns tipus ben establerts i possiblement diferents etiològicament (per exemple, TDAH, trastorns afectius), en el cas dels trastorns del control dels impulsos hi ha una gran heterogeneïtat subjacent als diferents subtipus. Així doncs, un dels reptes de la recerca futura en aquest camp serà la recerca d'endofenotips que permeti una bona definició dels subtipus que hi pugui haver dins d'aquesta àmplia categoria (Brewer et al., 2008).

4.6.Trastorns de l'addicció

Els trastorns d'addicció són també un grup relativament heterogeni, encara que tenen en comú l'abús d'algun tipus de substància. Hi ha diferents tipus d'addiccions amb diferents prevalences, per exemple, l'addicció als tranquil·litzants (0,08%), al·lucinògens (0,12%), opioides (0,24%) o cànnabis (1,13%), per no parlar de l'omnipresent nicotina (30%, encara que baixant).
Els estudis de famílies i adopcions ens indiquen que l'abús de substàncies té un fort component heretable, encara que varia una mica segons el tipus de substància. Per exemple, l'heretabilitat per a la dependència de l'alcohol és, aproximadament, del 50% en homes i del 25% en dones. Per a l'addicció a la nicotina, també oscil·la entorn del 50% i entorn del 40% per a altres substàncies com el cànnabis o els opioides (Ball, 2008). Tanmateix, es pot destacar una gran heterogeneïtat genètica. Per exemple, Cloninger va mostrar que l'alcoholisme no és realment gaire heretable; en canvi, en un grup molt concret de pacients amb una gran vulnerabilitat genètica, amb una primerenca edat d'inici, del gènere masculí i amb comportament antisocial, l'heretabilitat ascendeix fins al 88% (alcoholisme tipus II), mentre que l'heretabilitat de l'alcoholisme tipus I és del 21%.
Respecte als estudis de lligament, es pot destacar l'estudi multicèntric conegut com a COGA (Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism). Entre els resultats més destacables, van trobar diferents loci que estaven relacionats amb la dependència de l'alcohol en els cromosomes 1 i 7, i un locus protector en el cromosoma 4, precisament en la regió on hi ha els gens de la família d'alcohol deshidrogenases, uns enzims implicats en la metabolització de l'alcohol. Altres estudis que també van estudiar l'alcoholisme van trobar indicis de lligament en els cromosomes 1, 2, 6, 7, 10, 16 i 17. Val la pena remarcar que els estudis més consistents s'han dut a terme estudiant l'alcoholisme; en el cas de l'addicció a la nicotina, els resultats, en general, són inconsistents, i respecte a algun altre tipus d'addiccions no hi ha gaire recerca, per la qual cosa encara queda camí per recórrer.
Així doncs, fins ara els estudis d'associació no han trobat gaires regions amb indicis de lligament. Tanmateix, això tampoc no és estrany, ja que els estudis de lligament es van utilitzar inicialment (i amb gran èxit) per a detectar gens de gran efecte, així que és poc plausible detectar gens de petit efecte utilitzant aquesta aproximació. Al contrari, una aproximació d'associació pot ser més efectiva. En aquest sentit, una de les troballes més robustes ha estat l'associació de la variant inactiva del gen que codifica per a l'aldehidodeshidrogenasa (ALDH2) i la protecció davant el desenvolupament d'una dependència de l'alcohol. Altres estudis han implicat els gens dels sistemes dopaminèrgics, gabaèrgics i serotoninèrgics en l'addicció a l'alcohol. Respecte a l'addicció als opiacis, s'han trobat associacions entre aquesta i els sistemes de la dopamina, noradrenalina, opioides, cannabinoides i la serotonina. Els sistemes acetilcolinèrgics, dopaminèrgics i serotoninèrgics han estat implicats també en l'addicció a la nicotina.
Tanmateix, com en la majoria de trets de personalitat o trastorns psicopatològics, la recerca d'efectes de gens específics directament relacionats amb un fenotip complex s'està arribant a esgotar. En el camp de les addiccions, també s'han començat a explorar les interaccions entre genotip i ambient, i s'ha trobat una interacció entre el fet d'haver sofert maltractament infantil, ser portador de l'al·lel s del transportador de la serotonina i l'abús primerenc de l'alcohol. També, entre el gen GABRA2, l'estatus marital i la dependència de l'alcohol. En recerques futures, aquesta aproximació haurà de cobrar més pes, juntament amb l'ús d'endofenotips intermedis.

5.Genètica de les principals malalties neurodegeneratives

En les últimes dècades, s'han identificat alguns dels gens causants de malalties neurodegeneratives, la qual cosa és una contribució important en la comprensió dels mecanismes implicats en la patogènia d'aquestes malalties. Alhora, aquestes troballes suposen una millora en el diagnòstic i en el consell genètic.
En aquest apartat, revisarem la genètica de les principals malalties neurodegeneratives, especialment aquelles amb una etiologia monogènica (malaltia de Huntington, malaltia d'Alzheimer, degeneració lobular frontotemporal, malaltia de Parkinson i malaltia per prions), i també els probables mecanismes patogènics, clínics, anatòmics i patològics derivats de les alteracions genètiques en els diferents gens.

5.1.Malaltia de Huntington

La malaltia de Huntington (MH) és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada clínicament per alteracions motrius, deteriorament cognitiu i alteracions conductuals. Des del punt de vista motor, la simptomatologia més freqüent són els moviments coreics que s'inicien distalment a les extremitats i, posteriorment, afecten la musculatura cranial, faríngia i laríngia. La forma juvenil es pot iniciar amb una síndrome rigidoacinètica. Els trastorns psiquiàtrics o conductuals, com canvis de personalitat, depressió, mania, al·lucinacions, agitació o apatia, poden ser la primera manifestació de la malaltia. En l'àmbit cognitiu, hi ha principalment una alteració de les funcions frontals, com inatenció i funcions executives. Aquests signes de demència poden ser el principal trastorn en algunes famílies, mentre que en d'altres apareix anys després de la simptomatologia motriu.
La seva prevalença és d'uns 5-10 casos per 100.000 habitants, amb una edat de començament entre la quarta o cinquena dècada de la vida, malgrat que un 5-10% té un inici abans dels 20 anys i un 25% per sobre dels 50 anys.
El 1983, es va localitzar el gen IT15 (cromosoma 4) com a responsable d'aquesta malaltia. L'alteració genètica en aquest gen consisteix en l'expansió del triplet citosina-adenina-guanina (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). En funció del nombre de repeticions del triplet CAG, podem dividir els al·lels en normals (26 còpies o menys), intermedis (entre 27 i 35 còpies) i mutants (36 còpies o més). Els portadors dels al·lels intermedis no presentaran la malaltia, però tenen risc de tenir un fill afecte. Els portadors d'al·lels mutants poden patir la malaltia, i se'n considera una penetrància incompleta la presència de 36 a 40 còpies i completa a partir de les 41 repeticions. A més, com més gran és el nombre de còpies, l'edat de presentació de la malaltia sol ser inferior, si bé no s'ha establert una relació amb el pronòstic evolutiu de la malaltia (Rosenblatt et al., 2001). L'MH és una malaltia amb una herència autosòmica dominant amb fenomen d'anticipació. Aquesta última característica és més comuna amb la transmissió paterna, a causa de l'augment de la inestabilitat de les repeticions de triplets CAG durant l'espermatogènesi. Així, les mutacions de novo són infreqüents, i és més probable que el progenitor d'una persona afecta presenti un nombre de còpies en el rang intermedi o en el patològic amb una penetrància reduïda.
La proteïna codificada pel gen IT15 és la huntingtina. L'expansió de triplets CAG en el gen condueix a un augment de glutamines a la cadena proteica de la huntingtina, cosa que n'altera la funció. La funció d'aquesta proteïna no és ben coneguda, si bé s'expressa en l'àmbit neuronal en el qual sembla estar associada amb els microtúbuls i les vesícules sinàptiques citoplasmàtiques (DiFiglia, Sapp i Chase, 1995).
En l'MH, s'observa una pèrdua de neurones en tot el cervell, si bé aquesta és més marcada en els ganglis basals, especialment en el nucli estriat. Els ganglis basals estan involucrats en la regulació dels moviments voluntaris. La degeneració del nucli estriat (fonamentalment, nucli caudat) serà la causa de la hipercinèsia i dels moviments coreics. L'etiologia del deteriorament cognitiu es relacionaria amb la pèrdua de neurones corticals o amb l'alteració de les connexions entre el còrtex i els ganglis basals.
L'MH és una malaltia amb una herència autosòmica dominant, amb fenomen d'anticipació. Això significa que una persona asimptomàtica amb un progenitor afecte té el 50% de probabilitats de presentar la mutació, i és l'inici de la malaltia més precoç en generacions posteriors.

5.2.Malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer (MA) és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada, fonamentalment, per un deteriorament cognitiu i conductual d'inici insidiós i progressiu d'aparició en l'edat adulta. És la causa més freqüent de demència neurodegenerativa als països desenvolupats, i afecta el 6,4% en les persones més grans de 65 anys, prevalença que augmenta amb l'edat (Launer et al., 1999). Així, l'MA afecta un nombre considerable de persones a Espanya i, a causa de l'envelliment progressiu de la nostra població i de l'absència de tractament curatiu, aquestes xifres sofriran un increment fort en els pròxims anys.
Després de commemorar el centenari de la descripció de les característiques clíniques i patològiques d'una pacient de 51 anys amb demència pel doctor Alois Alzheimer, el coneixement fisiopatològic de l'MA ha canviat substancialment, malgrat que persisteixin nombrosos interrogants oberts. I és que encara desconeixem l'etiologia de l'MA, si bé es considera una malaltia de causa multifactorial i complexa. Els estudis epidemiològics han permès determinar alguns factors que incrementen el risc de patir aquesta malaltia, com són l'edat avançada, els antecedents familiars de demència, el sexe femení, els traumatismes cranials, un nivell educatiu baix i la presència de malaltia cerebrovascular associada. Com veurem posteriorment, des del punt de vista genètic, coneixem que l'al·lel ε4 del gen APOE actua com a factor de risc per a patir MA, mentre que hi ha tres gens determinants d'aquesta malaltia: el gen de la proteïna precursora d'amiloide (APP), el gen de la presenilina 1 (PSEN1) i el gen de la presenilina 2 (PSEN2). Això significa que ser portador de l'al·lel ε4 del gen APOE predisposa a patir l'MA, si bé aquest no és necessari ni suficient per a causar la malaltia. Tanmateix, els portadors de mutacions en els gens APP, PSEN1 i PSEN2 desenvoluparan la malaltia amb tota seguretat.
Actualment, es considera que el pèptid Aβ amiloide exerceix una funció central en la fisiopatologia de l'MA; aquesta premissa és la base de la teoria de la cascada amiloide, una de les teories més acceptades en l'actualitat per a explicar la fisiopatologia de l'MA. Aquesta hipòtesi postula un paper central del pèptid Aβ amiloide en l'inici de la patogènia en l'MA. A més, l'acumulació d'aquest pèptid, secundària el desequilibri crònic entre la seva producció i la seva eliminació, iniciaria una cascada complexa que finalitzaria amb la pèrdua neuronal. La metabolització de la proteïna precursora d'amiloide s'inicia amb l'acció de les α o β-secretases i, posteriorment, la γ-secretasa actua sobre el residu resultant. Si, en el primer pas, actua la α-secretasa, la hidròlisi produïda per la γ-secretasa genera un fragment d'amiloide soluble que no és patogen. Si, al contrari, en el primer pas actua la β-secretasa, la metabolització final per part de la γ-secretasa genera el pèptid amiloide β1-40 i el pèptid amiloide β1-42, aquest últim residu és altament hidrofòbic i té gran tendència al dipòsit i formació de fibril·les. Per tant, el desequilibri entre la producció i eliminació del pèptid Aβ amiloide seria conseqüència d'una actuació més gran de la β i γ-secretases. Les troballes genètiques, com veurem posteriorment, han ajudat a consolidar aquestes hipòtesis, ja que han demostrat que les mutacions en els gens determinants d'MA poden generar la malaltia en augmentar la proporció β1-42 /β 1-40 (Tanzi i Bertram, 2005).
En l'actualitat, el diagnòstic de l'MA és clínic, i els criteris més utilitzats són els elaborats pel grup de treball del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDS) (McKhann et al., 1984). En l'àmbit clínic, els pacients presenten una simptomatologia cognitiva i conductual que comporta la dificultat del pacient per a fer les activitats habituals de la vida diària. En l'MA típica, l'alteració cognitiva s'inicia d'una manera insidiosa amb una afectació de la memòria episòdica per a fets recents, i s'hi afegeixen posteriorment alteracions en l'orientació espacial, llenguatge, pràxies, gnòsies o funció executiva. En l'àmbit conductual, el símptoma més freqüent és l'apatia, si bé en fases avançades de la malaltia el trastorn conductual pot ser molt sever amb al·lucinacions visuals i/o auditives i idees delirants, que poden ser un factor precipitant de la institucionalització del pacient. A més, hi ha unes presentacions de l'MA menys freqüents, com l'MA de predomini frontal caracteritzada per un predomini de les alteracions conductuals, i casos d'MA d'inici de localització posterior (occipital), caracteritzats principalment per alteracions visuoespacials.
El diagnòstic d'MA definitiu requereix l'estudi patològic. Aquest, a escala macroscòpica, mostra una atròfia cerebral de predomini cortical més pronunciada en el còrtex temporal medial, mentre que les lesions més característiques a escala microscòpica són les plaques amiloides i els cabdells neurofibril·lars, dues lesions característiques d'aquesta malaltia i necessàries per a establir el diagnòstic patològic (Braak i Braak, 1991).
Des del punt de vista genètic, l'MA es pot dividir en: MA monogènica determinada genèticament per l'alteració de gens causants de malaltia, i MA poligènica d'etiologia complexa, en la qual alguns polimorfismes de certs gens tan sols hi actuarien com a factors de risc.
5.2.1.MA monogènica
L'MA monogènica és una causa infreqüent d'MA, caracteritzada per l'inici precoç de la simptomatologia (< 65 anys) i una transmissió amb patró d'herència autosòmica dominant. Com hem vist anteriorment, els tres gens responsables de l'MA monogènica són el gen APP, el gen PSEN1 i el gen PSEN2.
1) Gen de l'APP
El gen APP (cromosoma 21) va ser el primer gen determinant descrit implicat en l'MA, i se'n va detectar una primera mutació en una família que presentava hemorràgies cerebrals associades a amiloïdosi dels vasos sanguinis cerebrals (Dutch type hereditary cerebral hemorrhages with amyloidosis). Un any després, el 1991, es va detectar la primera mutació causant d'MA familiar d'inici precoç (Goate et al., 1991). Des de llavors, s'han descrit 28 mutacions associades a MA en el gen APP en 76 famílies (Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database), la qual cosa representa menys del 10-15% dels casos familiars d'MA d'inici precoç (Campion et al., 1999). A més, recentment s'ha descrit que duplicacions del gen APP també causen MA, per acumulació de pèptid β-amiloide (Rovelet-Lecrux et al., 2006).
Els pacients amb mutacions en aquest gen, igual que veurem en els altres gens que causen MA, pateixen una malaltia indistingible de l'MA esporàdica, si bé l'inici de la simptomatologia és més precoç, entre la quarta i setena dècada de la vida. La penetrància d'aquestes mutacions és completa. En l'àmbit neuropatològic, s'han descrit les lesions característiques de la malaltia d'Alzheimer.
La proteïna codificada pel gen APP és la proteïna precursora de l'amiloide. Aquesta proteïna, com hem dit anteriorment, és metabolitzada per l'acció de les α o β-secretases i, posteriorment, per γ-secretases. Les mutacions en el gen APP provoquen l'alteració i acumulació del pèptid β-amiloide, la qual cosa confirma que la disfunció neuronal i, eventualment, la malaltia són secundàries a l'acumulació de β-amiloide.
2) Gen de la PSEN1
Poc després de la descripció del gen APP, es va identificar el gen PSEN1 (cromosoma 14) (Sherrington et al., 1995).
Les mutacions en aquest gen són la causa més comuna d'MA d'inici precoç amb patró autosòmic dominant, i se'l considera el responsable del 30-70% dels casos amb aquestes característiques.
Des de la seva descripció, s'han identificat 164 mutacions patogèniques en més de 350 famílies (Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database). No obstant això, aquestes mutacions són infreqüents en casos d'MA d'inici precoç esporàdics o casos familiars no autosòmics dominants.
Igual que hem vist anteriorment amb el gen APP, la presentació clínica dels pacients amb mutacions en el gen PSEN1 és similar a l'MA esporàdica, si bé la seva edat d'inici és més precoç, normalment en la cinquena o inici de la sisena dècada de la vida, amb una progressió de la malaltia relativament ràpida (6-7 anys). Tanmateix, s'han descrit algunes mutacions amb un fenotip particular, com l'associació d'MA i paraparèsia espàstica, i fenotips similars a la demència frontotemporal amb canvis en el comportament i la personalitat. De vegades, els pacients amb mutacions en aquest gen, igual que ocorre en les mutacions del gen APP, poden patir en el curs de la malaltia hematomes lobulars, a causa del dany vascular produït per l'acumulació del pèptid amiloide en els vasos cerebrals (Sánchez del Valle et al., 2007).
La penetrància de les mutacions de PSEN1 és pràcticament completa a l'edat de 65 anys.
El diagnòstic patològic dels pacients amb mutacions en el gen PSEN1 és d'MA, és a dir, en l'estudi neuropatològic d'aquests pacients es troben plaques amiloides i cabdells neurofibril·lars.
El gen PSEN1 codifica la presenilina 1, una proteïna transmembrana altament conservada que és necessària per al funcionament de les γ-secretases. Anteriorment, hem assenyalat que aquests enzims s'encarreguen del processament del residu derivat de la metabolització de la proteïna precursora de l'amiloide per l'actuació de les α o β-secretases. Així, les γ-secretases són les responsables de l'últim pas en la producció del β amiloide. Això suggereix que les mutacions en el gen PSEN1 actuarien per mitjà d'un mecanisme que facilita la producció d'amiloide β1-42, el qual es diposita i forma fibril·les amb més facilitat.
3) Gen de la PSEN2
El tercer gen implicat en l'MA monogènica és el gen PSEN2 (cromosoma 1). Fins a l'actualitat, únicament s'han descrit deu mutacions en aquest gen, de manera que és el gen determinant d'MA menys freqüent (Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database). L'edat mitjana de l'inici de la simptomatologia en portadors de mutacions en aquest gen és superior a la comentada prèviament per als portadors de mutacions en els gens APP i PSEN1, en apropar-se als 60 anys, presentant també un rang d'inici més ampli (40-75 anys) amb algun cas de no–penetrància als 80 anys (Bird et al., 1996). Clínicament, la malaltia que presenten els pacients amb mutacions en aquest gen és també similar a l'MA esporàdica, si bé la clínica en algun cas és més similar a la demència frontotemporal. El gen de la PSEN2 té una seqüència d'ADN altament homòloga amb el gen PSEN1, i la proteïna que se'n deriva, la presenilina 2, és una proteïna transmembrana amb una gran similitud molecular amb la presenilina 1. Això suggereix que el mecanisme patogènic mitjançant el qual les mutacions en PSEN2 condueixen a la neurodegeneració és similar al que hem descrit per a les mutacions en PSEN1.
Malgrat que les mutacions en els gens APP, PSEN1 i PSEN2 són una causa poc freqüent d'MA, l'aplicació dels coneixements derivats de les seves descripcions permet conèixer millor la fisiopatogènia de l'MA esporàdica.
5.2.2.MA poligènica d'etiologia complexa
En l'apartat anterior, hem descrit els gens que causen una MA d'inici precoç; tanmateix, la majoria de pacients amb MA inicien la malaltia per sobre dels 60 anys i únicament el 25% tenen una història familiar positiva. Això suggereix que, en l'etiologia de l'MA d'inici tardà, probablement hi ha implicats diferents gens de susceptibilitat, o modificadors de la malaltia, amb interaccions importants entre ells i amb els factors ambientals.
En els últims anys, s'han dut a terme múltiples estudis de lligament i desequilibri de lligament i s'han identificat diverses regions on, potencialment, es poden trobar gens implicats en MA d'inici tardà, malgrat que cap d'aquests resultats no s'ha replicat completament. Una excepció és l'al·lel ε4 del gen de l'APOE (cromosoma 19), el qual és l'únic factor de risc per a l'MA d'inici tardà clarament establert (Alzhemier's Disease Collaborative Group, 1993). Aquest gen té dos al·lels més: l'al·lel ε2, que actuaria com un factor protector, i l'al·lel ε3, que és el més freqüent en la població (80%). A més, s'ha descrit que l'al·lel ε4 de l'APOE té un efecte de dosi, és a dir, que la presència de dues còpies de l'al·lel ε4 s'associa a un risc més gran de desenvolupar una MA que la presència d'un sol al·lel. Aquest al·lel també sembla influir en l'edat d'inici de la malaltia, i presenten un inici més precoç els portadors de l'al·lel ε4ε4. Malgrat aquestes característiques, en no ser ni suficient ni necessari per a generar MA, el seu ús com a instrument diagnòstic en la pràctica clínica diària, a diferència de les mutacions en els gens determinants, encara s'ha d'aclarir.
En l'etiologia de l'MA d'inici tardà probablement hi ha implicats diferents gens de susceptibilitat, o modificadors de la malaltia, amb interaccions importants entre ells i amb els factors ambientals.

5.3.Degeneració lobular frontotemopral

La degeneració lobar frontotemporal (DLFT) és un terme que engloba tres síndromes clíniques diferents: la variant frontal de la DLFT (DLFT-vf) o demència frontotemporal, l'afàsia progressiva no fluent (APNF) i la demència semàntica (DS), que representen respectivament un 75%, 15% i 10% de la seva forma de presentació. S'estima que entre el 10%-15% dels casos de demència degenerativa primària corresponen a DLFT, i és la segona causa de demència neurodegenerativa en pacients de menys de 65 anys. L'edat d'inici habitual de la DLFT se situa entre la cinquena i sisena dècada de la vida.
La DLFT es caracteritza, clínicament, per una alteració conductual i/o del llenguatge. En la DLFT-vf predomina el trastorn conductual i un canvi progressiu en la personalitat que comporten dificultats a l'hora de modular el comportament, i també respostes o activitats inapropiades. Quan predomina el trastorn del llenguatge, ens podem trobar davant de l'APNF, en la qual destaca la dificultat per a generar un llenguatge gramaticalment correcte amb una fluència disminuïda i preservació inicial de la comprensió, o davant de la DS, en la qual predomina la pèrdua del significat de les paraules, de la comprensió d'ordres i anòmia amb preservació relativa dels aspectes fonològics i sintàctics. Als símptomes cognitivoconductuals sovint s'hi afegeixen símptomes parkinsonians o de malaltia de motoneurona. Per al diagnòstic clínic d'aquestes entitats s'utilitzen els criteris consensuats el 1998, els quals presenten una especificitat alta, si bé la seva sensibilitat és baixa (Neary et al., 1998). El diagnòstic definitiu de la DLFT requereix l'examen neuropatològic i inclou diferents grups de malalties neurodegeneratives amb una afectació principal dels lòbuls frontal i temporal que es poden dividir en dues subdivisions patològiques àmplies: els casos amb patologia tau-positiva i els de patologia tau-negativa (Cairns et al., 2007).
Estudis de neuroimatge estructural evidencien que els pacients amb DLFT-vf presenten un patró d'atròfia amb afectació frontal i temporal anterior. D'altra banda, estudis morfomètrics han mostrat que l'APNF s'associa a una atròfia insular i frontal inferior esquerra i la DS, a una atròfia de predomini en el pol anterior temporal amb freqüència asimètrica.
Entorn d'un 20-40% de pacients amb DLFT té antecedents familiars d'aquesta malaltia, la qual cosa suggereix que en l'etiologia de la DLFT hi ha un component genètic important. Tanmateix, la genètica de la DLFT és complexa, i en els últims anys s'han identificat set loci cromosòmics relacionats. Entre ells, s'han identificat fins a l'actualitat quatre gens causants de DLFT: el gen microtubule-associated protein tau (MAPT), el gen progranulina (PGRN), el gen charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) i el gen valosin-containing protein (VCP). Entre ells, les mutacions en els gens MAPT i PGRN són les més prevalents.
La degeneració lobular frontotemporal és una entitat molt heterogènia tant en l'àmbit genètic com en el clínic i neuropatològic.
5.3.1.Gen MAPT
El 1998, es van identificar les primeres mutacions en el gen MAPT (cromosoma 17) causants de DLFT (Hutton et al., 1998). Des de llavors, s'han identificat 42 mutacions diferents en més de 100 famílies (Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database). La freqüència de mutacions en MAPT en pacients amb DLFT varia entre els diferents estudis, i són freqüents si hi ha una història familiar de DLFT amb patró d'herència autosòmica dominant (7,6%-50%) (Stanford et al., 2004).
La majoria de mutacions en MAPT s'associa a un patró d'herència autosòmica dominant amb una penetrància pràcticament del 100% als 65 anys, i són excepcionals els casos, amb una edat d'inici posterior, un patró autosòmic recessiu o la penetrància incompleta. Les manifestacions clíniques associades a les mutacions en MAPT inclouen símptomes cognitius i parkinsonians (Van Swieten i Spillantini, 2007). Els símptomes cognitius, que sovint condueixen al diagnòstic de DLFT-vf, inclouen canvis de personalitat, alteració conductual (desinhibició, conductes socials inapropiades, apatia, pèrdua d'iniciativa i/o hiperoralitat), afectació de la memòria de treball, alteració del llenguatge amb dificultat per a la nominació i la utilització de paraules i frases estereotipades, dificultat per a la planificació, inatenció i pèrdua de l'autocrítica. Els signes parkinsonians (rigidesa, bradicinèsia, tremolor en repòs, inestabilitat postural i alteració de la marxa) són freqüents en l'evolució de la malaltia, i són la principal característica clínica de presentació en alguns casos, la qual cosa comporta un fenotip clínic similar a la paràlisi supranuclear progressiva (PSP) o degeneració corticobasal (DCB) (Bugiani et al., 1999; Stanford et al., 2000). Així, es pot observar un encavalcament clínic entre DLFT, PSP i DCB en pacients amb mutacions en el gen MAPT. Les proves de neuroimatge mostren, en la majoria de casos, com a troballa més característica, una atròfia frontal i/o temporal, mentre que les proves funcionals (SPECT i PET) mostren una hipoperfusió i hipometabolisme de la part anterior del cervell. Fins a l'actualitat, tots els cervells analitzats de pacients amb mutacions en el gen MAPT mostren inclusions tau-positives, si bé la morfologia, la composició d'isoformes i la distribució dels filaments i dipòsits varien en funció del tipus de mutació (Van Swieten i Spillantini, 2007).
Les mutacions en el gen MAPT produeixen un fenotip clínic similar a la DLFT-vf, si bé hi ha casos amb fenotip similar a la PSP i DCB. L'examen neuropatològic dels pacients amb aquestes mutacions revela la presència de dipòsits de filaments de proteïna tau hiperfosforilada.
D'altra banda, la regió que inclou MAPT es pot dividir en dos haplotips majors, H1 i H2, en funció de diversos polimorfismes i una inversió de 900 Kb. El genotip MAPT H1/H1 s'ha associat a un risc elevat de patir PSP o DCB, dos parkinsonismes atípics en els quals l'anatomia patològica es caracteritza per l'acumulació i dipòsit anormal de la proteïna tau (Pittman et al., 2005). La implicació d'aquest genotip en la DLFT és més inconsistent. Malgrat l'associació del genotip H1/H1 amb PSP i DCB, la seva utilitat clínica com a marcador diagnòstic d'aquestes malalties és escassa, ja que persones sanes el poden presentar i desenvolupar la malaltia.
La proteïna tau, codificada pel gen MAPT, és una fosfoproteïna involucrada en l'acoblament i estabilització dels microtúbuls que exerceix una funció important en el manteniment de la integritat neuronal i en el transport axonal. Al cervell adult hi ha sis isoformes de tau, totes elles derivades del gen MAPT per mitjà del processament alternatiu dels exons 2, 3 i 10 (Ingram i Spillantini, 2002).
La interacció entre la proteïna tau i els microtúbuls és portada a terme pels dominis repetitius localitzats en posició C-terminal i codificats pels exons 9-12. En funció de la presència de tres o quatre d'aquestes repeticions, podem subdividir les isoformes de tau en dos subgrups principals. Així, la inclusió de l'exó 10 produeix isoformes amb quatre repeticions (4R), isoformes que predominen en els dipòsits de tau de PSP i DCB, mentre que l'exclusió d'aquest exó proporciona isoformes amb tres repeticions (3R), que predominen en la DLFT amb cossos de Pick. Al cervell adult, la proporció 4R/3R és, aproximadament, 1. Les mutacions en el gen MAPT causen neurodegeneració per la disfunció de la proteïna tau, si bé els mecanismes patogènics subjacents poden diferir en funció del tipus de mutació. Així, el principal mecanisme patogènic d'algunes d'elles és per mitjà de l'afectació del processament de l'exó 10 (alteració de l'ARN missatger), mentre que d'altres actuen directament afectant la capacitat d'acoblament entre tau i els microtúbuls (alteració de la proteïna) (Hutton, 2001).
5.3.2.Gen PGRN
En els últims anys, s'havien descrit diverses famílies de DLFT amb un patró autosòmic dominant lligades a la mateixa regió del gen MAPT (regió 17q21) sense que es trobin mutacions en aquest gen. Recentment, s'ha demostrat que el gen PGRN és el causant d'aquests casos de DLFT (Baker et al., 2006; Cruts et al., 2006), i en els mesos posteriors s'han identificat 47 mutacions diferents en més de 100 famílies (Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database). Malgrat la seva descripció recent, la majoria d'estudis epidemiològics mostra que les mutacions en el gen de la PGRN són la causa més freqüent de DLFT determinada genèticament.
Els pacients afectes de DLFT portadors de mutacions en PGRN mostren una edat d'inici de la malaltia molt variable (mitjana de 59 ±7 anys; rang 45-83 anys) amb una penetrància de la malaltia del 50% als 60 anys i superior al 90% als 70 anys (Gass et al., 2006; Le Ber et al., 2007). El perfil clínic associat a les mutacions de PGRN és, en la majoria dels casos, similar a la DLFT-vf. Tanmateix, s'ha d'emfatitzar que l'alteració del llenguatge pot ser el primer símptoma en un percentatge considerable, cosa que condueix al diagnòstic d'APNF (Gass et al., 2006; Le Ber et al., 2007). També s'han descrit casos amb el diagnòstic clínic de DCB (Gass et al., 2006). Alguns pacients presenten, a l'inici, al·lucinacions visuals i una alteració psiquiàtrica severa amb idees paranoides i deliris, si bé és més freqüent que apareguin en fases no inicials de la malaltia (Le Ber et al., 2007). L'aparició de signes parkinsonians és freqüent en el curs de la malaltia. Les proves de neuroimatge estructural solen evidenciar atròfia frontal o frontotemporal, que de vegades es pot estendre al lòbul parietal, sovint asimètrica. Estudis comparatius de morfometria per anàlisi vòxel a vòxel han mostrat que pacients amb mutacions en PGRN presenten una atròfia cerebral més severa que els pacients sense mutacions en PGRN, especialment en la part superior del lòbul frontal i en el lòbul parietal (Whitwell et al., 2007). La neuroimatge funcional també objectiva l'existència d'hipometabolisme o hipoperfusió en aquestes localitzacions. L'examen neuropatològic dels pacients amb mutacions en PGRN mostra una DLFT amb inclusions ubiqüitina positives-tau-negatives amb inclusions neuronals intranuclears ubiqüitina-positives (figura del costat) (Lladó et al., 2007).
Les mutacions en el gen PGRN produeixen un fenotip clínic similar a la DLFT-vf, si bé hi ha casos amb fenotip similar a l'APNF i DCB. L'examen neuropatològic dels pacients amb aquestes mutacions revela la presència d'inclusions ubiqüitina positives-tau-negatives amb inclusions neuronals intranuclears ubiqüitina-positives.
El gen PGRN codifica un factor de creixement de 593 aminoàcids expressat en múltiples teixits denominat progranulina. En el sistema nerviós central, aquesta proteïna s'expressa en neurones del còrtex cerebral, especialment en les cèl·lules granuloses de l'hipocamp i en les cèl·lules de Purkinje del cerebel i també en micròglia activada. La progranulina té funcions en el desenvolupament, la progressió del cicle cel·lular i la inflamació. Al cervell es desconeix la seva funció, si bé s'ha llançat la hipòtesi que actuaria en el manteniment de la supervivència neuronal.
La majoria de mutacions patogèniques identificades en el gen PGRN són mutacions que produeixen un canvi en la pauta de lectura, que creen un codó de terminació prematur i condueixen a la degradació de l'ARN mutat, la qual cosa comporta que els pacients portadors heterozigots de mutacions en PGRN tenen únicament un 50% de progranulina en comparació dels subjectes sense mutació, cosa que suggereix que el principal mecanisme patogènic de les mutacions de PGRN és l'haploinsuficiència d'aquest gen (Gass et al., 2006).
5.3.3.Gen CHMP2B
El gen CHMP2B (cromosoma 3) es va identificar recentment en una família danesa amb DLFT-vf. Estudis posteriors han evidenciat que mutacions en aquest gen són causa molt infreqüent de DLFT.
5.3.4.Gen VCP
L'altre gen causant de DLFT descrit és el gen VCP (cromosoma 9) associat a un perfil clínic molt específic que inclou miopatia per cossos d'inclusió, malaltia òssia de Paget i DLFT-vf.

5.4.Malaltia de Parkinson

La malaltia de Parkinson (MP) és la segona causa més freqüent de malaltia neurodegenerativa amb una prevalença del 3% en persones més grans de 75 anys. Igual que en les entitats prèviament descrites, el diagnòstic de l'MP és clínic, si bé és necessari l'estudi patològic per al diagnòstic definitiu. Les principals manifestacions clíniques de l'MP són tremolor de repòs, rigidesa, acinèsia i inestabilitat postural. L'examen neuropatològic de pacients amb MP mostra una pèrdua de neurones dopaminèrgiques en la substància negra associada a la formació de cossos de Lewy (Spillantini et al., 1997).
La influència dels factors ambientals i genètics en la patogènesi de l'MP ha estat motiu de controvèrsies durant anys, i hi ha arguments a favor de les diferents hipòtesis. La implicació de factors genètics en la seva etiopatogènia semblava evident en detectar-se la presència d'antecedents familiars entre un 10% i un 24% dels pacients amb MP. Així, en els últims anys s'han descrit diferents gens responsables d'una MP monogènica (α-sinucleïna, Parkin, UCHL-1, PINK1, DJ-1 i LRRK2) (Lladó, Gaig i Molinuevo, 2006; Tan i Skipper, 2007). Malgrat que l'etiologia genètica representa un percentatge petit de tots els casos d'MP, aquestes troballes han contribuït a conèixer millor els mecanismes patogènics de l'MP esporàdica.
5.4.1.Gen de la α-sinucleïna
La primera mutació en el gen de la α-sinucleïna (PARK1; cromosoma 4) associada a una MP amb herència autosòmica dominant es va identificar el 1997 (Polymeropoulos et al., 1997). Posteriorment, també es va descriure que l'alteració de dosi gènica (duplicacions o triplicacions del gen de la α-sinucleïna) condueix a una MP (Ibáñez et al., 2004). Tanmateix, en conjunt, les mutacions en aquest gen són una causa poc freqüent en l'MP familiar. Els pacients descrits amb mutacions puntuals en aquest gen presentaven una MP amb edat d'inici més precoç que l'MP esporàdica, entorn dels 45 anys, i algunes característiques atípiques com mioclònies, hipoventilació i una progressió ràpida de la malaltia. A més, alguns pacients presenten un deteriorament cognitiu important, que comporta el diagnòstic clínic de malaltia per cossos de Lewy (Polymeropoulos et al., 1997). D'altra banda, les duplicacions del gen (tres còpies del gen normal) condueixen a una malaltia molt similar a l'MP idiopàtica, mentre que les famílies amb triplicacions (quatre còpies normals del gen) presenten un fenotip amb un inici més precoç, progressió ràpida i presència de demència (Ibáñez et al., 2004).
El gen de la α-sinucleïna consta de sis exons i codifica una proteïna de 140 aminoàcids, la α-sinucleïna, que es localitza a escala presinàptica i la funció de la qual encara no està aclarida, si bé coneixem que aquesta proteïna és el principal constituent dels cossos de Lewy. Els estudis genètics comentats suggereixen que, tant la disfunció de la proteïna α-sinucleïna com la seva sobreproducció, tindrien una funció rellevant en la fisiopatogènia de l'MP en comportar, probablement, la seva agregació i dipòsit amb la posterior toxicitat i mort neuronal.
5.4.2.Gen Parkin
El 1998, es va descriure la primera mutació en el gen Parkin (PARK2; cromosoma 6) com a responsable d'un parkinsonisme d'inici precoç i patró d'herència autosòmic recessiu (Kitada et al., 1998). Posteriorment, s'han descrit més de cent mutacions diferents en aquest gen, incloses mutacions puntuals i reordenacions exòniques com duplicacions i delecions (Tan i Skipper, 2007). Les mutacions en el gen Parkin són les responsables d'aproximadament el 70% dels parkinsonismes amb edat d'inici abans dels 20 anys i del 50% dels casos d'MP familiar amb patró autosòmic recessiu i almenys un membre afecte per la malaltia abans dels 45 anys (Periquet et al., 2003). Tanmateix, s'ha observat que gairebé la meitat dels pacients amb un parkinsonisme associat al gen Parkin inicia la malaltia després dels 40 anys, i presenta de vegades una edat d'inici i un fenotip clínic similar al dels pacients amb MP idiopàtica.
Les mutacions en aquest gen produeixen habitualment un parkinsonisme simètric de progressió lenta, acompanyat freqüentment per distonia focal en el peu i hiperreflèxia en extremitats inferiors. La seva edat d'inici sol ser inferior als 40 anys, fins i tot abans dels 20. Els símptomes parkinsonians solen respondre molt bé al tractament amb levodopa, encara que amb aparició precoç de discinèsies (Von Coelln, Dawson i Dawson, 2004). Els pacients portadors de mutacions en el gen Parkin presenten, en l'estudi neuropatològic, una pèrdua neuronal en la substància negra, però a diferència de l'MP idiopàtica no presenta cossos de Lewy (Mori et al., 1998).
El gen Parkin codifica la proteïna parkina. Aquesta proteïna actua com una ligasa de la ubiqüitina, i forma part del sistema ubiqüitina-proteosoma, el qual està implicat en les vies cel·lulars de degradació proteica. Les diferents mutacions descrites fins a l'actualitat causen una proteïna defectiva, cosa que suggereix que la pèrdua de funció d'aquesta proteïna implicaria la fallada del sistema ubiqüitina-proteosoma, la qual cosa conduiria a l'acumulació de proteïnes tòxiques al cervell i la mort neuronal consegüent. Aquestes troballes posen de manifest que el sistema ubiqüitina-proteosoma podria tenir una tasca important en la patogènia de l'MP.
La determinació del gen Parkin és d'utilitat clínica i estaria indicada en tots els parkinsonismes amb edat d'inici abans dels 20 anys i en parkinsonismes d'inici abans dels 45 anys, especialment si hi ha antecedents de la malaltia o de consanguinitat en la família.
5.4.3.Gen UCHL1
Una altra evidència que la disfunció del sistema ubiqüitina-proteosoma és important en la fisiopatogènia de l'MP és la descripció de mutacions en el gen UCHL1 (ubiquitin carboxil-terminal hidrolasa L1; PARK-5, cromosoma 4), el qual codifica per una proteïna que actua en aquest sistema (Leroy et al., 1998). Tanmateix, les mutacions en el gen UCHL1 tenen poca rellevància en la pràctica clínica, ja que representen una causa molt infreqüent d'MP.
5.4.4.Gen PINK1
El gen PINK1 (phosphatase and tensin (PTEN)-induced kinase 1; PARK-6; cromosoma 1), igual que el gen Parkin, és responsable d'un parkinsonisme autosòmic recessiu d'inici precoç (edat d'inici entre els 24 i 48 anys) (Valente et al., 2004), si bé la seva freqüència és molt més baixa. El quadre clínic causat per les mutacions en aquest gen es caracteritza per un parkinsonisme similar al causat per les mutacions del gen Parkin, si bé la distonia focal i la hiperreflèxia en extremitats inferiors serien menys freqüents. Aquest gen codifica una proteïna cinasa del mitocondri, la funció de la qual seria la transducció de senyals mitocondrials (Valente et al., 2004).
5.4.5.Gen DJ-1
Un altre gen causant de parkinsonisme d'inici precoç, amb un patró d'herència autosòmic recessiu amb fenotip clínic molt semblant a l'associat al gen Parkin, és el gen DJ-1 (PARK-7; cromosoma 1). Les mutacions en aquest gen són una causa infreqüent d'MP d'inici precoç i representen, probablement, menys de l'1% d'aquests casos (Abou-Sleiman, Healy i Wood, 2004). La proteïna codificada per aquest gen també es localitza en el mitocondri i actuaria protegint la neurona de l'estrès oxidatiu.
5.4.6.Gen LRRK2
Les mutacions en el gen LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2; PARK-8; cromosoma 12) van ser descrites en famílies amb una MP d'inici tardà amb patró autosòmic dominant, si bé posteriorment es va veure que també poden causar una MP esporàdica (Paisán-Ruiz et al., 2004). S'han descrit diferents mutacions en aquest gen, i la mutació G2019S és la més freqüent i present entre el 5%-6,6% dels casos d'MP familiars amb herència autosòmica dominant i entre l'1%-3% dels esporàdics (Di Fonzo et al., 2005). Una altra mutació (R1444G) té una freqüència elevada al País Basc, si bé altres estudis mostren una freqüència molt inferior en altres zones (Gaig et al., 2006).
Els pacients amb mutacions en el gen LRRK2 presenten un parkinsonisme amb edat d'inici entorn dels 50-70 anys, i es calcula que té una penetrància del 17% als 50 anys que augmenta al 85% als 70. El símptoma inicial més freqüent és la tremolor de repòs, i presenta també una asimetria dels signes parkinsonians, resposta excel·lent a la levodopa, desenvolupament de les complicacions motrius (fluctuacions o discinècies després de 6-8 anys d'evolució) i, habitualment, absència de demència (Paisán-Ruiz et al., 2004). Aquestes similituds amb l'MP idiopàtica i la seva freqüència relativament alta suggereixen que el gen LRRK2 podria ser un dels gens més implicats en l'MP, la qual cosa es tradueix en el fet que la recerca de mutacions en aquest gen podria tenir una funció rellevant en la pràctica clínica. L'estudi anatomopatològic d'alguns pacients amb mutacions en el gen LRRK2 és sorprenentment heterogeni, fins i tot dins d'una mateixa família.
La proteïna codificada pel gen LRRK2 és la dardarina, el nom de la qual deriva de la paraula basca darda ('tremolor'). La dardarina exerceix múltiples funcions, i una de les més importants és la seva activitat tirosina-cinasa catalítica (Paisán-Ruiz et al., 2004). El mecanisme patogènic pel qual actuarien les mutacions en aquest gen és la hiperfosforilació de proteïnes implicades en la neurodegeneració (proteïna tau i α-sinucleïna), la qual cosa provocaria la seva agregació i dipòsit neuronal amb la neurodegeneració consegüent.
Les mutacions en el gen LRRK2 causen una malaltia clínicament molt similar a l'MP idiopàtica. Així, aquests pacients presenten freqüentment una tremolor en repòs, asimetria dels signes parkinsonians, resposta excel·lent a la levodopa i desenvolupament de complicacions motrius després de 6-8 anys d'evolució.

5.5.Malalties per prions

Les malalties per prions o encefalopaties espongiformes transmissibles són un grup de malalties neurodegeneratives l'agent causal de les quals és el prió. Les quatre entitats que formen aquest grup són: la malaltia de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la malaltia de Gerstman-Straüssler-Scheinken (GSS), l'insomni familiar fatal (IFF) i kuru (Sánchez del Valle i Saiz, 2002).
L'ECJ és la malaltia per prions més freqüent. En el 85% dels casos és esporàdica, si bé en un 10-15% dels casos hi ha un patró d'herència autosòmic dominant. En aquests casos, habitualment es troben mutacions en el gen de la proteïna priònica (PRNP; cromosoma 20). L'edat d'inici més freqüent de l'ECJ se situa entre els 55 i 75 anys, i clínicament es caracteritza per un deteriorament cognitiu habitualment d'evolució ràpida, afectació cerebel·losa i trastorns visuals. La majoria dels pacients (90%) sol morir l'any del diagnòstic, si bé hi ha alguns casos amb supervivència superior als deu anys. Des del punt de vista neuropatològic, les troballes histològiques característiques en l'ECJ són l'espongiosi, la pèrdua neuronal, l'astrocitosi i la formació de plaques positives de proteïna priònica. El canvi espongiforme consisteix en una fina vacuolització del neuròpil de la substància grisa.
L'IFF es caracteritza, clínicament, per un quadre progressiu d'insomni intractable acompanyat de disautonomia, alteracions motrius, mioclònies, atàxia i demència. Freqüentment, és heretat de manera autosòmica dominant i associat a una mutació en el codó 178 del gen PRNP, si bé també se n'han descrit casos esporàdics. La neuropatologia de l'IFF es caracteritza per una degeneració selectiva del tàlem i els nuclis olivaris inferiors.
La malaltia de GSS presenta un curs més prolongat que els casos anteriors (2-5 anys) i la seva clínica es caracteritza per una atàxia cerebel·losa i símptomes pseudobulbars, disàrtria i paraparèsia espàstica, i és la demència d'aparició tardana. També presenta un patró d'herència autosòmica dominant i la mutació més freqüentment descrita es troba en el codó 102 del gen PRNP. En els estudis patològics de pacients afectes de GSS, s'observa acumulació de plaques d'amiloide amb proteïna priònica en el cervell i cerebel.
El kuru va ser descrit a Nova Guinea en un grup tribal amb ritus de canibalisme. Clínicament, cursa amb inestabilitat postural i tremolor en estadis inicials i, posteriorment, apareix un deteriorament cognitiu. La supervivència mitjana és d'1 any.

5.6.Conclusió

Hem revisat les malalties neurodegeneratives determinades genèticament més prevalents i els principals gens implicats en cadascuna d'elles. El descobriment de les alteracions genètiques en aquests gens, juntament amb la descripció de diferents mecanismes patogènics pels quals aquests conduirien a la neurodegeneració, han permès entendre millor quins són els possibles mecanismes implicats en la fisiopatogènia de la neurodegeneració. A més, les troballes genètiques tenen una utilitat clínica important, ja que permeten confirmar el diagnòstic d'aquestes malalties i, com es comenta en un altre capítol, la possibilitat de fer un consell genètic. En un futur, la identificació de nous gens determinants o que actuïn com a factors de risc de patir malalties neurodegeneratives ens aportaran informació nova en la seva fisiopatogènia, la qual cosa afavoreix el desenvolupament de noves teràpies específiques.

Exercicis d'autoavaluació

Apartat 2. Genètica i neuroimatge
1. La informació proporcionada per la neuroimatge amb relació a les variacions genètiques en la població es pot considerar...
a) un endofenotip, en la mesura que aquesta informació es pot relacionar més estretament amb els factors genètics que els diagnòstics clínics o les característiques conductuals.
b) un fenotip intermedi, ja que la informació sobre l'estructura i la funció del cervell es troba en una localització intermèdia entre la genètica i el comportament.
c) una informació similar a la proporcionada pels estudis conductuals.
d) una informació que permet quantificar directament els efectes de l'expressió dels gens estudiats al cervell.
2. Els estudis d'heretabilitat de la morfologia cerebral indiquen que...
a) els nivells de l'heretabilitat són homogenis per a tota la neoescorça.
b) el volum de l'hipocamp presenta un alt nivell d'heretabilitat.
c) hi ha determinades regions de la substància blanca amb alts índexs d'heretabilitat.
d) el volum global de l'encèfal no presenta una heretabilitat destacable.
3. L'al·lel e4 de l'apolipoproteïna E s'ha relacionat amb una major reducció del volum cerebral especialment en...
a) l'hipocamp i les estructures adjacents.
b) l'escorça prefrontal.
c) la substància blanca anterior.
d) l'escorça temporooccipital.
4. Funcionalment, i durant la realització de tasques cognitives, les persones d'edat avançada sense demència i portadores de l'al·lel e4 tendeixen a presentar...
a) menors activacions en la neoescorça, i reflecteixen un deteriorament cerebral major.
b) una variant genètica que no influeix de manera significativa en l'activació cerebral.
c) majors activacions en la neoescorça, i reflecteixen un esforç cerebral major.
d) Cap de les opcions anteriors no és certa.
5. El polimorfisme Met/Val del factor derivat del creixement nerviós (BNDF, brain derived neurotrophic factor)...
a) no té una implicació significativa en l'estructura i la funció cerebrals en humans.
b) influeix en els processos d'aprenentatge, i en l'estructura i la funció de l'hipocamp, probablement per un mecanisme de tipus cerebrovascular.
c) influeix en els processos d'aprenentatge i en l'estructura i la funció de l'hipocamp, probablement per un mecanisme relacionat amb la plasticitat cerebral.
d) només afecta la funció i estructura cerebrals en animals experimentals.
6. El mecanisme a partir del qual els polimorfismes del gen de la COMT i de la DAT, estudiats en relació amb la neuroimatge funcional, modulen l'activitat del cervell durant tasques cognitives està relacionat amb...
a) l'atròfia de l'hipocamp.
b) el grau de disponibilitat del neurotransmissor associat a cada una de les variants genètiques.
c) el nombre de receptors dopaminèrgics D2.
d) el volum de l'escorça prefrontal.
7. L'observació que el genotip COMT Met/Met impedeix l'aparició d'un patró d'activació òptim entre l'escorça prefrontal dorsolateral i l'escorça parietal durant la realització de proves de memòria de treball, independentment del genotip per a un polimorfisme del gen GRM3 (receptor metabotròpic del glutamat), reflecteix un efecte...
a) additiu del gen COMT sobre el GRM3 per al funcionament cerebral.
b) de correlació entre un factor genètic i un altre d'ambiental.
c) epistàtic del gen COMT sobre el GRM3 per al funcionament cerebral.
d) de codominància de tots dos gens per al funcionament cerebral.
8. L'observació que hi ha una relació entre el nombre d'al·lels òptims quant a la regulació de la dopamina al cervell per als gens COMT (al·lel Met) i DAT (al·lel de 10 repeticions) i el grau d'activació cerebral en una regió de l'escorça prefrontal implicada en el processament de memòria de treball en humans es pot explicar per...
a) un efecte genètic additiu d'aquests gens sobre el funcionament cerebral.
b) una correlació entre un factor genètic i un altre d'ambiental.
c) un efecte epistàtic d'aquests gens en el funcionament cerebral.
d) un efecte de codominància de tots dos gens per al funcionament cerebral.
9. Una aproximació a l'estudi dels mecanismes a partir dels quals determinades variacions genètiques poden modular l'estructura i funció del cervell és...
a) l'estudi dels nivells d'ARNm en sang dels pacients investigats mitjançant neuroimatge.
b) l'estudi dels nivells d'ARNm al cervell dels pacients investigats mitjançant neuroimatge.
c) l'estudi dels nivells d'ARNm al cervell d'individus post mortem amb el mateix genotip que els subjectes investigats mitjançant neuroimatge.
d) l'estudi dels nivells de la proteïna en sang d'individus post mortem amb el mateix genotip que els subjectes investigats mitjançant neuroimatge.
10. La variació polimòrfica estudiada en humans en relació amb el gen transportador de la serotonina (SET) sembla influir en la funció cerebral afectant principalment...
a) el sistema motor nigroestriat.
b) l'escorça prefrontal dorsolateral.
c) l'hipocamp.
d) l'amígdala i el sistema límbic.
Apartat 3. Perspectives en genètica de la personalitat
11. Un tret de personalitat...
12. Les dimensions i els trets de personalitat segueixen un patró d'herència...
13. En relació amb el neuroticisme, quina combinació d'al·lels del gen del transportador de la serotonina està relacionada amb puntuacions baixes en aquesta dimensió?
14. En els individus portadors de l' al·lel s del gen SLC6A4, l'amígdala es mostra .................. quan ha de respondre a estímuls de tipus emocional i valència negativa.
15. L'heretabilitat de l'emocionalitat positiva se situa entre...
16. Quin és el gen del conjunt de receptors de la dopamina que s'ha relacionat més intensament amb la cerca de la novetat o l'emocionalitat positiva?
17. Quin tipus d'herència seguiria la mutació que van descobrir Brunner i altres (1993) en la família holandesa segons l'arbre genealògic?
18. Els gens que principalment regularien el comportament impulsiu i antisocial són...
19. Amb què interactua el gen de la MAOA en la infantesa per desenvolupar un comportament antisocial en l'edat adulta?
20. Com es pot salvar la distància que hi ha entre gens i personalitat?
Apartat 4. Perspectives en psicopatologia
21. Respecte als subtipus del TDAH...
22. En l'esquizofrènia s'han implicat diversos loci. Quin és el tipus d'herència més plausible?
23. El polimorfisme Val158Met del gen de la catecol-O-metiltransferasa s'ha implicat en...
24. Quin gen o gens relacionats amb la personalitat ansiosa s'han relacionat també de manera clara amb el trastorn depressiu major?
25. La hipòtesi del continuum de les psicosis pressuposa que...
26. Un endofenotip...
27. Es coneix l'increment de la prevalença de l'anorèxia nerviosa en els últims temps, i alguns han postulat possibles causes ambientals (com la moda). Quina n'és l'heretabilitat?
28. En l'alcoholisme, quin gen o gens s'han associat més intensament amb la protecció davant la dependència de l'alcohol?
29. L'heretabilitat de l'alcoholisme pot canviar en funció del tipus?
30. En els trastorns del control dels impulsos, amb quina dimensió o dimensions de la personalitat i amb quin gen o gens els relacionaríeu en primera instància?
Apartat 5. Genètica de les principals malalties neurodegeneratives
31. Quina de les malalties següents amb patró d'herència autosòmic dominant presenta un fenomen d'anticipació?
32. Quin d'aquests gens implicats en la malaltia d'Alzheimer no produeix una malaltia d'inici precoç i patró autosòmic dominant?
33. La malaltia d'Alzheimer determinada genèticament es caracteritza clínicament per...
34. Quina de les premisses següents és falsa en la malaltia d'Alzheimer?
35. Quin dels mecanismes patogènics següents condueix a la neurodegeneració causada per mutacions al gen MAPT?
36. Recentment, s'ha descrit que un dels gens següents causa neurodegeneració per haploinsuficiència. Quin dels següents?
37. Quina de les correlacions geneticopatològiques següents no és certa?
38. Davant d'un pacient amb un parkinsonisme d'inici precoç i antecedents familiars de parkinsonisme que suggereix un patró d'herència autosòmic recessiu, quin dels gens següents no sol·licitaríeu?
39. Amb relació al parkinsonisme causat per mutacions al gen LRRK2, quina de les frases següents és falsa?
40. Amb relació a les prionosis, quina de les premisses següents és falsa?
Activitats
El gen relacionat amb les prionosis és el gen PRNP localitzat al cromosoma 20.
En el 85% dels casos de malaltia de Creutzfeldt-Jakob són d'origen genètic, i presenten un patró d'herència autosòmic dominant.
L'insomni familiar fatal s'hereta freqüentment de manera autosòmica dominant i s'associa a una mutació en el codó 178 del gen PRNP.
La mutació més freqüentment descrita que produeix una malaltia de Gerstman-Straüssler-Scheinken es troba en el codó 102 del gen PRNP.

Solucionari

1.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


2.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


3.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


4.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


5.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


6.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


7.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


8.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


9.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


10.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


11.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


12.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


13.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


14.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


15.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


16.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


17.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


18.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


19.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


20.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


21.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


22.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


23.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


24.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


25.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


26.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


27.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


28.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


29.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


30.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


Bibliografia

Bibliografia de l'apartat "Genètica i funcions cognitives en humans"
Alarcón, M., Plomin, R., Fulker, D. W., Corley, R., i DeFries, J. C. (1998). Multivariate path analysis of specific cognitive abilities data at 12 years of age in the Colorado Adoption Project. , 28, 255-64.
Ariza, M., Pueyo, R., Matarín M. M., Junqué, C., Mataró, M., Clemente, I., Moral, P., Poca, M. A., Garnacho, A., i Sahuquillo, J. (2006) Influence of APOE polymorphism on cognitive and behavioural outcome in moderate and severe traumatic brain injury. , 77, 1106-1107.
Baddeley, A. (1992) Working memory
Barnett, J. H., Heron, J., Ring, S. M., Golding, J., Goldman, D., Xu, K., i Jones, P. B. (2007) Gender-specific effects of the catechol-O methyltransferase Val108/158Met polymorphism on cognitive function in children., 164, 142-9.
Bartrés Faz, D., Junqué, C., López, A., Valveny, N., Moral, P., Gálvez, E., López, T., Moya, A., Navarro, J.L., i Clemente, I. (1999). Apo E influences declarative and procedural learning in age-associated memory impairment. , 10, 2923-2927.
Bartrés Faz, D., Junqué, C., Serra-Grabulosa, J. M., López-Alomar, A., Moya, A., Bargalló, N., Mercader, J. M., Moral, P., i Clemente, I.C. (2002) Dopamine polymorphism associates with caudate nucleus volume and cognitive performance in memory impaired subjects. , 13, 1121-1125.
Bathum, L., Christiansen, L., Jeune, B., Vaupel, J., McGue, M., i Christensen, K. (2006). Apolipoprotein e genotypes: relationship to cognitive functioning, cognitive decline, and survival in nonagenarians. , 54, 654-658.
Bendixen, M.H., Nexø, B.A., Bohr, V.A., Frederiksen, H., McGue, M., Kølvraa, S., i Christensen, K. (2004). A polymorphic marker in the first intron of the Werner gene associates with cognitive function in aged Danish twins. , 39, 1101-1107.
Benítez-Burraco, A. (2008). FOXP2 y la biología molecular del lenguaje: nuevas evidencias. II: Aspectos moleculares e implicaciones para la ontogenia y la filogenia del lenguaje. 46, 351-359.
Bennet, A. M., Di Angletantonio, E., Ye, Z., Wensley, F., Dahlin, A., Ahlbom, A., Keavney, B., Collins, R., Wiman, B., de Faire, U., i Danesh, J. (2007). Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. , 298, 1300-1311.
Bouchard, T. J., i McGue, M. (2003). Genetic and environtmental influences on human psychological differences. , 54, 4-45.
Bruder, G. E., Keilp, J. G., Xu, H., Shikhman, M., Schori, E., Gorman, J. M., i Gilliam, T. C. (2007) Catechol-O-methyltransferase (COMT) genotypes and working memory: associations with differing cognitive operations. , 58, 901-7.
Burwick, R. M., Ramsay, P. P., Haines, J. L., Hauser, S. L., Oksenberg, J. R., Pericak-Vance, M. A., Schmidt, S., Compston, A., Sawcer, S., Cittadella, R., Savettieri, G., Quattrone, A., Polman, C. H., Uitdehaag, B. M., Zwemmer, J. N., Hawkins, C. P., Ollier, W. E., Weatherby, S., Enzinger, C., Fazekas, F., Schmidt, H., Schmidt, R., Hillert, J., Masterman, T., Hogh, P., Niino, M., Kikuchi, S., Maciel, P., Santos, M., Rio, M. E., Kwiecinski, H., Zakrzewska-Pniewska, B., Evangelou, N., Palace, J., i Barcellos, L. F. (2006). APOE epsilon variation in multiple sclerosis susceptibility and disease severity: some answers. , 66, 1373-1383.
Butcher, L. M., Davis, O. S. P., Graig, I. W., i Plomin, R. (2007). Genomewide QTL association scan of general cognitive ability using pooled DNA and 500K SNP microarrays. , Dec 18 [Epub ahead of print].
Caspi, A., Williams, B., Kim-Cohen, J., Craig, I. W., Milne, B. J., Poulton, R., Schalkwyk, L. C., Taylor, A., Werts, H., i Moffitt, T.E. (2007) Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism. , 104, 18860-18865.
Comings, D. E., Wu, S., Rostamkhani, M., McGue, M., Lacono, W. G., Cheng, L. S. C., i MacMurray, J. P. (2003). Role of the cholinergic 2 muscarinic receptor (CHRM2) gene in cognition. , 8, 10-11.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Risch, N. J., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C., Rimmler, J. B., Locke, P. A., Conneally, P. M., Schmader, K. E., Small, G. W., Roses, A. D., Haines, J. L., i Pericak Vance, M. A. (1994) Protective effect of apolipoprotein E type 3 allele for late onset Alzheimer's disease. , 7, 180-184.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C., Small, G. W., Roses, A. D., Haines, J. L., i Pericak-Vance, M. A. (1993) Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. , 261, 921-3.
Davignon, J., Gregg, R. E., i Sing, C. F. (1988). Apolipoprotein E polymorphisms and atherosclerosis. , 8, 1-21.
De Frias, C. M., Annerbrink, K., Westberg, L., Eriksson, E., Adolfsson, R., i Nilsson, L. G. (2005) Catechol O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with cognitive performance in nondemented adults. , 17, 1018-25.
De Quervain, D. J-F., Henke, K., Aerni, A., Coluccia, D., Wollmer, A., Hock, C., Nitsch R. M., i Papassotiropoulos, A. (2003) A functional genetic variation of the 5-HT2a receptor affects human memory. , 6, 1141-1142.
De Quervain, D. J-F., Kolassa, I-T., Ertl, V., Onyut, P. L., Neuner, F., Elbert, T., i Papassotiropoulos, A. (2007) A deletion variant of the 2b-adrenoceptor is related to emotional memory in Europeans and Africans. , 10, 1137-1139.
De Quervain, D. J-F., i Papassotiropoulos, A. (2006). Identification of a genetic cluster influencing memory performance and hippocampal activity in humans. , 103, 4270–4274.
Deary, I. J, Whiteman, M.C, Pattie, A., Starr, J. M., Hayward, C., Wright, A. F., Visscher, P. M., Tynan, M. C., i Whalley, L. J. (2004) Apolipoprotein e gene variability and cognitive functions at age 79: a follow-up of the Scottish mental survey of 1932. , 19, 367-71.
Deary, I. J., Spinath, F. M., i Bates, T. C. (2006). Genetics of intelligence. , 14, 690-700.
Dempster, E., Toulopoulou, T., McDonald, C., Bramon, E., Walshe, M., Filbey, F., Wickham, H., Sham, P. C., Murray, R. M., i Collier, D.A. (2005) Association between BDNF val66 met genotype and episodic memory. , 134, 73-75.
Diaz-Asper, C. M., Goldberg, T. E., Kolachana, B. S., Straub, R. E., Egan, M. F., i Weinberger, D. R. (2008) Genetic variation in catechol-O-methyltransferase: effects on working memory in schizophrenic patients, their siblings, and healthy controls., 63, 72-9.
Dick, D. M., Aliev, F., Kramer, J., Wang, J. C., Hinrichs, A., Bertelsen, S., Kuperman, S., Schuckit, M., Nurnberger, J., Edenberg, H. J., Porjesz, B., Begleiter, H., Heselbrock, V., Goate, A., i Bierut, L. (2007). Association of CHRM2 with IQ: converging evidence for a gene influencing intelligence. Behavioral Genetics, 37, 265-272.
Egan, M. F., Kojima, M., Callicott, J. H., Goldberg, T. E., Kolachana, B. S., Bertolino, A., Zaitsev, E., Gold, B., Goldman, D., Dean, M., Lu, B., i Weinberger, D. R. (2003). The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. , 112, 257-269.
Farrer, L. A., Cupples, L. A., Haines, J. L., Hyman, B., Kukull, W. A., Mayeux, R., Myers, R. H., Pericak-Vance, M. A., Risch, N., i Van Duijn, C. M. (1997) Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. , 278, 1349-56.
Froehlich, T. E., Lanphear, B. P., Dietrich, K. N., Cory-Slectha, D. A., Wang, N., i Kahn, R. S. (2007) Interactive effects of a DRD4 polymorphism, lead and sex on executive functions in children. 62, 243-249.
Goldberg, T. E., Iudicello, J., Russo, C., Elveva, B., Straub, R., Egan, M. F., i Weinberger, D. R. (2008) BDNF Val66Met polymorphism significantly affects d' in verbal recognition memory at short and long delays. 77, 20-4.
Gosso, F. M., De Geus, E. J. C., Polderman T. J. C., Boomsma, D. I., Posthuma, D., i Heutink, P. (2007). Exploring the functional role of the CHRM2 gene in human cognition: results from a dense genotyping and brain expression study. , 8, 66.
Hansell, N. K., James, M:R., Duffy, D. L., Birley, A. J., Luciano, M., Geffen, G. M., Wright, M. J., Montgomery, G. W., i Martin, N. G. (2006). Effect of the BDNF V166M polymorphism on working memory in healhy adolescents. , 6, 260-268.
Harris, S. E., Fox, H., Wright, A. F., Hayward, C., Starr, J. M., Whalley, L. J., i Deary, I. J. (2006) The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is associated with age-related change in reasoning skills. , 11, 505-513.
Harris, S. E., Fox, H., Wright, A. F., Haywards, C., Starr, J. M., Whalley, L. J., i Deary, I. J. (2007). A genetic association analysis of cognitive ability and cognitive ageing using 325 markers for 109 genes associated with oxidative stress or cognition. , 8, 243.
Helkala, E. L., Koivisto, K., Hanninen, T., Vanhanen, M., Kervinen, K., Kuusisto, J., Mykkanen, L., Kesaniemi, Y. A., Laakso, M., i Riekkinen, P. (1996). Memory functions in human subjects with different apolipoprotein E phenotypes during a 3-year population-based follow-up study. , 204, 177-180.
Ho, B. C., Wassink, T. H., O'Leary, D. S., Sheffield, V. C., i Andreasen, N. C. (2005) Catechol-O-methyl transferase Val158Met gene polymorphism in schizophrenia: working memory, frontal lobe MRI morphology and frontal cerebral blood flow. , 10, 287-98.
Huang, X., Chen, P., Kaufer, D. I., Tröster, A. I., i Poole, C. (2006). Apolipoprotein E and dementia in Parkinson disease: a meta-analysis. , 63, 189-193.
Huentelman, M. J., Papassotiropoulos, A., Craig, D. W., Hoerndli, F. J., Pearson, J. V., Huynh, K-D, Corneveaux, J., Hänggi, J., Mondadori, C. R. A., Buchmann, A, Reiman E. M., Henke K., de Quervain, D. J.-F., i Stephan D. A. Calmodulin binding transcription activator 1 (CAMTA1) alleles predispose human episodic memory performance (2007). , 16, 1469–1477.
Johnson, W., Bouchard Jr, T. J., McGue, M., Segal, N. L., Tellegen, A., Keyes, M., i Gottesman, I. I. (2007). Genetic and environtmental influences on the Verbal-Perceptual-Image Rotation (VPR) model of the structure of mental abilities in the Minnesota study of twins reared appart. , 35, 542-562.
Johnson, W. i Bouchard Jr., T. J. (2005). The Structure of Human Intelligence: It's verbal, perceptual, and image rotation (VPR), not fluid and crystallized. , 33, 393−416.
Jorm, A. F., Mather, K. A., Butterworth, P., Anstey, K. J., Christensen, H., i Easteal, S. (2007). APOE genotype and cognitive functioning in a large age-stratified population sample. 21, 1-8.
Khachaturian, A. S., Corcoran, C. D., Mayer, L. S., Zandi, P. P., i Breitner, J. C. (2004) Apolipoprotein E epsilon4 count affects age at onset of Alzheimer disease, but not lifetime susceptibility: The Cache County Study. , 61, 518-24.
Kovas, Y. i Plomin, R. (2006). Generalist genes: implications for the cognitive sciences. 10 (5), 198-203.
Lane H-Y., Liu Y-C., Huang, C-L., Hsieh, C-L., Chang, Y-L., Chang, L., Chang, Y-C., i Chang, W-H. (2008) Prefrontal executive function and D1, D3, 5-HT 2ª and 5-HT6 receptor gene variations in healthy adults. 33, 47-53.
Laws, S. M., Clarnette, R. M., Taddei, K., Martins, G., Paton, A., Hallmayer, J., Almeida, O.P., Groth, D. M., Gandy, S. E., Förstl, H., i Martins, R. N. (2002) APOE-epsilon4 and APOE -491A polymorphisms in individuals with subjective memory loss. Molecular Psychiatry, 7, 768-775.
Miyajima, F., Ollier, W., Mayes, A., Jackson, A., Thacker, N., Rabitt, P., Pendleton, N., Horan, M., i Payton, A. Brain-derived neurotrophic factor polymorphism Vat66Met influences cognitive abilities in the elderly (2007). , Oct 31 [Epub ahead of print].
Mondadori, R. A., de Quervain D. J.-F., Buchmann A, Mustovic, H., Wollmer, M. A., Schmidt, C., Boesiger, P., Hock, C., Nitsch, R. M., Papassotiropoulos, A., i Henke, K. (2007) Better Memory and Neural Efficiency in Young Apolipoprotein E e4 Carriers. 17, 1934-1947.
Neubauer, A. C., Spinath, F. M., Reimann, R., Angleitner, A., i Borkenau, P. (2000) Influences on two measures of speed of information processing and their relation to psychometric intelligence: Evidence from the German Observational Study of Adult Twins. , 28, 264-269.
O'Hara, R., Schröder, C. M., Mahadevan, R., Schatzberg A. F., Lindley, S., Fox, S., Weiner, M., Kraemer, H. C., Lin, X., Gray, H. L., i Hallmayer, J. F. (2007) Serotonin transporter polymorphism, memory, and hippocampal volume in the elderly: association and interaction with cortisol. , 12, 544–555.
Oriá, R. B., Patrick, P. D., Blackman, J. A., Lima, A. A., i Guerrant, R. L. (2007) Role of apolipoprotein E4 in protecting children against early childhood diarrhea outcomes and implications for later development. , 68, 1099-107.
Panza, F., D'Introno, A., Colacicco, A. M., Basile, A. M., Capurso, C., Kehoe, P. G., Capurso, A., i Solfrizzi, V. (2004) Vascular risk and genetics of sporadic late-onset Alzheimer's disease. , 111, 69-89.
Papassotiropoulos, A., Stephan D. A., Huentelman, M. J., Hoerndl F. J., Craig, D. W., F. J., Pearson, J. V., Huynh, Brunner, F., Corneveaux, J., Osborne, D., Wollmer, A., Aerni, A., Coluccia, D., Hänggi, J., Mondadori, C. R. A., Buchmann, A., Reiman E. M., Caselli, R. J., Henke, K., i De Quervain, D.J-F. (2006) Common Kibra Alleles Are Associated with Human Memory Performance. , 314, 475-478.
Papassotiropoulos, A., Wollmer, A., Aguzzi, A., Hock, C., Nitsch, R., i De Quervain, D.J-F. (2005) The prion gene is associated with human long-term memory. , 14, 2241–2246.
Peila, R., White, L. R., Petrovich, H., Masaki, K., Ross, G. W., Havlik, R. J., i Launer, L. J. (2001) Joint effect of the APOE gene and midlife systolic blood pressure on late-life cognitive impairment: the Honolulu-Asia aging study. , 32, 2882-9.
Plomin, R., DeFries, J. C., McClearn, G. E., i McGuffin, P. (2002) (4a edició). Barcelona. Ariel Ciencia.
Poirier, J., Aubert, I., Quirion, R., Farlow, M., Nalbantoglu, J., Gilfix, B. X., i Gauthier, S. (1995) Apolipoprotein ε4 allele as a predictor of cholinergic deficits an treatment outcome in Alzheimer's disease. , 92, 12260-12264.
Polderman, T. J. C., Posthuma, D., De Sonneville, L. M. J., Stins, J. F., Verhulst, F. C., i Boomsma, D. I. (2007) Genetic analyses of the stability of executive functioning during childhood. , 76, 11-20.
Polvikoski, T., Sulkava, R., Maltia, M, Karnulainen, K., Vuorio, A., Verkkoniemi, A., Niinisto, L, Halonen, P., i Knotula, K. (1995) Apolipoprotein E, dementia and cortical deposition of b-amyloid proten. , 9, 1242-1247.
Reuter, M., Küpper, Y., i Henning, J. (2007). Association between a polymorphim in the promotre region of the TPH2 gene and the personality trait of harm avoidance. , 10, 401-404.
Reynolds, C. A., Gatz, M., Berg, S., i Pedersen, N. L. (2007). Genotype-environment interactions: cognitive aging and social factors. , 10, 241-254.
Rosa, A., Peralta, V., Cuesta, M. J., Zarzuela, A., Serrano, F., Martínez-Larrea, A., i Fañanás, L. (2004) New evidence of association between COMT gene and prefrontal neurocognitive function in healthy individuals from sibling pairs discordant for psychosis. , 161, 1110-2.
Scott, J. (1993). Apolipoprotein E and Alzheimer's disease. , 342, 696.
Seshadri, S., DeStefano, A. L., Au, R., Massaro, J. M., Beiser, A. S., Kelly-Hayes, M., Kase, C. S., D'Agostino, R. B., DeCarlis, C., Atwood, L. D., i Wolf, P. A. (2007). Genetic correlates of brain aging on MRI and cognitive test measures: a genome-wide association and linkage analysis in the Framingham study. , 8(Suppl 1):S15.
Small, B. J., Basun, H., i Bäckman, L. (1998) Three-year changes in cognitive performance as a function of apolipoprotein E genotype: evidence from very old adults without dementia. , 13, 80-87.
Small, B. J., Rosnick, C. B., Fatriglioni, L, i Bäckman, L. (2004). Apolipoprotein E and cognitive performance: a Meta-Analysis. , 19, 592-600.
Strobel, A., Dreisbach, G., Müller, J., Goschke, T., Brocke, B., i Lesch, K-P. (2007) Genetic variation of serotonin function and cognitive control. , 19, 1923-1931.
Sudlow, C., Martínez González, N. A., Kim, J., i Clark, C. (2006) Does apolipoprotein E genotype influence the risk of ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, or subarachnoid hemorrhage? Systematic review and meta analyses of 31 studies among 5961 cases and 17,965 controls. , 37, 364 70.
Tsai, S. J., Hong, C. J., Yu, Y. W., i Chen. T. H. (2004) Association study of a brain-derived neurotrophich factor (BDNF) Val66Met polymorphism and personality trait and intelligence in healthy young females. , 49, 13-16.
Turkheimer, E., Haley, A., Waldron, M., D'Onofrio, B., i Gottesman, I. I. (2003). Socioeconomic status modifies heritability of IQ in young children. , 14, 623-628.
Wadsworth, S. J., Corley, R. P., Hewitt, J. K., Plomin, R., i DeFries, J. C. (2002). Parent-offspring resemblance for reading performance at 7, 12 and 16 years of age in the ColoradoAdoption Project. , 43, 769–774.
Xu H. Kellendonk C. B., Simpson E. H., Keilp J. G., Bruder G. E., Polan H. J., Kandel E. R., i Gilliam T. C. (2007) DRD2 C957T polymorphism interacts with the COMT Val158Met polymorphism in human working memory ability. , 90, 104-107.
Xu, M. Q., St Clair, D., i He, L. (2006). Meta-analysis of association between ApoE epsilon4 allele and schizophrenia. , 84, 228-235.
Xu, P. T., Gilbert, J. R., Qiu, H. L., Ervin, J., Rothrock-Christian, T. R., Hulette, C., i Schmechel, D. E. (1999) Speciffic regional transcription of apolipoprotein E in human brain regions. , 154, 601-611.
Zhang, Y., Bertolino, A., Fazio, L., Blasi, G., Rampino, A., Romano, R., Lee, M-L. T., Xiao, T., Papp, A., Wang, D., i Sadée, W. (2007). Polymoprhisms in human dopamine D2 gene affect gene expresion, splicing, and neuronal activity during working memory. , 18, 20552-20557.
Bibliografia de l'apartat "Genètica i neuroimatge"
Baaré, W. F., Hulshoff Pol, H. E., Boomsma, D. I., Posthuma, D., De Geus, E. J., Schnack, H. G., Van Haren, N. E., Van Oel, C. J., i Kahn, R. S. (2001). Quantitative genetic modeling of variation in human brain morphology. 11, 816-824.
Bartley, A. J., Jones, D. W., i Weinberger, D. R. (febrer, 1997). Genetic variability of human brain size and cortical gyral patterns. 2, 257-269.
Bartrés Faz, D., Junqué, C., Clemente, I. C., López-Alomar, A., Bargalló, N., Mercader, J. M., i Moral, P. (2002a). Relationship among (1)H-magnetic resonance spectroscopy, brain volumetry and genetic polymorphisms in humans with memory impairment. 26, 177-180.
Bartrés Faz, D., Junqué, C., Clemente, I. C., Serra-Grabulosa, J. M., Guardia, J., López-Alomar, A., Sánchez-Aldeguer, J., Mercader, J. M., Bargalló, N., Olondo, M., i Moral, P. (2001). MRI and genetic correlates of cognitive function in elders with memory impairment. 22, 449-459.
Bartrés Faz, D., Junqué, C., López, A., Valveny, N., Moral, P., Gálvez, E., López, T., Moya, A., Navarro, J. L., i Clemente, I. (1999). Apo E influences declarative and procedural learning in age-associated memory impairment. 10, 2923-2927.
Bartrés Faz, D., Junqué, C., Serra-Grabulosa, J. M., López-Alomar, A., Moya, A., Bargalló, N., Mercader, J. M., Moral, P., i Clemente, I. C. (2002b). Dopamine polymorphism associates with caudate nucleus volume and cognitive performance in memory impaired subjects. 13, 1121-1125.
Bartrés Faz, D., Martí, M. J., Junqué, C., Solé-Padullés, C., Ezquerra, M., Bralten, L. B. C., Gaig, C., Campdelacreu, J., Mercader, J. M., i Tolosa, E. (2007a). Increased cerebral activity in Parkinson's disease patients carrying the DRD2 allele during a demanding motor a compensatory mechanism?6, 588-592.
Bartrés Faz, D., Serra-Grabulosa, J. M., Sun, F. T., Solé-Padullés, C., Rami, L., Molinuevo, J. L., Bosch, B., Mercader, J. M., Bargalló, N., Falcón, C., Vendrell, P., Junqué, C., i D'Esposito, M. (7 de juny, 2007b). Functional connectivity of the hippocampus in elderly with mild memory dysfunction carrying the APOE epsilon 4 allele.
Bertolino, A., Blasi, G., Latorre, V., Rubino, V., Rampino, A., Sinibaldi, L., Caforio, G., Petruzzella, V., Pizzuti, A., Scarabino, T., Nardini, M., Weinberger, D. R., i Dallapiccola, B. (2006). Additive effects of genetic variation in dopamine regulating genes on working memory cortical activity in human brain. 26, 3918-3922.
Bondi, M. W., Houston, W. S., Eyler, L. T., i Brown, G. G. (2005). fMRI evidence of compensatory mechanisms in older adults at genetic risk for Alzheimer disease. 64, 501-508.
Bookheimer, S. Y., Strojwas, M. H., Cohen, M. S., Saunders, A. M., Pericak- Vance, M. A., Mazziotta, J. C., i Small, G. W. (2000). Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimer's disease. 343, 450-456.
Bueller, J. A., Aftab, M., Sen, S., Gómez-Hassan, D., Burmeister, M., i Zubieta, J. K. (2006). BDNF Val66Met allele is associated with reduced hippocampal volume in healthy subjects. 59, 812-815.
Caldú, X., Vendrell, P., Bartrés Faz, D., Clemente, I., Bargalló, N., Jurado, M. A., Serra-Grabulosa, J. M., i Junqué, C. (2007). Impact of the COMT Val108/158 Met and DAT genotypes on prefrontal function in healthy subjects. 34, 1437-1444.
Carmelli, D., DeCarli, C., Swan, G. E., Jack, L. M., Reed, T., i Wolf, P. A. (1998). Evidence for genetic variance in white matter hyperintensity volume in normal elderly male twins. , 29, 1177-1181.
Chen, J., Lipska, B. K., Halim, N., Ma, Q. D., Matsumoto, M., Melhem, S., Kolachana, B. S., Hyde, T. M., Herman, M. M., Apud, J., Egan, M. E., Kleinman, J. E., i Weinberger, D. R. (2004). Functional analysis of genetic variation in catechol-o-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. 75, 807-821.
Cooper, J. A., Sagar, H. J., Jordan, N., Harvey, N. S., i Sullivan, E. V. (1991). Cognitive impairment in early, untreated Parkinson's disease and its relationship to motor disability. 114, 2095-2122.
Egan, M. F., Goldberg, T. E., Kolachana, B. S., Callicot, J. H., Mazzanti, C. M., Straub, R. E., Goldman, D., i Weinberger, D. R. (2001). Effect of COMT Val108/158Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. 98, 6917-6922.
Egan, M. F., Kojima, M., Callicott, J. H., Goldberg, T. E., Kolachana, B. S., Bertolino, A., Zaitsev, E., Gold, B., Goldman, D., Dean, M., Lu, B., i Weinberger, D. R. (2003). 112, 257-269.
Espeseth, T., Westlye, L. T., Fjell, A. M., Walhovd, K. B., Rootwelt, H., i Reinvang, I. (2008). Accelerated ate-related cortical thining in healthy carriers of apolipoprotein ε4. 29, 329-340.
Evans, P. D., Gilbert, S. L., Mekel-Bobrov, N., Vallender, E. J., Anderson, J. R., Vaez-Azizi, L. M., Tishkoff, S. A., Hudson, R. R., i Lahn, B. T. (2005). Microcephalin, a gene regulating brain size, continues to evolve adaptively in humans. 309, 1717-1720.
Frodl, T., Schüle, C., Schmitt, G., Born, C., Baghai, T., Zill, P., Bottlender, R., Rupprecht, R., Bondy, B., Reiser, M., Möller, H. J., i Meisenzahl, E. M. (2007). Association of the brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with reduced hippocampal volumes in major depression. 64, 410-416.
Gelernter, J., Kranzler, H., i Lacobelle, J. (1998). Population studies of polymorphisms at loci of neuropsychiatric interest (tryptophan hydroxylase (TPH), dopamine transporter protein (SLC6A3), D3 dopamine receptor (DRD3), apolipoprotein E (APOE), mu opioid receptor (OPRM1), and ciliary neurotrophic factor (CNTF)). 52, 289-297.
Glahn, D. C., Thompson, P. M., i Blangero, J. (2007). Neuroimaging endophenotypes: strategies for finding genes influencing brain structure and function. 28, 488-501.
Gogos, J. A., Morgan, M., Luine, V., Santha, M., Ogawa, S., Pfaff, D., i Karayiorgou, M. (1998). Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior. 95, 9991-9996.
Han, S. D., Houston, W. S., Jak, A., Eyler, L. T., Nagel, B. J., Fleisher, A. S., Brown, G. G., Corey-Bloom, J., Salmon, D. P., Thal, L. J., i Bondi, M. W. (2007). Verbal paired-associate learning by APOE genotype in non-demented older adults: fMRI evidence of a right hemispheric compensatory response. 28, 238-247.
Hariri, A. R., Goldberg, T. E., Mattay, V. S., Kolachana, B. S., Callicott, J. H., Egan, M. F., i Weinberger, D. R. (2003). Brain-Derived Neurotrophic Factor val66met Polymorphism Affects Human Memory-Related Hippocampal Activity and Predicts Memory Performance. 23, 6690-6694.
Ho, B. C., Milev, P., O'Leary, D. S., Librant, A., Andreasen, N. C., i Wassink, T. H. (2006). Cognitive and magnetic resonance imaging brain morphometric correlates of brain-derived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism in patients with schizophrenia and healthy volunteers. 63, 731-740.
Ho, B. C., Andreasen, N. C., Dawson, J. D., i Wassink, T. H. (2007). Association between brain derived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain volume changes in schizophrenia. 164, 1890-1899.
Hulshoff Pol, H. E., Schnack, H. G., Posthuma, D., Mandl, R. C. W., Baaré, W. F., Van Oel, C., Van Haren, N. E., Collins, D. L., Evans, A. C., Amunts, K., Bürgel, U., Zilles, K., De Geus, E., Boomsma, D. I., i Kahn, R. S. (2006). Genetic contributions to human brain morphology and intelligence. 26, 1035-1042.
Huotari, M., Gogos, J. A., Karayiorgou, M., Koponen, O., Forsberg, M., Raasmaja, A. . (2002). Brain catecholamine metabolism in catechol Omethyltransferase (COMT)-deficient mice. 15, 246-256.
Kang, A. M., Palmatier, M. A., i Kidd, K. K. (1999). Global variation of a 40-bp VNTR in the 3'-untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3). 46, 151-160.
Lehtovirta, M., Laakso, M. P., Frisoni, G. B., i Soininen, H. (2000). How does the apolipoprotein E genotype modulate the brain in aging and in Alzheimer's disease? A review of neuroimaging studies. 21, 293-300.
Lemaître, H., Crivello, F., Dufouil, C., Grassiot, B., Tzourio, C., Alpérovitch, A., Mazoyer, B. (2005). No epsilon4 gene dose effect on hippocampal atrophy in a large MRI database of healthy elderly subjects. 15, 1205-1213.
Mattay, V. S., Tessitore, A., Callicott, J. H., Bertolino, A., Goldberg, T. E., Chase, T. N. . (2002). Dopaminergic modulation of cortical function in patients with Parkinson's disease 51, 156-164.
Matthews, S. C., Simmons, A. N., Strigo, I., Jang, K., Stein, M. B., i Paulus, M. P. (2007). Heritability of anterior cingulate response to conflict: an fMRI study in female twins. 38, 223-227.
Mekel-Bobrov, N., Gilbert, S. L., Evans, P. D., Vallender, E. J., Anderson, J. R., Hudson, R. R., Tishkoff, S. A., i Lahn, B. T. (2005). Ongoing adaptive evolution of ASPM, a brain size determinant in Homo sapiens309, 1720-1722.
Mosconi, L., Brys, M., Glodzik-Sobanska, L., De Santi, S., Rusinek, H., i De León, M. J. (2007). Early detection of Alzheimer's disease using neuroimaging. 42, 129-138.
Munafò, M. R., Brown, S. M., i Hariri, A. R. (2007, 17 d'octubre). Serotonin Transporter (5-HTTLPR) Genotype and Amygdala Activation: A Meta-Analysis.
Nemoto, K., Ohnishi, T., Mori, T., Moriguchi, Y., Hashimoto, R., Asada, T., i Kunugi, H. (2006). The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene affects age-related brain morphology. 397, 25-29.
Oroszi, G., Lapteva, L., Davis, E., Yarboro, C. H., Weickert, T., Roebuck-Spencer, T., Bleiberg, J., Rosenstein, D., Pao, M., Lipsky, P. E., Goldman, D., Lipsky, R. H., i Illei, G. G. (2006). The Met66 allele of the functional Val66Met polymorphism in the brain-derived neurotrophic factor gene confers protection against neurocognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus. 10, 1330-1335.
Persson, J., Lind, J., Larsson, A., Ingvar, M., Cruts, M., Van Broeckhoven, C., Adolfsson, R., Nilsson, L. G., i Nyberg, L. Altered brain white matter integrity in healthy carriers of the APOE epsilon4 allele: a risk for AD? 11, 1029-1033.
Pezawas, L., Meyer-Lindenberg, A., Drabant, E. M., Verchinski, B. A., Muñoz, K. E., Kolachana, B., Egan, M. F., Mattay, V., Hariri, A. R., i Weinbenger, D. R. (2005). 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. 8, 828-834.
Pezawas, L., Verchinski, B. A., Mattay, V. S., Callicott, J. H., Kolachana, B. S., Straub, R. E., Egan, M. F., Meyer-Lindenberg, A., i Weinberger, D. R. (2004). The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology. 24, 10099-10102.
Pfefferbaum, A., Sullivan, E. V., i Carmelli, D. (2001). Genetic regulation of regional microstructure of the corpus callosum in late life. , 13, 1677-1681.
Polk, T. A., Park, J., Smith, M. R., i Park, D. C. (2007). Nature versus nurture in ventral visual cortex: a functional magnetic resonance imaging study of twins. 19, 13921-13925.
Reiman, E. M., Chen, K., Alexander, G. E., Caselli, R. J., Bandy, D., Osborne, D., Saunders, A. M., i Hardy, J. (2004). Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset Alzheimer's dementia. 101, 284-289.
Salgado-Pineda, P., Delaveau, P., Blin, O., i Nieoullon, A. (2005). Dopaminergic contribution to the regulation of emotional perception. 28, 228-237.
Sano, A., Kondoh, K., Kakimoto, Y., i Kondo, I. (1993). A 40-nucleotide repeat polymorphism in the human dopamine transporter gene. 91, 405-406.
Seamans, J. K. i Yang, C. R. (2004). The principal features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex. 74, 1-58.
Serra-Grabulosa, J. M., Salgado-Pineda, P., Junqué, C., Solé-Padullés, C., Moral, P., López-Alomar, A., López, T., López-Guillén, A., Bargalló, N., Mercader, J. M., Clemente, I. C., i Bartrés Faz, D. (2003). Apolipoproteins E and C1 and brain morphology in memory impaired elders. 4, 141-146.
Small, G. W., Ercoli, L. M., Silverman, D. H., Huang, S. C., Komo, S., Bookheimer, S. Y., Lavretsky, H., Miller, K., Siddarth, P., Rasgon, N. L., Mazziotta, J. C., Saxena, S., Wu, H. M., Mega, M. S., Cummings, J. L., Saunders, A. M., Pericak Vance, M. A., Roses, A. D., Barrio, J. R., i Phelps, M. E. (2000). Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer's disease. 97, 6037-6042.
Small, G. W., Mazziotta, J. C., Collins, M. T., Baxter, L. R., Phelps, M. E., Mandelkern, M. A., Kaplan, A., La-Rue, A., Adamson, C. F., Chang, L., Guze, B. H., Corder, E. H., Saunders, A. M., Haines, J. L., Pericak-Vance, M. A., i Roses, A. D. (1995). Apolipoprotein E type 4 allele and cerebral glucose metabolism in relatives at risk for familial Alzheimer disease. 273, 942-947.
Smith, C. D., Andersen, A. H., Kryscio, R. J., Schmitt, F. A., Kindy, M. S., Blonder, L. X., i Avison, M. J. (2002). Women at risk forAD show increased parietal activation during a fluency task. 58, 1197-1202.
Soininen, H., Partanen, K., Pitkänen, A., Hallikainen, M., Hänninen, T., Helisalmi, S., Mannermaa, A., Ryynänen, M., Koivisto, K., i Riekkinen D., P. (1995). Decreased hippocampal volume asymmetry on MRIs in nondemented elderly subjects carrying the apolipoprotein E epsilon 4 allele. 45, 391-392.
Solé-Padullés, C., Clemente, I. C., i Bartrés Faz, D. (2004). Marcadores genéticos relacionados con el déficit cognitivo en el envejecimiento. 20, 187-204.
Sullivan, E. V., Pfefferbaum, A., Swan, G. E., i Carmelli, D. (2001). Heritability of hippocampal size in elderly twin men: equivalent influence from genes and environment. 11, 754-762.
Szeszko, P. R., Lipsky, R., Mentschel, C., Robinson, D., Gunduz-Bruce, H., Sevy, S., Ashtari, M., Napolitano, B., Bilder, R. M., Kane, J. M., Goldman, D., i Malhotra, A. K. (2005). Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation. 10, 631-636.
Tan, H.-T., Chen, Q., Sust, S., Buckholtz, J. W., Meyers, J. D., Egan, M. F., Mattay, V. S., Meyer-Lindenberg, A., Callicott, J. (2007). Epistasis between catechol-O-methyltransferase and type II metabotropic glutamate receptor 3 genes on working memory brain function. 104, 12536-12541.
Taylor, A. E., Saint-Cyr, J. A., i Lang, A. E. (1990). Memory and learning in early Parkinson's disease: evidence for a 'frontal lobe syndrome'. 13, 211-232.
Thompson, P. M., Cannon, T. D., Narr, K. L., Van Erp, T., Poutanen, V. P. Huttunen, M., Lönnqvist, J., Standertskjöld-Nordenstam, C. G., Kaprio, J., Khaledy, M., Dail, R., Zoumalan, C. I., i Toga, A. W. (2001). Genetic influences on brain structure. 12, 1253-1258.
Tunbridge, E. M., Bannerman, D. M., Sharp, T., i Harrison, P. J. (2004). Catechol-o-methyltransferase inhibition improves set-shifting performance and elevates stimulated dopamine release in the rat prefrontal cortex. 24, 5331-5335.
Van Dyck, C. H., Malison, R. T., Jacobsen, L. K., Seibyl, J. P., Staley, J. K., Laruelle, M., Baldwin, R. M., Innis, R. B., i Gelernter, J. (2005). Increased dopamine transporter availability associated with the 9-repeat allele of SLC6A3 gene. 46, 745-751.
Williams, G. V. i Goldman-Rakic, P. S. (1995). Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in prefrontal cortex. 376, 572-575.
Wishart, H. A., Saykin, A. J., McAllister, T. W., Rabin, L. A., McDonald, B. C., Flashman, L. A., Roth, R. M., Mamourian, A. C., Tsongalis, G. J., i Rhodes, C. H. (2006). Regional brain atrophy in cognitively intact adults with a single APOE epsilon4 allele. 10, 1221-1224.
Zhang, Y., Bertolino, A., Fazio, L., Blasi, G., Rampino, A., Romano, R., Lee, M. L., Xiao, T., Papp, A., Wang, D., i Sadée, W. (2007). Polymorphisms in human dopamine D2 receptor gene affect gene expression, splicing, and neuronal activity during working memory. 104, 20552-20557.
Zivadinov, R., Weinstock-Guttman, B., Benedict, R., Tamaño-Blanco, M., Hussein, S., Abdelrahman, N., Durfee, J., i Ramanathan, M. (2007). Preservation of gray matter volume in multiple sclerosis patients with the Met allele of the rs6265 (Val66Met) SNP of brain-derived neurotrophic factor. 16, 2659-2668.
Bibliografia de l'apartat "Perspectives en genètica de la personalitat"
Andrés-Pueyo, A. (1997). . Madrid: Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Andrés-Pueyo, A. i Navarro Montes, J. (2001). . Barcelona: Universitat Oberta de Catalunya.
Bouchard, T. J. i McGue, M. (2002). Genetic and environmental influences on human psychological differences. , 54, 4-45.
Brunner, H. G., Nelen, M., Breakefield, X. O., Ropers, H. H., i Van Oost, B. A. (1993). Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A. , 262, 578-580.
Canli, T. i Lesch, K.-P. (2007). Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation and social cognition., 10, 1103-1109.
Carver, C. S. i Scheier, M. F. (1998). . México: Ed. Prentice-Hall Hispanoamericana.
Caspi, A., McClay, J., Moffitt, T. E., Mill, J., Martin, J., Craig, I. W., Taylor, A., i Poulton, R. (2002). Role of Genotype in the Cycle of Violence in Maltreated Children. , 297, 851-854.
Cloninger, C. R., Przybeck, T. R., Svrakic, D. M., i Wetzel, R. D. (1994). . Sant Louis, MO: Center for psychobiology of personality, Washington University.
Cloninger, C. R., Van Eerdewegh, P., Goate, A., Edenberg, H. J., Blangero, J., Hesselbrock, V., Reich, T., Nurnberger, J., Jr., Schuckit, M., Porjesz, B., Crowe, R., Rice, J. P., Foroud, T., Przybeck, T. R., Almasy, L., Bucholz, K., Wu, W., Shears, S., Carr, K., Crose, C., Willig, C., Zhao, J., Tischfield, J. A., Li, T. K., i Conneally, P. M. (1998). Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits. , 81, 313-317.
Costa, P. T. i McCrae, R. R. (1992). . Odessa, FL: Psychological Assessment Resources.
Dina, C., Nemanov, L., Gritsenko, I., Rosolio, N., Osher, Y., Heresco-Levy, U., Sariashvilli, E., Bachner-Melman, R., Zohar, A. H., Benjamin, J., Belmaker, R. H., i Ebstein, R. P. (2005). Fine mapping of a region on chromosome 8p gives evidence for a QTL contributing to individual differences in an anxiety-related personality trait: TPQ harm avoidance. , 132, 104-108.
Ebstein, R. P. (2006). The molecular genetic architecture of human personality: beyond self-report questionnaires. Molecular Psychiatry, 11, 427-445.
Ebstein, R. P., Novick, O., Umansky, R., Priel, B., Osher, Y., Blaine, D., Bennett, E. R., Nemanov, L., Katz, M., i Belmaker, R. H. (1996). Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. 12, 78-80.
Eisenberger, N. I., Way, B. M., Taylor, S. E., Welch, W. T., i Lieberman, M. D. (2007). Understanding Genetic Risk for Aggression: Clues From the Brain's Response to Social Exclusion., 61, 1100-1108.
Ekelund, J., Lichtermann, D., Järvelin, M. R., i Peltonen, L. (1999). Association between novelty seeking and the type 4 dopamine receptor gene in a large Finnish cohort sample. , 156, 1.453-1.455.
Eysenck, H. J. i Eysenck, M. W. (1987). . Madrid: Ed. Pirámide.
Fernández-Teruel, A., Escorihuela, R. M., Gray, J. A., Aguilar, R. L., Gil, L., Giménez-Llort, L., Tobeña, A., Bhomra, A., Nicod, A., Mott, R., Driscoll, P., Dawson, G. R., i Flint, J. (2002). A quantitative trait locus influencing anxiety in the laboratory rat. , 12, 618-626.
Floderus-Myrhed, B., Pedersen, N., i Rasmuson, I. (1980). Assessment of heritability for personality, based on a short-form of the Eysenck Personality Inventory: a study of 12,898 twin pairs. , 10, 153-162.
Fullerton, J., Cubin, M., Tiwari, H., Wang, C., Bomhra, A., Davidson, S., Miller, S., Fairburn, C., Goodwin, G., Neale, M. C., Fiddy, S., Mott, R., Allison, D. B., i Flint, J. (2003). Linkage analysis of extremely discordant and concordant sibling pairs identifies quantitative-trait loci that influence variation in the human personality trait neuroticism. , 72, 879-890.
Gallinat, J., Strohle, A., Lang, U. E., Bajbouj, M., Kalus, P., Montag, C., Seifert, F., Wernicke, C., Rommelspacher, H., Rinneberg, H., i Schubert, F. (2005). Association of human hippocampal neurochemistry, serotonin transporter genetic variation, and anxiety. , 26, 123-131.
Gray, J. A. (1981). A critique of Eysenck's theory of personality. En H. J. Eysenck (Ed.), Berlín: Springer.
Hariri, A. R., Mattay, V. S., Tessitore, A., Kolachana, B., Fera, F., Goldman, D., Egan, M. F., i Weinberger, D. R. (2002). 297, 400-403.
Heath, A. C., Eaves, L. J., i Martin, N. G. (1989). The genetic structure of personality III. Multivariate genetic item analysis of the EPQ scales. , 10, 877-888.
Kovas, Y. i Plomin, R. (2006). Generalist genes: implications for the cognitive sciences. , 10, 198-203.
Loehlin, J. C. (1992). Newbury Park, CA: Ed. Sage.
Loehlin, J. C., McCrae, R. R., Costa, P. T., Jr., i John, O. P. (1998). Heritabilities of common and measure-specific components of the Big Five personality factors. , 32, 431-453.
Mednick, S. A., Gabrielli, W. F., Jr., i Hutchings, B. (1984). Genetic influences in criminal convictions: evidence from an adoption cohort. , 224, 891-894.
Meyer-Lindenberg, A., Buckholtz, J. W., Kolachana, B., Hariri, A. R., Pezawas, L., Blasi, G., Wabnitz, A., Honea, R., Verchinski, B., Callicott, J. H., Egan, M., Mattay, V., i Weinberger, D. R. (2006). Neural mechanisms of genetic risk for impulsivity and violence in humans. , 103, 6269-6274.
Moffitt, T. E. (2005). Genetic and environmental influences on antisocial behaviors: evidence from behavioral-genetic research. 55, 41-104.
Munafo, M. R., Brown, S. M., i Hariri, A. R. Serotonin Transporter (5-HTTLPR) Genotype and Amygdala Activation: A Meta-Analysis. . In Press, Corrected Proof.
Munafo, M. R., Clark, T. G., Moore, L. R., Payne, E., Walton, R., i Flint, J. (2003). Genetic Polymorphisms and Personality in Healthy Adults: A systematic review and meta-analysis. , 8, 471-484.
Neale, B. M., Sullivan, P. F., i Kendler, K. S. (2005). A genome scan of neuroticism in nicotine dependent smokers. , 132, 65-69.
Nelson, R. J. i Trainor, B. C. (2007). Neural mechanisms of aggression. , 8, 536-546.
Rhee, S. H. i Waldman, I. D. (2002). Genetic and environmental influences on antisocial behavior: A meta-analysis of twin and adoption studies. , 128, 490-529.
Stallings, M. C., Corley, R. P., Hewitt, J. K., Krauter, K. S., Lessem, J. M., Mikulich, S. K., Rhee, S. H., Smolen, A., Young, S. E., i Crowley, T. J. (2003). A genome-wide search for quantitative trait loci influencing substance dependence vulnerability in adolescence. , 70, 295-307.
Weiss, A., Bates, T. C., i Luciano, M. (2008). , 19, 205-210.
Widom, C. S. (1989). Does Violence Beget Violence? A Critical Examination of the Literature. , 106, 3-28.
Zohar, A. H., Dina, C., Rosolio, N., Osher, Y., Gritsenko, I., Bachner-Melman, R., Benjamin, J., Belmaker, R. H., i Ebstein, R. P. (2003). Tridimensional personality questionnaire trait of harm avoidance (anxiety proneness) is linked to a locus on chromosome 8p21. , 117, 66-69.
Zuckerman, M. (1983). . Londres: Ed. Lawrence Erlbaum.
Bibliografía de l'apartat "Genètica de les principals malalties neurodegeneratives"
Abou-Sleiman, P. M., Healy, D. G., i Wood, N. W. (2004). Causes of Parkinson's disease: genetics of DJ-1. 3, 185-188.
Alzhemier's Disease Collaborative Group (1993). Apolipoprotein E genotype and Alzheimer's disease. 342, 737-738.
Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database.
Baker, M., Mackenzie, I. R., Pickering-Brown, S. M. . (2006). Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome17. 442, 916-919.
Bird, T. D., Levy-Lahad, E., Poorkaj, P. . (1996). Wide range in age of onset for chromosome 1–related familial Alzheimer's disease. 4, 932-936.
Braak, H. i Braak, E. (1991). Neuropathological staging of Alzheimer-related changes. 82, 239-259.
Bugiani, O., Murrell, J. R., Giaccone, G. . (1999). Frontotemporal dementia and corticobasal degeneration in a family with a P301S mutation in Tau. 58, 667-677.
Cairns, N. J., Bigio, E. H., Mackenzie, I. R. . (2007). Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. 114, 5-22.
Campion, D., Dumanchin, C., Hannequin, D., . (1999). Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. 65, 664-670.
Cruts, M., Gijselinck, I., Van der Zee, J. . (2006). Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. 442, 920-924.
DiFiglia, M., Sapp, E., i Chase, K. O. (1995). Huntingtin is a cytoplasmic protein associated with vesicles in human and rat brain neurons. 14, 1.075-1.081
Di Fonzo, A., Rohe, C. F., Ferreira, J. . (2005). A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal dominant Parkinson's disease. 365, 412-415.
Gaig, C., Ezquerra, M., Martí, M. J., Muñoz, E., Valldeoriola, F., i Tolosa, E. (2006). LRRK2 mutations in Spanish patients with Parkinson disease: frequency, clinical features, and incomplete penetrance. 63 (3), 377-382.
Gass, J., Cannon, A., Mackenzie, I. R. . (2006). Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. 15, 2988-3001.
Goate, A., Chartier-Harlin, M. C., Mullan, M. . (1991). Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer´s disease. 349, 704-706.
Huntington's Disease Collaborative Research Group. (1993). A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntinton's disease chromosomes. 72, 971-983.
Hutton, M., Lendon, C. L., Rizzu, P. . (1998). Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. 393, 702-705.
Hutton, M. (2001). Missense and splice site mutations in tau associated with FTDP-17: multiple pathogenic mechanisms. 56, S21-S25.
Ibáñez, P., Bonnet, A. M., Débarges, B. . (2004). Causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial Parkinson's disease. 364, 1169-1171.
Ingram, E. M. i Spillantini, M. G. (2002). Tau gene mutations: dissecting the pathogenesis of FTDP-17. 8, 555-562.
Kitada, T., Asakawa, S., Hattori, N. . (1998). Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. 392, 605-608.
Launer, L. J., Andersen, K., Dewey, M. E. . (1999). Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease: results from EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. European Studies of Dementia. 52, 78-84.
Le Ver, I., Van der Zee, J., Hannequin, D. . (2007). Progranulin null mutations in both sporadic and familial frontotemporal dementia. 28, 846-855.
Leroy, E., Boyer, R., Auburger, G. . (1998). The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. 395, 451-452.
Lladó, A., Gaig, C., i Molinuevo, J. L. (2006). Genética de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes. 126, 662-670.
Lladó, A., Sánchez-Valle, R., Reñé, R. . (2007). Late-onset frontotemporal dementia associated with a novel mutation. 114, 1051-1054.
McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D., i Stadlan, E. M. (1984). Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease. 34, 939-944.
Mori, H., Kondo, T., Yokochi, M. . (1998). Pathological and biochemical studies of juvenile parkinsonism linked to chromosome 6q. 51, 890-892.
Neary, D., Snowden, J. S., Gustafson, L. . (1998). Frontotemporal lobar degeneration. A consensus on clinical diagnostic criteria. 52, 1546-1554.
Paisán-Ruiz, C., Jain, S., Evans, E.W. . (2004). Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. 44, 595-600.
Periquet. M., Latouche, M., Lohmann, E. . (2003). Parkin mutations are frequent in patients with isolated early-onset parkinsonism. 126, 1271-1278.
Pittman, A. M., Myers, A. J., Abou-Sleiman, P. . (2005). Linkage disequilibrium fine mapping and haplotype association analysis of the tau gene in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. 42, 837-846.
Polymeropoulos, M. H., Lavedan, C., Leroy, E. . (1997). Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. 276, 2045-2047.
Rosenblatt, A., Brinkman, R. R., Liang, K. Y. . (2001). Familial influence on age of onset among siblings with Huntington disease. 105, 399-403.
Rovelet-Lecrux, A., Hannequin, D., Raux, G. . (2006). APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. 38, 24-26.
Sánchez-Valle, R., Lladó, A., Ezquerra, M., Rey, M. J., Rami, L., i Molinuevo, J. L. (2007). A novel mutation in the gene (L286P) associated with familiar dementia of Alzheimer type and lobar haematomas. 14, 1409-1412.
Sánchez-Valle, R. i Saiz, A. (2006). Diagnóstico de las encefalopatías espongiformes transmisibles en el ser humano. 119 (S1), 33-37.
Sherrington, En R., Rogaev, E. I., Liang . (1995). Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease. 375, 754-760.
Spillantini, M. G., Schmidt, M. L., Lee, V. M. Y., Trojanowski, J. Q., Jakes, R., i Goedert, M. (1997). Alpha-synuclein in Lewy bodies. 388, 839-840.
Stanford, P. M., Brooks, W. S., Teber, E. T. . (2004). Frequency of tau mutations in familial and sporadic frontotemporal dementia and other taupathies. 251, 1098-1104.
Stanford, P. M., Halliday, G. M., Brooks, W. S. . (2000). Progressive supranuclear palsy pathology caused by a novel silent mutation in exón 10 of the tau gene: expansion of the disease phenotype caused by tau gene mutations. 123, 880-893.
Tan, E. K. i Skipper, L. M. (2007). Pathogenic mutations in Parkinson disease. 28, 641-653.
Tanzi, R. E. i Bertram, L. (2005). Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypothesis: a genetic perspective. 120, 545-555.
Valente, E. M., Abou-Sleiman, P. M., Caputo, V. . (2004). Hereditary early onset Parkinson's disease is caused by mutations in PINK1. 304, 1158-1160.
Van Swieten, J. i Spillantini, M. G. (2007). Hereditary frontotemporal dementia caused by Tau gene mutations. 17, 63-73.
Von Coelln, R., Dawson, V. L., i Dawson, T. M. (2004). Parkin-associated Parkinson's disease. 318, 175-184.
Whitwell, J. L., Jack, C. R. Jr., Baker, M. . (2007). Voxel-based morphometry in frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions with and without progranulin mutations. 64, 371-376.