Alteracions cromosòmiques i de conducta

  • Imma Clemente Lapena

    Imma Clemente Lapena

    Llicenciada en Biologia per la UB i doctora en Biologia per la UAB. Professora titular de l'Àrea de Psicobiologia del Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica a la Facultat de Psicologia de la UB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de la influència dels gens en el funcionament cerebral, entre d'altres, en l'envelliment cognitiu sa i patològic.

  • Sunsi Martí Carbonell

    Sunsi Martí Carbonell

    Llicenciada en Ciències Biològiques per la UB. Doctora en Biologia per la UAB. Professora titular de Psicobiologia i Metodologia de les Ciències de la Salut de la Facultat de Psicologia de la UAB. La seva activitat investigadora se centra en l'estudi de les bases neuroendocrines de la conducta.

X08_10012_00384
Cap part d'aquesta publicació, incloent-hi el disseny general i la coberta, no pot ser copiada, reproduïda, emmagatzemada o transmesa de cap manera ni per cap mitjà, tant si és elèctric com químic, mecànic, òptic, de gravació, de fotocòpia o per altres mètodes, sense l'autorització prèvia per escrit dels titulars del copyright.

Introducció

Les anomalies cromosòmiques (cromosomopaties) són mutacions en el material genètic que, en general, impliquen grans zones del cromosoma. Poden afectar el nombre o l'estructura dels cromosomes. El seu efecte en el fenotip és conseqüència del desequilibri genètic.
Encara que les cromosomopaties són bastant freqüents, la majoria acaben en un avortament espontani perquè l'úter, per un mecanisme de selecció natural, elimina els embrions anòmals.
La freqüència de les alteracions cromosòmiques entre els embarassos que arriben a terme varia entre els diferents estudis, però se sol estimar en un cas per cada cent naixements. Entre els subjectes amb cromosomopaties, els que sobreviuen freqüentment presenten retard mental. De fet, l'alteració en el nombre de cromosomes és la causa genètica més freqüent de retard mental, molt més que la causada per un sol gen). També són freqüents les alteracions cognitives i/o conductuals específiques.
La majoria de les anomalies cromosòmiques que originen retard mental són les que inclouen un autosoma extra sencer. La pèrdua d'un cromosoma sencer, en general, no és causa de retard mental perquè, com veurem, són anomalies tan greus que causen avortaments espontanis. Tot i així, les pèrdues (dèficit) de parts de cromosoma també poden causar aquest efecte.
En aquest mòdul, estudiarem el tipus d'anomalies cromosòmiques que hi ha i la seva freqüència, veurem com s'originen (és a dir, els mecanismes que les produeixen) i quins són els principals factors de risc relacionats amb la seva aparició. Finalment, descriurem les principals alteracions en el nombre de cromosomes (síndrome de Down, síndrome de Klinefelter i síndrome de Turner) i relacionarem el desequilibri cromosòmic amb les alteracions fenotípiques que cada síndrome comporta. Finalment, abordarem breument la síndrome d'Angelman i la de Prader-Willi com unes de les principals alteracions estructurals dels cromosomes.

Objectius

  • Comprendre què són les anomalies cromosòmiques.

  • Caracteritzar els principals tipus de cromosomopaties.

  • Establir els principals efectes de les alteracions cromosòmiques a partir de l'excés o defecte de material cromosòmic, del tipus i mida del cromosoma afectat i de la presència o absència de mosaïcisme.

  • Comprendre els possibles orígens dels diferents tipus d'anomalies cromosòmiques.

  • Identificar els factors de risc (tant genètics com ambientals) que s'han relacionat amb la seva aparició en la població.

  • Conèixer les principals aneuploïdies i les conseqüències que tenen en el fenotip dels individus afectats.

  • Entendre com el desequilibri dels gens implicats en aquestes anomalies cromosòmiques afecta el desenvolupament embrionari de l'individu i, especialment, a la seva estructura i funcionament cerebral.

  • Establir la repercussió que tenen les principals cromosomopaties en els processos cognitius i la conducta dels individus afectats.

1.Què és una cromosomopatia: definició, tipus i freqüències

Mapa conceptual
w10012_m4_01.gif
Hi ha dos tipus d'alteracions cromosòmiques: les que afecten el nombre de cromosomes i les que n'afecten l'estructura.
Les anomalies en el nombre de cromosomes són considerades fets esporàdics amb una recurrència baixa i constant entre les diferents poblacions. D'altra banda, les anomalies estructurals en els cromosomes poden ser causades per agents ambientals i, posteriorment, transmeses en successives generacions, la qual cosa vol dir que es poden acumular en poblacions determinades.
Encara que les dades sobre les freqüències de les anomalies cromosòmiques varien entre els diferents estudis, sabem que entorn d'un 10% de tots els espermatozoides i un 25% dels oòcits madurs tenen anomalies cromosòmiques. Entre els nounats amb malformacions, el 5,4% té cromosomopaties. A més, molts dels casos d'infertilitat es deuen a una anomalia cromosòmica en un dels dos membres de la parella. En les taules següents s'indica la freqüència de les anomalies cromosòmiques entre els avortaments espontanis i entre els nascuts, i també la freqüència de les principals aneuploïdies.
Freqüència de les anomalies cromosòmiques per cada 100 nounats
Anomalia cromosòmica
Avortaments espontanis
Afectats naixement
Aneuploïdies
33,8
0,7
Poliploïdies
8,8
0
Anomalies estructurals
2,0
0,3
Total anomalies
44,6
1
Freqüència de les principals aneuploïdies
Anomalia cromosòmica
Afectats nascuts
Trisomia 21
1/700
Trisomia 18
1/10.000
Trisomia 13
1/10.000
Trisomia X
1/1.000 nenes
S. Klinefelter
1/1.000 nens
S. de doble Y
1/1.000 nens
Síndrome de Turner
1/2.500 nenes

1.1.Anomalies numèriques

Són les alteracions cromosòmiques que afecten el nombre, bé sigui per excés o defecte de cromosomes d'un sol parell (aneuploïdies), bé sigui per excés d'una dotació completa de cromosomes o més (poliploïdies). Les aneuploïdies són les més freqüents i hi centrarem la nostra atenció.
1.1.1.Aneuploïdies
La majoria de persones naixem amb 23 parells de cromosomes en cadascuna de les nostres cèl·lules (cèl·lules euploides, vegeu la figura següent) excepte en les cèl·lules sexuals –els òvuls i els espermatozoides–, que en tenen la meitat, 23 cromosomes. Tanmateix, alguns individus tenen més –i en algun cas menys– de 46 cromosomes en les seves cèl·lules. Presenten una aneuploïdia.
L'aneuploïdia és la condició en la qual l'organisme té un nombre de cromosomes que no és múltiple exacte del nombre haploide, que en el cas dels humans és de 23.
Quan un individu hereta tres cromosomes en lloc dels dos que formen un parell concret presenta una trisomia, si són quatre, tetrasomia, i així successivament. En cas que manqui d'un cromosoma i, per tant, l'individu tingui només un cromosoma d'un parell determinat, llavors parlarem de monosomia. Fins i tot es pot donar el cas de manca de cromosomes d'un parell concret; llavors, serà un cas de nul·lisomia.
Com es veurà més endavant, és molt més greu un dèficit que un excés de cromosomes, i són molt més greus les cromosomopaties autosòmiques que les gonosòmiques.
La freqüència de gàmetes aneuploides (òvuls o espermatozoides amb excés o defecte d'algun cromosoma) és del 3-4% en els espermatozoides, i del 18-19% en el cas dels oòcits. Els cromosomes afectats difereixen segons el tipus de gàmetes: els cromosomes 1, el 21 i els cromosomes sexuals són els més freqüents en aneuploïdies dels espermatozoides, i el cromosoma 21 en les dels oòcits. Entre tots els avortaments espontanis, s'estima que el 35% són causats per aneuploïdies. Entre els nounats la incidència és de 0,5 a 1%.
1.1.2.Poliploïdies
És la condició per la qual un organisme presenta una dotació de cromosomes o més en excés. Afecta, per tant, tots els parells de cromosomes, no un cromosoma concret. La més freqüent, la triploïdia (3 n = 69 cromosomes), provoca un avortament espontani pel gran desequilibri genètic que representa (hi ha molt pocs casos de triploides que hagin nascut vius).

1.2.Les anomalies cromosòmiques estructurals

Les anomalies cromosòmiques estructurals són mutacions que afecten l'estructura del cromosoma. S'originen quan es reparen erròniament ruptures cromosòmiques.
La gravetat dels efectes dependrà de la mida del fragment afectat i dels gens implicats en ell. Com veurem ara, no totes les anomalies estructurals produeixen un efecte en el fenotip.
Les principals alteracions estructurals són:
1.2.1.Deleció (o monosomia parcial)
Falta o manca d'un segment d'un cromosoma. És el tipus d'anomalia estructural que té més efectes en el fenotip (vegeu la part A de la figura següent).
1.2.2.Duplicació (o trisomia parcial)
Existència d'una còpia addicional de part d'un cromosoma. En general, és menys greu que la deleció.
1.2.3.Translocació
Transferència de segments de cromosomes després de les corresponents ruptures (vegeu la part B de la figura anterior). Les que impliquen transferència recíproca de material genètic entre dos cromosomes no homòlegs són denominades translocacions recíproques. Els individus amb una translocació equilibrada, és a dir, els que tot i tenir l'anomalia estructural, no els falta ni els sobra material genètic, no són fenotípicament afectats. Ara bé, un portador d'una translocació equilibrada pot tenir descendents amb excés o defecte de material genètic (vegeu la figura següent).
1.2.4.Microdeleció
Com el seu nom indica, és un cas de deleció en el qual el dèficit de material genètic és molt petit, és a dir, són un o pocs els gens que falten.
La síndrome de Prader-Willi, la d'Angelman i la de Williams presenten característiques conductuals que són causades, en la majoria de casos, per microdelecions en un cromosoma. Poden ser estudiades com a anomalies cromosòmiques o com a malalties monogèniques (si la deleció afecta un sol gen).

1.3.Disomies uniparentals

Quan una persona rep els dos cromosomes d'un parell (o dues còpies d'una part d'un cromosoma o d'un gen concret) d'un mateix progenitor i cap de l'altre presenta una disomia uniparental.
Pot succeir durant la formació de l'òvul o de l'espermatozoide, o bé durant les primeres etapes de desenvolupament de l'embrió.
Quan a partir d'un zigot anormal (generalment, una trisomia) es perd un dels cromosomes triplicats, en una de les primeres divisions mitòtiques de l'embrió, dóna lloc a un individu mosaic amb una línia cel·lular diploide (46 cromosomes) i amb una altra de trisòmica (47 cromosomes). Segons quin sigui el cromosoma que es perd, les cèl·lules resultants de les successives mitosis poden tenir un cromosoma de cada progenitor o els dos cromosomes del mateix progenitor. En aquest últim cas és quan parlem de disomia.
El fenomen de la disomia està relacionat amb el d'empremta genòmica (descrit en el mòdul "Expressió gènica"), i dóna lloc a síndromes fenotípicament molt diferents segons l'origen patern o matern del cromosoma que presenta la disomia. La síndrome de Prader-Willi i la d'Angelman són un exemple clar d'aquesta relació. En aquestes síndromes, es va observar per primera vegada que una disomia en una regió cromosòmica amb empremta tenia conseqüències molt diferents per a l'afectat d'aquesta alteració cromosòmica, segons si la disomia és d'origen patern o matern. Les dues síndromes són causades per una microdeleció a la mateixa regió del cromosoma 15: quan aquesta deleció prové de l'espermatozoide, apareix la síndrome de Prader-Willi, i quan prové de l'òvul es produeix la síndrome d'Angelman (es descriuen en l'apartat 5 d'aquest mòdul).

2.Principals efectes de les cromosomopaties

L'efecte en el fenotip que produeixen les alteracions cromosòmiques és conseqüència del desequilibri en la dosi gènica. El producte gènic de les regions cromosòmiques implicades es trobaria en excés o en defecte i alteraria l'equilibri funcional correcte de les cèl·lules (en podeu trobar un exemple en l'apartat "La síndrome de Down").
Els desequilibris cromosòmics poden afectar les característiques físiques i el desenvolupament dels afectats (malformacions congènites múltiples), així com la seva conducta (fins i tot poden produir un retard mental important). A més, molts desequilibris cromosòmics van associats a un risc més alt d'alteracions psiquiàtriques. De totes maneres, com veurem més endavant, hi ha molta variabilitat fenotípica entre els individus amb una mateixa síndrome cromosòmica.
En termes generals, l'efecte o les conseqüències que produeixen les alteracions cromosòmiques depenen fonamentalment del següent: si falta material cromosòmic o en sobra, si l'alteració es dóna en els autosomes o en els gonosomes, de la mida del cromosoma afectat i, finalment, de si es tracta d'un individu amb totes les seves cèl·lules afectades per la cromosomopatia o si, al contrari, es tracta d'un individu mosaic. Vegem cadascun d'aquests aspectes:
1) Són molt més greus les monosomies (encara que siguin parcials) que les trisomies, ja que el dèficit de productes biològics a l'organisme és molt més greu que el seu excés, i per això sobreviuen les trisomies (encara que només les que afecten autosomes petits o cromosomes sexuals) i no les monosomies (excepte la monosomia X), com veurem de seguida.
2) Per què les alteracions que afecten els autosomes són més greus que les que afecten els gonosomes? Un autosoma normal té una gran quantitat de gens (moltes vegades de l'ordre de milers) que controlen diverses característiques biològiques. La seva absència o el seu excés interfereixen, de manera molt greu, en la regulació gènica normal, necessària per a un desenvolupament correcte. D'altra banda, atès que, tal com hem dit, la manca de producte biològic (proteïnes) és més greu que el seu excés, les monosomies autosòmiques són inviables i produeixen avortaments espontanis. Només són viables les monosomies autosòmiques parcials (delecions) i la monosomia X; aquesta és viable, en alguns casos, perquè la supervivència és garantida per la presència d'un cromosoma X, i per això no és viable la monosomia Y.
Desequilibris
Els desequilibris en el nombre d'autosomes afecten greument el desenvolupament intel·lectual –la qual cosa provoca retards mentals molt profunds– i la conducta. Això és així perquè el cervell és l'òrgan més vulnerable als efectes deleteris de les aneuploïdies autosòmiques en general. Per tant, no és estrany que en totes les aneuploïdies autosòmiques viables es presenti deficiència mental, més o menys greu. Com veurem més endavant (apartat 4), els afectats tenen un nombre de neurones més petit, menys arborització dendrítica i cervells més petits. En canvi, els desequilibris en el nombre de cromosomes sexuals afecten, fonamentalment, l'esfera sexual, encara que també provoquen alteracions cognitives específiques i psiquiàtriques.
Quant a l'excés de cromosomes X, no és tan greu, perquè s'inactiven tots els cromosomes X excepte un (cosa que forma corpuscles de Barr), tant en homes com en dones (recordeu el procés d'inactivació del cromosoma X explicat en el mòdul 3, apartat 1.2.1).
Tot i així, la gonosomopatia presenta alguns efectes, perquè aquesta inactivació es produeix a partir del dia dotze de gestació; per tant, en els primers dies de gestació el desequilibri genètic ha estat molt més gran. A més, alguns dels gens del cromosoma o cromosomes X inactivats escapen a la inactivació i, en conseqüència, es mantindran actius tota la vida, i provocaran una alteració en la dosi gènica d'aquests gens.
Finalment, el cromosoma Y extra afecta poc perquè en tenir pocs gens, el desequilibri gènic serà inferior.
De la mateixa manera, i respecte al retard mental, hi ha molts més casos causats per aneuploïdies en autosomes que causats per aneuploïdies en cromosomes sexuals: 6,5% i 0,4%, respectivament.
3) Quant a la mida del cromosoma afectat, com més gran és el cromosoma alterat més greu és el desequilibri gènic i, per tant, la seva repercussió en el fenotip.
Com que la numeració dels cromosomes està en funció de la seva mida (com més baix sigui el seu nombre, més gran serà), no es troben trisomies de cromosomes grans entre els afectats trisòmics que sobreviuen. Això és així perquè atesa la magnitud del desequilibri genètic, es produeix un avortament espontani. En canvi sí que es troben entre els nounats trisomies dels cromosomes petits (13, 18 i 21). Òbviament, entre aquestes és molt més greu la trisomia 13 –síndrome de Patau– que la trisomia 21 –síndrome de Down–, ja que la mida del cromosoma 13, i per tant el nombre de gens, és més gran que la del cromosoma 21.
4) Finalment, quan un organisme té dues línies cel·lulars o més amb complements cromosòmics diferents es denomina mosaic. L'existència de mosaics és un dels factors que expliquen el diferent grau d'afectació que podem observar entre diferents individus afectats per la mateixa alteració cromosòmica.
Per exemple, un nen o nena amb la síndrome de Down pot tenir una línia cel·lular afectada i una altra de normal, si és un mosaic. Aquest/a noi/a afectat/ada no mostrarà tanta afectació com el/la que té totes les seves cèl·lules afectades. El primer pot tenir un cert retard mental, i també altres alteracions, però molt menys que el segon. Això explica per què hi pot haver afectats per la síndrome de Down que siguin capaços de seguir estudis determinats, a diferència dels afectats que no són mosaics (que tenen totes les seves cèl·lules afectades per la trisomia 21). Això ens obliga a ser molt cauts i clars per a no generar falses expectatives als afectats o als seus familiars.

3.Origen de les principals cromosomopaties

3.1.Com s'originen les aneuploïdies? Mecanismes de formació

Quan parlem de com es forma una aneuploïdia ens referim als mecanismes mitjançant els quals s'obtenen les cèl·lules aneuploides.
El seu origen és meiòtic o mitòtic.
Tant la meiosi com la mitosi són dos processos regulats de manera complexa, amb la qual cosa ofereixen multitud de blancs per a la formació d'aneuploïdies. Normalment, aquestes apareixen per error en la meiosi materna o paterna –és a dir, en el procés de formació de les cèl·lules sexuals, els òvuls i els espermatozoides– (vegeu la figura següent). Els mecanismes implicats difereixen entre cromosomes, però el més freqüent és la no-disjunció cromosòmica, ja sigui en la meiosi (en la meiosi I o II del pare o de la mare) o en la mitosi de l'embrió o fetus en formació. La pèrdua cromosòmica, generalment per retard anafàsic (que afecta bàsicament el cromosoma Y), és el mecanisme que provoca la majoria de casos de monosomia X o síndrome de Turner (1)
La no-disjunció de cromàtides germanes en la mitosi de l'embrió o fetus donarà lloc als denominats mosaics.
Quan es produeix aquest error en la mitosi (vegeu la figura següent), apareix llavors una nova línia cel·lular amb un complement cromosòmic diferent. Com més aviat es produeixi la mitosi anòmala, a partir de la qual es formen cèl·lules amb un nombre anòmal de cromosomes, més cèl·lules aneuploides tindrà la persona mosaic i, per tant, una afectació fenotípica més gran.

3.2.Per què s'originen les aneuploïdies? Factors de risc

Parlar de per què es formen les aneuploïdies és parlar dels factors de risc (factors causals) que provoquen aquestes anomalies cromosòmiques. Aquests factors, responsables de l'aparició dels mecanismes abans esmentats, són, d'una banda, biològics –l'edat dels pares, factors genètics de risc i determinades malalties–, i de l'altra, ambientals.
3.2.1.Factors de risc biològics
1) Edat dels pares
El risc de tenir descendents aneuploides augmenta, sobretot a partir dels 35-38 anys (vegeu la figura i la taula següents).
Generalment, a mesura que l'edat de la mare –i en alguns casos del pare– és més avançada, la meiosi es porta a terme amb més dificultat i, com a conseqüència, es formen gàmetes aneuploides.
Oogènesi
En l'oogènesi, amb l'edat, es pot produir amb més freqüència un mal funcionament del fus acromàtic o produïr-se defectes al centròmer, fets que dificulten la disjunció dels parells de cromosomes homòlegs en la meiosi I o de les cromàtides germanes en la meiosi II. Això és així pels canvis hormonals que van apareixent a mesura que la dona es fa gran. Amb l'edat, el balanç de les hormones sexuals s'altera: el coeficient andrògens/estrògens va augmentant, sobretot per la disminució de la quantitat d'estrògens.
Amb l'edat, la selecció de l'úter en contra dels embrions o fetus amb aneuploïdies es dificulta. Ambdós factors (dificultats de la meiosi i selecció uterina) determinen un increment en la freqüència de descendència amb alteracions cromosòmiques. Cal destacar que l'edat cronològica és important en la mesura que es correspon a l'edat fisiològica. De vegades hi ha dones que, essent cronològicament joves, presenten una edat fisiològica pròpia d'edats més avançades. Dit d'una altra manera, tenen el nivell d'hormones sexuals propi de les dones cronològicament més grans. És per aixì que tenen un risc alt de tenir descendents aneuploides.
Risc de tenir un nounat amb síndrome de Down (trisomia 21) d’acord amb l’edat de la mare en el moment del part.
Font: Morris, J. K., Mutton, D. E., i Alberman, E. (2002). Revised estimates of maternal age specific live birth prevalence of Down syndrome. Journal of Medical Screening. 9,2-6.
Edat de la mare en el part
Risc de tenir un nounat amb síndrome de Down
Edat de la mare en el part
Risc de tenir un nounat amb síndrome de Down
20-24 anys
1 en 1.411
35 anys
1 en 338
25 anys
1 en 1.383
36 anys
1 en 259
26 anys
1 en 1.187
37 anys
1 en 201
27 anys
1 en 1.235
38 anys
1 en 162
28 anys
1 en 1.147
39 anys
1 en 113
29 anys
1 en 1.002
40 anys
1 en 84
30 anys
1 en 959
41 anys
1 en 69
31 anys
1 en 837
42 anys
1 en 52
32 anys
1 en 695
43 anys
1 en 37
33 anys
1 en 589
44 anys
1 en 38
34 anys
1 en 430
45 anys
1 en 32
Respecte a l'edat del pare, fins ara es coneixia molt poc la seva influència en l'aparició de les aneuploïdies. Un dels estudis més complets ha estat dut a terme per un equip de la Universitat Autònoma de Barcelona. Sobre un total de 200.000 espermatozoides de 18 donants d'entre 24 i 74 anys d'edat, es va demostrar que com més avançada era l'edat més gran era la probabilitat que els seus descendents presentessin anomalies en el nombre de cromosomes (sobretot, dels cromosomes sexuals) a causa d'un augment d'aneuploïdies en l'esperma. Altres estudis confirmen que amb l'edat augmenta la freqüència d'espermatozoides tipus XY que, en fecundar l'òvul, provocarien la síndrome de Klinefelter (47, XXY) en el fill.
L'edat del pare té, doncs, una incidència, encara que menor que l'edat de la mare, en l'origen de les aneuploïdies autosòmiques. Tot i així, en les gonosòmiques té més incidència l'edat del pare que la de la mare.
El mecanisme més freqüent de formació d'aneuploïdies en el cas d'edat avançada, són la no-disjunció de les cromàtides germanes en la meiosi II del pare, i la no-disjunció entre un parell d'autosomes en la meiosi I de la mare. Aquesta associació amb l'edat del pare no solament s'observa en les aneuploïdies sexuals, sinó també en les anomalies estructurals i diploïdies que presenten els espermatozoides d'homes sans.
2) Herència
Respecte als factors genètics de risc, cal destacar que les aneuploïdies o anomalies estructurals s'hereten. Per tant, l'excés o el defecte de cromosomes i les anomalies estructurals es transmeten a la descendència a partir d'un progenitor afectat per l'alteració cromosòmica (vegeu la figura següent).
Aneuploïdia
Pot ocórrer també que un progenitor fenotípicament normal tingui un mosaic gonadal (és a dir, algunes de les seves cèl·lules sexuals són aneuploides i la resta normals) i, per tant, també pot transmetre a la seva descendència l'aneuploïdia. A més, haver tingut un antecedent previ de gestació amb aneuploïdia augmenta el risc de recurrència d'embarassos aneuploides. És possible, també, que algun gen dels que controlen la meiosi, la recombinació o la segregació dels cromosomes, predisposés a l'aneuploïdia. Això faria que el mecanisme de no-disjunció es produís més freqüentment en unes famílies que en d'altres.
Herència d'una aneuploïdia parental
3) Malalties
El tercer grup de factors biològics de risc el formen determinades malalties, com l'anèmia, però sobretot algunes malalties cròniques: diabetis mellitus insulinodependent, hipertensió arterial i distiroïdisme. S'ha observat una associació d'aquestes malalties amb un dany cromosòmic.
3.2.2.Factors de risc ambientals
Avui en dia, sabem que alguns factors ambientals provoquen aneuploïdies o anomalies estructurals en els gàmetes. Entre ells destaquem les radiacions ionitzants, alguns fàrmacs (per exemple, en els homes, la quimioteràpia i l'administració crònica de diazepam), alguns tòxics (per exemple, pesticides organofosforats) o drogues (per exemple, l'excés d'alcohol, nicotina o cafeïna).
Aquests factors de risc tant biològics com ambientals serien la causa que el procés meiòtic o mitòtic no fos el correcte i, per tant, serien els responsables principals de l'aparició d'aneuploïdies.
Conèixer els factors de risc i els mecanismes de formació de les aneuploïdies és important per a poder fer la prevenció mitjançant consell genètic.

4.Exemples d'aneuploïdies freqüents

4.1.La síndrome de Down

L'anomalia cromosòmica més freqüent i la més coneguda és la síndrome de Down. Afecta un de cada set-cents nounats, però com hem estudiat en aquest capítol, aquesta xifra varia molt en funció de l'edat del pare i, especialment, de l'edat de la mare en el moment de la fecundació. Entre les anomalies, aquesta és la causa més freqüent de retard mental. Actualment, aquesta alteració explica el 10% dels casos de retard mental, per tant implica un cost enorme per a la societat actual.
4.1.1.Característiques citològiques i moleculars
La síndrome de Down (SD) és una trisomia que afecta el cromosoma 21. Són individus que tenen 47 cromosomes en el seu cariotip (47, 21+) (vegeu la figura següent). Va ser descrit per primera vegada el 1886 pel metge anglès John Langdon Haydon Down. El 1959, el francès Jerome Lejeune i els seus col·laboradors van descobrir que les persones que tenen la SD presenten un cromosoma 21 extranumerari o supernumerari, per la qual cosa aquesta síndrome es coneix també com a trisomia 21.
El 95% dels casos de síndrome de Down presenten trisomia. Aproximadament en un 15% dels casos el cromosoma extra és transmès per l'espermatozoide i en el 85% restant per l'òvul (tal com hem estudiat hi ha una gran influència de l'edat de la mare). El 5% restant s'origina per translocació (de manera més freqüent en mares joves), o bé són mosaics. La translocació més freqüent és la del cromosoma 21 sobre el cromosoma 14 o sobre el 15. De vegades, la persona amb síndrome de Down té dos cromosomes 21 i només un segment d'un tercer: és el que es diu trisomia parcial.
El desequilibri en la dosi cromosòmica dóna lloc al fet que presentin una sèrie de característiques morfològiques, fisiològiques i psicològiques pròpies. Com veurem més endavant, avui en dia, podem conèixer l'efecte de la dosi gènica analitzant el contingut d'ARNm o de proteïna en les cèl·lules de cervells (i d'altres òrgans) de fetus abortats amb síndrome de Down. S'ha observat que la majoria de característiques de la síndrome es deuen al desequilibri en la dosi gènica de només uns quants gens que constitueixen la regió crítica de la síndrome de Down (vegeu la figura anterior).
En aquesta regió es localitzen gens implicats en diversos processos que es relacionen amb moltes de les característiques observades en els individus amb aquesta síndrome. Els canvis en l'expressió dels gens de la regió crítica en la síndrome de Down no afecten per igual tots els gens. Pot ser molt alta (per sobre d'1,5 vegades la de l'activitat normal), com correspon a l'excés de dosi gènica, trobar-se en concentracions normals, o fins i tot disminuïda (fins i tot tenir valors de 0). D'altra banda, l'expressió dels gens en els teixits i òrgans és variable. Molts dels gens, s'expressen en teixits diversos.
Alguns gens també canvien la seva expressió al llarg del desenvolupament.
La desregulació o desequilibri gènic afecta proteïnes que intervenen en importants processos de la neurogènesi i la sinaptogènesi (Flórez, 2005). Entre aquestes proteïnes es troben:

  • factors de transcripció,

  • proteïnes que intervenen en l'intercanvi de senyals entre neurones,

  • proteïnes que formen l'esquelet de la neurona,

  • proteïnes que regulen els processos d'oxidació neuronal,

  • proteïnes que guien el con sinàptic d'un axó.

Aquestes alteracions a escala molecular explicaran, almenys en part, les alteracions fenotípiques observades en la síndrome de Down.
Quan la proteïna que codifica un gen és un factor de transcripció la seva acció es multiplica i, per així dir-ho, s'expandeix. Això es deu a la funció que compleix per definició un factor de transcripció de promoure o, al contrari, reprimir l'activitat codificant d'altres gens. D'aquesta manera, un mateix factor de transcripció pot influir sobre molts altres gens (deu, per exemple) situats en diversos cromosomes. D'aquesta manera, s'afecta l'expressió d'altres gens que no es localitzen en el cromosoma 21 (Antonarakis et al., 2004).
Regió crítica del cromosoma 21 i la síndrome de Down
L'any 2000 es va seqüenciar el cromosoma 21, i s'ha estimat que conté uns 225 gens. En els últims anys, s'ha delimitat la regió cromosòmica implicada i els gens més importants en el desenvolupament de la síndrome. En destaquem:

  • el gen SOD-1 (superòxid dismutasa), que catalitza el pas de l'anió superòxid a peròxid d'hidrogen. En condicions normals, ajuda a eliminar el radical lliure, però el seu excés determina l'acumulació de peròxid d'hidrogen i pot provocar la peroxidació de lípids i proteïnes i causar lesions en l'ADN.

  • COL6A1: la seva expressió incrementada es relaciona amb defectes cardíacs.

  • ETS2: la seva expressió incrementada pot causar alteracions musculoesquelètiques.

  • CAF1A: la presència incrementada d'aquest gen pot interferir en la síntesi d'ADN.

  • Cystathione Beta Synthase (CBS): el seu excés pot causar alteracions metabòliques i dels processos de reparació de l'ADN.

  • DYRK1A (o MNB): en l'excés de proteïnes codificades per aquest gen sembla trobar-se l'origen del retard mental. Sembla tenir una funció rellevant durant el desenvolupament neuronal, tant en processos de proliferació com de diferenciació, i possiblement amb conseqüències sobre processos cognitius i conductuals, però també en processos neurodegeneratius. El gen Dyrk1A podria participar en les alteracions motrius i cognitives i també en el procés neuropatològic de la malaltia d'Alzheimer en persones amb la síndrome de Down mitjançant l'afectació de la neuroplasticitat. Aquest gen va ser descobert per un equip d'investigadors catalans liderat pel Dr. Estivill.

  • CRYA1: la seva sobreexpressió pot originar cataractes (opacitat precoç del cristal·lí).

  • GART: l'expressió augmentada d'aquest gen pot alterar els processos de síntesi i reparació de l'ADN.

  • IFNAR: és un gen relacionat amb la síntesi d'interferó, per la qual cosa el seu excés pot provocar alteracions en el sistema immunitari.

  • PCP4 (Purkinje Cell Protein 4): pertany a una família de proteïnes implicades en els senyals de transducció intermediats per calci. Sembla estretament relacionat amb les alteracions observades al cerebel.

Tal com hem indicat, els individus afectats per la SD presenten una sèrie de característiques físiques, fisiològiques, conductuals i cognitives. A causa que es tracta d'un manual dedicat a la formació de futurs psicòlegs, considerem important destacar les característiques que afecten el cervell, la cognició i la conducta. De totes maneres, podeu observar les principals característiques físiques i fisiològiques en la següent figura. Recordem i destaquem que totes aquestes característiques són menys accentuades o són inexistents en els mosaics, de manera que com més petit sigui el nombre de cèl·lules trisòmiques d'un subjecte més petit serà el seu grau d'afectació. També influirà en el fenotip el tipus de cèl·lules afectades per la trisomia. Finalment, la variabilitat al·lèlica dels més de 200 gens del cromosoma 21 pot explicar també part de les diferències observades entre els individus amb la síndrome de Down. A més, la presència d'una tercera còpia d'un gen amplia les combinacions d'al·lels i això augmenta la diversitat d'expressió (Antonarakis et al., 2004).
4.1.2.Característiques físiques i fisiològiques
La característica més freqüent en el nounat és la letargia general i la hipotonia marcada (to muscular baix).
Podeu observar aquestes característiques en la figura següent.
Alguns símptomes es fan menys prominents a mesura que augmenta l'edat de la persona afectada (per exemple, l'excés de pell al clatell) mentre que altres símptomes, com l'estatura baixa i el retard mental, es fan més evidents amb l'edat (Artigas, 2001). Malgrat que la trisomia (i, per tant, el desequilibri en la dosi gènica) es presenta des de la fecundació, tindrà diferent influència segons el moment de la vida de l'individu.
Hi ha alteracions molt primerenques que s'observen ja en la vida fetal i que afecten a la morfologia d'alguns òrgans com el cor.
Tanmateix, hem d'insistir que aquestes característiques no es produeixen sempre en totes les persones amb síndrome de Down, sinó que poden aparèixer entre els subjectes d'aquesta població en diferents proporcions.
Els nois amb la síndrome de Down són estèrils perquè es produeix un bloqueig en la meiosi i no arriben a formar espermatozoides (encara que hi ha dos casos documentats de descendència en homes trisòmica 21). Les dones presenten una fertilitat reduïda (el 40% no ovula), però poden tenir fills. En qualsevol cas, una dona trisòmica 21 presenta una no-disjunció secundària o obligatòria (un percentatge dels seus òvuls portarà 24 cromosomes i entre ells dos cromosomes 21). D'aquesta manera, hi ha risc, encara que inferior al 50% (a causa que el cromosoma en excés es tendeix a localitzar en el primer o segon corpuscle polar que es forma en la meiosi de la dona), que la seva descendència hereti la trisomia 21. Tanmateix, com que la taxa d'avortament espontani de les fecundacions amb trisomia 21 és elevat (prop del 75%) el risc és, en realitat, molt inferior al 50%.
4.1.3.Característiques conductuals
En general, presenten un caràcter tranquil. Són nens o nenes que no solen plorar en les primeres setmanes de vida. De totes maneres, s'ha de tenir en compte la seva marcada hipotonia, factor que per si mateix dificulta el plor i el moviment. El seu comportament social està relativament ben desenvolupat i, en general, són persones feliçes i molt afectives. Tenen menys problemes d'adaptació que els individus afectats per altres alteracions cognitives. Tanmateix, presenten disfuncions conductuals com una capacitat d'iniciativa baixa, una tendència elevada a la persistència de les seves conductes i dificultats per a inhibir la seva conducta. Aquestes característiques determinen que se'ls consideri individus molt tossuts. De fet, són individus constants i tenaços a qui els costen molt els canvis. D'altra banda, tenen poca noció del perill i obliden ràpidament les experiències desagradables.
En els adults amb SD es produeix una particular vulnerabilitat cap als trastorns depressius.
4.1.4.Afectació cerebral i cognitiva
Durant l'època fetal, no s'observen alteracions a escala cerebral, però aquestes es comencen a fer evidents en el període postnatal. Els estudis de neuroimatge estructural indiquen que a partir dels tres mesos de vida es comença a observar que el volum cerebral és petit, que existeix una reducció del diàmetre anteroposterior i una dilatació dels ventricles cerebrals.
També a partir dels primers mesos del naixement es poden observar alteracions a escala cel·lular: presenten menys densitat de neurones i de sinapsi, retard en el desenvolupament de les dendrites, en la formació d'espines dendrítiques (tant en el seu nombre com en la seva forma), i en la mielinització (Flórez, 2005). Aquests canvis coincideixen amb l'inici del retard psicomotor en aquests nens i incrementen amb l'edat.
Durant la infantesa i l'edat adulta, els estudis de neuroimatge mostren que les regions cerebrals més afectades són el cerebel, l'hipocamp i algunes zones de l'escorça cerebral (Teipel et al., 2004) (del cíngol, parietal inferior, prefrontal i circumvolució temporal superior).
Totes aquestes alteracions es relacionarien amb un retard molt significatiu en el desenvolupament cognitiu. Solen presentar un QI que oscil·la entre 20 i 80, encara que la mitjana el tingui inferior a 50. No tenen dificultats específiques en la seqüenciació de la informació, però sí que presenten lentitud per a processar i codificar la informació, i també una captació disminuïda dels estímuls (visuals i especialment auditius). Podeu veure un esquema hipotètic de com el desequilibri gènic en la trisomia 21 influeix en el fenotip Down en la figura següent.
Esquema hipotètic de l'efecte de la trisomia 21 en l'estructura i fenotip cerebral de la síndrome de Down
Tots aquests factors determinen que hi hagi un retard en els mecanismes d'aprenentatge que es va fent cada vegada més evident i profund.
La conservació evolutiva elevada de molts dels gens que es localitzen a la regió crítica del cromosoma 21 humà ha permès dissenyar models animals per a la SD. Hi ha ratolins trisòmics per al cromosoma que conté els gens equivalents a la regió crítica de la SD. S'hi ha descrit un augment dels mecanismes inhibidors en el gir dentat de l'hipocamp i anomalies en les espines dendrítiques. Aquestes anomalies semblen indicar que hi ha una alteració en la transmissió sinàptica evidenciada per la reducció dels fenòmens de potenciació a llarg termini, que són mecanismes neurofisiològics que estan en la base dels processos de memòria a llarg termini i l'aprenentatge.
Presenten dificultats de conceptualització, abstracció, generalització i de transferència dels aprenentatges. També mostren disminuïdes la capacitat per planificar i resoldre problemes, així com per al raonament aritmètic i el càlcul. Les habilitats de llenguatge (parla i producció de llenguatge) són molt deficients (Van i Tetnowski, 2007).
El retard en el desenvolupament del llenguatge és evident, quan són adolescents, el seu nivell correspon al de nens/es de tres anys.
Aquests problemes de tipus executiu i lingüístic s'han relacionat amb una reducció de la substància grisa i un escurçament dels solcs dels lòbuls frontals. També presenten una reducció molt marcada del volum del cerebel (fonamentalment, afecta el vermis posterior). L'atròfia del cerebel pot explicar alguns dels símptomes característics, com la hipotonia muscular, i dèficits relacionats amb el llenguatge, com l'articulació o la fluïdesa verbal (Schaer et al., 2007).
Altres regions on apareixen reduccions del volum cerebral en els pacients amb SD per comparació a persones sanes de la mateixa edat són el lòbul temporal, especialment l'hipocamp, i també altres estructures com l'amígdala i l'àrea entorínica (Krasuski et al., 2002; White et al., 2003). Aquestes alteracions s'han relacionat amb una disminució en la capacitat de consolidar i recuperar la memòria especialment de tipus declarativa.
La memòria implícita o instrumental (no declarativa), en general, es troba menys afectada que la declarativa. També s'observen dèficits en la memòria auditiva a curt termini.
Els subjectes Down mostren un envelliment accelerat: les dones presenten una menopausa molt precoç i el declivi cognitiu associat a l'envelliment és molt més accentuat que en les persones sense la trisomia. Cap als 45 anys la majoria dels Down desenvolupen la malaltia d'Alzheimer (recordem que aquests subjectes tenen una atròfia important de l'hipocamp). Tal com s'indica en el mòdul "Perspectives en cognició, personalitat, psicopatologia i malalties neurodegeneratives" (apartat 5.5), un dels gens relacionats amb la demència d'Alzheimer (el gen precursor de la proteïna beta-amiloide) es localitza en el cromosoma 21.
Síndrome de Down
En la síndrome de Down s'aprecia que, amb l'edat, disminueix el nombre de neurones de naturalesa colinèrgica situades en els nuclis del telencèfal basal. Dades recents analitzades amb tècniques automatitzades de processament d'imatges indiquen que la neoescorça associativa i, en especial, els lòbuls parietals bilateralment presenten reduccions volumètriques a mesura que avança l'edat dels pacients, la qual cosa reflecteix canvis semblants als observats en estadis incipients de la malaltia d'Alzheimer (Tiepel et al., 2004), aspecte que concorda amb l'observació que gairebé la universalitat d'aquests pacients presenten troballes neuropatològiques pròpies d'aquesta malaltia. L'alteració de l'hipocamp contrasta amb un augment relatiu del volum de la circumvolació de l'hipocamp (White et al., 2003), aspecte que es correlaciona negativament amb el QI dels pacients i per al qual encara no hi ha una explicació satisfactòria
Funcionalment, el cervell de les persones amb síndrome de Down s'ha investigat poc. Mitjançant la tècnica de la tomografia per emissió de positrons (TEP), s'ha observat una certa normalitat funcional del cervell d'individus Down mentre estan en condició de repòs. Tanmateix, durant l'estimulació cerebral o realització de tasques cognitives s'aprecia una reducció en el metabolisme regional de la glucosa en regions que es troben afectades en la malaltia d'Alzheimer com el cíngol posterior (Haier et al., 2003) i regions temporoparietals laterals (Petrini et al., 1997). És curiós destacar que en altres regions cerebrals s'observa un augment en la recaptació de la glucosa (Haier et al., 2003; Kollár et al., Lengyel et al., 2006) que s'interpreta com un intent del cervell per a reclutar altres regions cerebrals que compensin el mal funcionament de les altres regions cerebrals. Aquests mecanismes compensatoris per part del cervell desapareixerien una vegada s'instaura la demència (Haier et al., 2003).
Avui en dia, la síndrome de Down és una patologia incurable, per això és fonamental fer-ne un diagnòstic precoç per a poder fer programes d'intervenció precoç i de reforç en les capacitats cognitives més afectades.
S'ha descrit, en nens afectats que han format part de programes d'intervenció precoç, una millora tant en l'estructura com en la funció cerebral.
Models animals que reprodueixen la síndrome de Down també corroboren aquestes dades i indiquen que, probablement, l'increment de pes i volum sigui degut a un augment de la neurogènesi en àrees cerebrals específiques. El diagnòstic es pot fer durant la gestació (diagnòstic prenatal) o després del naixement (postnatal).
Atesa la seva problemàtica específica, poden arribar a aprendre a llegir i escriure, i a fer un treball manual amb suficient habilitat, i també tenir cura de la seva higiene personal.
De totes maneres, recordem la cautela necessària per a evitar les falses expectatives que generen certes afirmacions relatives a les grans possibilitats que tenen els nois i noies amb aquesta síndrome. Tal com hem indicat, els que tenen millor pronòstic són els mosaics, sobretot aquells que no presenten la trisomia en les cèl·lules cerebrals.
La síndrome de Down és una trisomia que afecta el cromosoma 21; per tant, són individus que tenen 47 cromosomes en el seu cariotip (47, 21+). El desequilibri en la dosi gènica de la regió cromosòmica crítica dóna lloc al fet que els individus Down presentin una sèrie de característiques morfològiques, fisiològiques, conductuals i cognitives pròpies. Les seves característiques principals són: letargia i hipotonia (en nounats), caràcter tranquil, talla baixa, retard mental i dels mecanismes d'aprenentatge i dèficits cognitius específics entre els quals destaquen el llenguatge, les funcions executives i la memòria declarativa.
Les regions cerebrals més afectades són el cerebel, l'hipocamp i algunes zones de l'escorça cerebral, i es correlacionen bé amb les alteracions cognitives observades i també amb la presència d'envelliment prematur i el desenvolupament de demència d'Alzheimer a partir de la tercera-quarta dècada.

4.2.Síndrome de Klinefelter

4.2.1.Característiques citològiques i moleculars
Va ser descrita per primera vegada el 1942 per Harry Fitch Klinefelter, Edward Conrad Reinfenstein i Fuller Albright.
És l'anomalia gonosòmica més freqüent. Són individus amb cariotip 47 XXY i, per tant, fenotípicament són homes però amb corpuscle de Barr en les seves cèl·lules, ja que el cromosoma X en excés s'inactiva. També s'han descrit individus 48 XXXY i 49 XXXXY que presenten dos i tres corpuscles de Barr, respectivament. Recordem que la inactivació dels cromosomes X addicionals disminueix, en gran manera, el desequilibri gènic.
La freqüència és d'1/1.000 homes nascuts. L'origen d'aquesta síndrome el podeu observar en la figura següent. Es deu a una no-disjunció dels gonosomes que pot tenir lloc en la primera o segona divisió meiòtica materna, o bé en la primera divisió meiòtica paterna (mai en la segona divisió meiòtica). La freqüència de no-disjunció incrementa amb l'edat de la mare. També s'ha descrit un 6% d'individus mosaics (46,XY/47,XXY, i fins i tot 45,X/46,XY/47,XXY).
4.2.2.Característiques físiques i fisiològiques
Els individus 47 XXY generalment no presenten característiques clíniques gaire rellevants fins a arribar a la pubertat, moment en què els nivells baixos d'hormones masculines (sobretot de testosterona) determinaran que presentin els caràcters sexuals secundaris masculins poc desenvolupats (Artigas, 2001; Visootsak i Graham, 2006). En podeu observar les principals característiques morfològiques i fisiològiques en la figura següent.
4.2.3.Característiques conductuals
Presenta conseqüències més lleus que altres síndromes cromosòmiques. Solen presentar amb freqüència timidesa, immaduresa, inseguretat i poca capacitat per a emetre judicis de valor. Tenen un comportament tranquil (són nens molt apreciats pels seus mestres). En general, mostren una personalitat passiva, trets autistes i problemes d'adaptació social.
Manifesten poca inquietud amb relació a qualsevol tipus d'activitat intel·lectual o física. S'ha descrit un increment de trastorns de tipus psiquiàtric entre individus amb síndrome de Klinefelter com esquizofrènia, al·lucinacions auditives i especialment depressió. Malgrat que el seu desenvolupament psicosexual és disminuït, en general, la identitat sexual d'aquests subjectes és masculina. Des del punt de vista sexològic, presenten disminució de la libido i, de vegades, impotència. Solen respondre a aquesta problemàtica amb indiferència (passivitat).
4.2.4.Afectació cerebral i cognitiva
Solen presentar un QI lleuger, però significativament inferior respecte al dels subjectes 46 XY (especialment, quan es comparen amb altres membres de la família no afectats per la síndrome) i, aproximadament, només el 25% presenta retard mental de tipus intermedi o moderat.
En augmentar el nombre de cromosomes X addicionals, el retard mental es fa més profund i es manifesta sempre. En el naixement mostren perímetres cranials més petits que la resta de nounats.
Els subjectes amb la síndrome de Klinefelter, tant els nens com els adults, solen presenten alteracions cognitives específiques. La majoria mostra dificultats d'aprenentatge i del llenguatge. Igual que els individus 47 XXX, puntuen pitjor en el QI verbal que en el no verbal. Manifesten dificultats en lectura, escriptura, ortografia, en lletrejar paraules, presència de dislèxia, disfàsia i també dificultats en aritmètica (Visootsak i Graham, 2006). Aquestes dificultats són evidents des dels primers anys d'escolarització i incrementen amb l'edat, especialment durant l'adolescència. Els estudis de ressonància magnètica han demostrat que presenten un augment en la mida dels ventricles cerebrals i una reducció tant de substància grisa com de substància blanca. Les regions més afectades són les frontals, temporals i motrius (Giedd et al., 2007). S'observa una reducció de la mida de la substància grisa del lòbul temporal esquerre (especialment en l'ínsula, el gir temporal) que estaria associada als dèficits verbals i de llenguatge (Shen et al., 2004). Altres regions que presenten atròfia corresponen al sistema límbic (hipocamp, amígdala i el cíngol) i s'han relacionat amb els trastorns de la memòria, l'afectivitat i la conducta (de tipus emocional) que amb freqüència presenten aquests individus.
També són freqüents disfuncions en les tasques executives i atencionals (similars a les descrites en individus amb dèficit d'atenció) que depenen del lòbul frontal. Aquesta regió cerebral presenta reduccions volumètriques en els subjectes Klinefelter (Itti et al., 2004).
Els estudis de neuroimatge han descrit altres regions que presenten el volum reduït. L'atròfia de regions motrius, com el cerebel, es relacionaria amb la presència d'atàxia i de tremolor intencionada (que s'observa en un 20-50% d'individus amb la síndrome de Klinefelter). També s'observen dificultats en la coordinació de les dues mans, lentitud en l'execució de moviments fins i dificultat per a fer moviments davant el mirall.
Es creu que tindrien alterat el funcionament de l'hemisferi esquerre (hi ha un predomini d'esquerrans) tant des d'un punt de vista anatòmic com funcional que donaria lloc a un patró de dominància cerebral anòmala. Alguns autors consideren que aquestes alteracions hemisfèriques i del lòbul frontal podrien explicar els problemes d'aprenentatge i la presència, sovint, de trastorns com dislèxia, disfàsia i de tipus atencional.
S'han proposat diverses teories per a explicar aquest patró de dominància cerebral anòmal.
Alguns autors consideren que la causa es trobaria en el dèficit d'hormones sexuals en aquests individus. D'altres, defensen que es deuria a diferències en la dosi de gen/gens per a la lateralitat hemisfèrica.
Sembla ser que l'exposició als andrògens durant la gestació així com la teràpia amb testosterona ajudarien a preservar la substància grisa del lòbul temporal i, per tant, a millorar les puntuacions en habilitats verbals i atencionals.
De tota manera, hi ha autors que consideren que aquestes alteracions no serien causades per la manca d'andrògens. Els principals motius que destaquen són dos: 1) les dones (amb menys quantitat d'andrògens) solen puntuar millor en proves de llenguatge, i 2) altres anomalies com la síndrome XYY, que presentarien un excés d'andrògens, manifestarien alteracions de llenguatge similars a les descrites en individus Klinefelter.
Una altra explicació del patró de dominància cerebral observat en la síndrome de Klinefelter seria l'existència d'un o diversos gens per a la lateralitat cerebral que serien localitzats a la regió pseudoautosòmica dels cromosomes X i Y. Els individus amb aneuploïdies gonosòmiques presentarien alterada la seva dosi gènica (Geschwind et al., 1998). En les dones amb la síndrome de Turner (que tenen un únic cromosoma X), es troba preservat el llenguatge però són alterades les capacitats espacials (relacionades amb la integritat funcional de l'hemisferi dret). Així, la presència d'un únic cromosoma X (45 X) afavorir el funcionament de l'hemisferi esquerre en detriment del dret. Al contrari, l'existència de tres cromosomes sexuals o més (47 XXY, 47 XXX, 47 XYY) afavoriria el funcionament de l'hemisferi dret en detriment de l'esquerre.
La síndrome de Klinefelter es pot corregir parcialment mitjançant un tractament hormonal (Artigas, 2001) si es detecta la síndrome precoçment (normalment, no es detecta fins a la pubertat). Com a norma general, es recomana començar el reemplaçament hormonal als 11-12 anys, i s'ha d'administrar en dosis creixents que simulin la pubertat normal, per a mantenir nivells normals de testosterona, estradiol, FSH i LH.
La teràpia hormonal presenta beneficis per a alguns d'aquests problemes descrits, com la ginecomàstia, l'osteoporosi, l'increment de massa muscular, però no pot solucionar el problema de l'hipogonadisme ni el de l'esterilitat. Només alguns individus mosaic han aconseguit ser pares (Visootsak i Graham, 2006). Hi ha molta controvèrsia sobre si el tractament hormonal millora el fenotip conductual i les alteracions cognitives específiques. És necessari destacar que s'han descrit efectes adversos de la teràpia hormonal, com alteracions en la concentració, l'afectivitat i en la conducta social d'aquests individus (per exemple, s'han descrit conductes sexuals de tipus agressiu). També s'ha observat un increment en el risc de desenvolupar càncer de pròstata.
La síndrome de Klinefelter és l'anomalia gonosòmica més freqüent. Són individus amb cariotip 47 XXY i, per tant, fenotípicament són homes però amb corpuscle de Barr en les seves cèl·lules. Les principals característiques de la síndrome és una estatura elevada, hipogonadisme i ginecomàstia. Malgrat que el retard mental no és característic de la síndrome, els individus Klinefelter presenten un QI lleugerament més baix i alteracions cognitives específiques com dificultats d'aprenentatge del llenguatge i disfuncions en les tasques executives i atencionals que depenen del lòbul frontal. S'han descrit alteracions en la lateralitat cerebral (predomini de l'hemisferi dret) i del lòbul frontal en aquests individus que es correlacionen amb les alteracions cognitives descrites. En l'àmbit conductual, presenten immaduresa, inseguretat i poca capacitat per a emetre judicis de valor. Mostren una personalitat passiva, trets autistes, problemes d'adaptació social i un increment de trastorns psiquiàtrics. El tractament hormonal en aquests subjectes és controvertit i ha mostrat aspectes tant beneficiosos com perjudicials en aquests individus.

4.3.La síndrome de Turner

4.3.1.Característiques citològiques i moleculars
Presenten un cariotip amb 45 cromosomes (45X–). Tenen un únic cromosoma X i no presenten corpuscle de Barr; per tant, els falta un cromosoma sexual: el cromosoma X o el cromosoma Y. En no tenir cromosoma Y, fenotípicament són dones.
La síndrome de Turner o d'Ullrich-Turner va ser descrita per primera vegada pel Dr. Ullrich a Alemanya l'any 1930 i publicat pel Dr. Henry Turner l'any 1938. La freqüència de la síndrome de Turner en la població és d'1/2.500 naixements de sexe femení, encara que el 98% dels fetus amb aquesta anomalia no arriba a néixer (són avortaments espontanis). El seu origen és a causa d'una no-disjunció dels cromosomes sexuals durant la meiosi paterna o materna tant en la primera com en la segona divisió meiòtica (vegeu la figura següent), o bé a causa de la pèrdua d'un cromosoma sexual, generalment el cromosoma Y, durant l'ascensió polar anafàsica. En el 90% dels casos, el cromosoma absent és el d'origen patern, ja que aquestes noies tan sols presenten un X matern. Un 50% de les afectades presenten monosomia total, el 15% mosaic y la resta mononosomia parcial.
4.3.2.Característiques físiques i fisiològiques
Les principals característiques físiques i fisiològiques de la síndrome de Turner les podeu trobar resumides en la figura següent.
4.3.3.Característiques conductuals
Els principals problemes conductuals que poden presentar les nenes amb síndrome de Turner són la hiperactivitat i els dèficits d'atenció en la infantesa i l'adolescència, que desapareixen en arribar a l'edat adulta.
També s'ha descrit retard en la seva maduresa psicològica i emocional, però sol ser el reflex d'una sobreprotecció familiar, ja que solen ser tractades conforme a la seva talla i no conforme a la seva edat. Presenten un caràcter infantil i extravertit i, en general, tenen un tracte agradable i amigable.
La majoria presenta una autoestima baixa a causa dels seus problemes fenotípics, i també índexs elevats d'ansietat i depressió (Christopoulos et al., 2007).
4.3.4.Afectació cerebral i cognitiva
Durant molt de temps, es pensava que aquestes persones presentaven retard mental. Avui en dia, se sap que la majoria de pacients amb síndrome de Turner presenta una intel·ligència normal, però manifesta dèficits cognitius específics. El fenotip cognitiu inclou un funcionament verbal normal i alteracions en les capacitats visuoespacials, en l'atenció, en la memòria de treball (no verbal) i en les funcions executives.
Neuropsicològicament, puntuen millor en QI verbal que manipulador (encara que presenten puntuacions baixes en els tests d'afluència verbal). Tal com hem vist en la síndrome de Klinefelter, aquest perfil cognitiu reflecteix un funcionament pitjor de l'hemisferi dret (Ros et al., 2006; Ganou i Grouios, 2007).
Solen presentar puntuacions baixes en els tests d'atenció i en la formació de conceptes. En general, tenen capacitat perceptiva baixa; concretament, presenten dificultats amb més freqüència que la resta de la població en l'ordenació espacial i en el sentit direccional (tenen dificultats per a copiar un disseny geomètric, a seguir un mapa de carreteres o distingir els conceptes a dalt - a baix, dreta-esquerra). Per tot això, acadèmicament, mostren dificultats en aritmètica, matemàtiques i ciències. Quan aquest problema apareix de manera accentuada, tindrà una influència negativa en el rendiment escolar i, per tant, és necessari oferir un tractament adequat. També són característiques les dificultats per a adaptar-se a situacions noves.
Els estudis de neuroimatge estructural i funcional indiquen que hi ha alteracions en la substància grisa de regions parietals i frontals que es podrien relacionar amb les disfuncions visuoespacials i executives que hem descrit.
També s'han observat diferències en la forma del gir parietal, anomalies microestructurals en la substància blanca del lòbul temporal i reduccions en l'hipocamp que es relacionarien amb els dèficits de memòria observats en aquestes dones. Una altra estructura cerebral afectada per la monosomia X és l'amígdala: les dones Turner presenten l'amígdala esquerra d'una mida més gran, cosa que s'ha relacionat amb les dificultats que presenten en la cognició de tipus social i l'aprenentatge emocional.
Entre les dificultats en la cognició de tipus social i en l'aprenentatge emocional relacionades amb el funcionament de l'amígdala hi hauria les dificultats en el reconeixement d'expressions facials com la por.
Recentment, s'ha proposat un gen situat al braç curt del cromosoma X que estaria relacionat amb una mida incrementada de l'amígdala i que influiria en el funcionament emocional d'aquestes dones.
Molts d'aquests problemes es poden solucionar mitjançant un tractament de tipus hormonal (Christopoulos et al., 2007). Amb teràpia hormonal, les nenes Turner poden créixer uns 6 o 7 cm i s'aconsegueix estimular l'aparició dels caràcters sexuals secundaris (Galán, 2001). Aquest tractament té repercussió en un millor funcionament psicosocial i d'integració en el grup durant l'adolescència, en aconseguir que es trobin millor amb el seu fenotip, si bé no té cap efecte en la seva capacitat reproductiva, perquè continuen sent estèrils. Tanmateix, permet un creixement uterí normal i els possibilita accedir a tècniques de reproducció assistida recorrent a la donació d'òvuls.
Durant molt de temps s'ha atribuït el perfil neurocognitiu al dèficit hormonal que presenten aquestes dones.
Les hormones sexuals tenen un efecte important en el desenvolupament cerebral. En humans, els nivells d'andrògens s'han associat amb la capacitat espacial, el raonament matemàtic i també amb la memòria de treball. L'exposició cerebral a estrògens també pot afectar aspectes cognitius com la memòria verbal i l'afectivitat.
De la mateixa manera, els nivells d'estrògens baixos des de les primeres etapes de vida podrien ser responsables del fenotip conductual en la síndrome de Turner.
S'han descrit diferències en puntuacions obtingudes per dones en proves de memòria segons l'etapa del cicle menstrual i en teràpies de reemplaçament hormonal després de la menopausa.
Estudis recents semblen indicar que, a més dels factors hormonals, els factors genètics (i la interacció entre ambdós tipus de factors) semblen tenir un paper important en l'establiment dels dèficits cognitius observats. Entre els factors genètics és necessari destacar l'efecte de l'haploinsuficiència (situació en la qual la proteïna produïda per una sola còpia d'un gen normal no és suficient per a garantir-ne una funció normal) d'alguns gens del cromosoma X que escapen a la inactivació (Xu i Disteche, 2006) (recordeu l'apartat de "Síndrome de Klinefelter") i l'existència d'empremta genòmica.
Amb relació a l'empremta genòmica, hi ha diferències en el fenotip entre les Turner amb el cromosoma X matern i les Turner amb cromosoma X patern (Pietrini et al., 1997; Ros et al., 2006).
Recentment, s'ha demostrat que l'efecte de l'empremta genòmica per a gens del cromosoma X afecta també individus amb síndrome de Klinefelter.
Empremta genòmica
Estudis recents elaborats amb ratolins semblen confirmar l'existència d'empremta genòmica per a un grup de gens del cromosoma X. L'aplicació de les noves tècniques de genètica molecular i l'estudi de pacients amb microdelecions del cromosoma X estan permetent delimitar els gens que, en interacció amb els factors hormonals, determinarien de manera complexa i multifactorial els dèficits conductuals. Per exemple, sembla que les alteracions visuoespacials presentarien un lligam amb un/uns gen/gens de la part distal dels braços curts del cromosoma X.
Els afectats per la síndrome de Turner o monosomia X (45 X-) són fenotípicament dones. Presenten una estatura baixa, un desenvolupament escàs de les característiques sexuals secundàries i dèficits cognitius específics. Entre aquests destaquem hiperactivitat, dèficits d'atenció en la infantesa i l'adolescència, problemes d'orientació en l'espai i de tipus executiu. Aquest perfil cognitiu reflecteix un funcionament pitjor de l'hemisferi dret. Els estudis de neuroimatge indiquen alteracions en la substància grisa de regions parietals i frontals i en estructures com l'hipocamp i l'amígdala consistents en les alteracions cognitives descrites. Recentment, s'ha proposat l'existència d'haploinsuficiència per a alguns gens del cromosoma X que escapen a la inactivació i l'existència d'empremta genòmica.

5.Principals anomalies estructurals

Com hem dit anteriorment, les síndromes de Prader-Willi i Angelman són dues cromosomopaties originades per una microdeleció del cromosoma 15 que afecta gens amb empremta.
La síndrome de Prader-Willi (SPW) es presenta quan el gen (o gens) del segment del cromosoma 15 que falta és el patern. Per tant, en l'SPW només són actius els gens materns.
Aproximadament el 70% dels afectats tenen una microdeleció en el braç llarg del cromosoma 15 patern. La resta de casos, el 30% dels pacients, té una disomia maternal uniparental. És a dir, tenen dues còpies del cromosoma 15 matern originades, en molts casos, per una no-disjunció del parell de cromosomes 15 en la meiosi a causa de l'edat avançada de la mare i pèrdua posterior del cromosoma 15 patern. Les persones afectades presenten un retard mental moderat i diverses anomalies congènites, hipogonadisme, obesitat i una talla baixa i conductes de tipus obsessiu o compulsiu.
La síndrome d'Angelman (SA) es presenta quan el gen (o gens) del cromosoma 15 que falten són d'origen matern. Per tant, en l'SA només són actius els gens paterns, contràriament al que hem vist en l'SPW.
Els afectats per l'SA presenten macrocefàlia, riure inapropiat i retard mental sever (per a més informació, consulteu el llibre de la Dra. Brun, 2006).
Si quan falten alguns gens del cromosoma 15 patern s'origina una malaltia diferent de la que s'origina quan els gens que falten són els del cromosoma 15 matern, això indica que alguns gens del parell de cromosomes 15 s'expressen de manera diferent, segons el progenitor que passa el gen, és a dir, són gens empremtats. Per al desenvolupament fetal normal es requereix, doncs, la presència d'una còpia paterna i una altra de materna del cromosoma 15.

Resum

  • Els canvis en el nombre o en l'estructura d'un cromosoma poden afectar el bon desenvolupament i la salut.

  • L'impacte de l'alteració cromosòmica dependrà del tipus d'anomalia, del cromosoma afectat (i per tant, dels gens afectats) i del nombre de cèl·lules afectades.

  • Els dèficits de material cromosòmic són més greus que els excessos.

  • Els mosaics expliquen per què algunes persones afectades per la mateixa alteració cromosòmica no presenten símptomes tan greus.

  • Les malalties cromosòmiques més freqüents són les aneuploïdies.

  • Les anomalies que afecten els autosomes són més greus que les que afecten els cromosomes sexuals.

  • El principal mecanisme que provoca aneuploïdies és la no-disjunció de cromosomes homòlegs en la meiosi I.

  • Les trisomies, sobretot les dels autosomes, són influïdes per l'edat de la mare. L'edat del pare té relació sobretot amb aneuploïdies sexuals dels fills.

  • Hi ha factors ambientals que augmenten el risc de descendents aneuploides.

  • Les alteracions cromosòmiques es transmeten a la descendència.

  • La síndrome de Down és una trisomia que afecta el cromosoma 21. És l'alteració cromosòmica més freqüent i explica el 10% dels casos de retard mental.

  • El desequilibri en la dosi gènica de la regió cromosòmica crítica dóna lloc al fet que els individus Down presentin una sèrie de característiques morfològiques, fisiològiques, conductuals i cognitives pròpies. Les seves característiques principals són: letargia i hipotonia (en nounats), talla baixa, retard mental i dèficits cognitius específics.

  • Els cervells d'individus amb síndrome de Down presenten, a escala cel·lular, menys densitat de neurones i de sinapsi, retard en el desenvolupament de les dendrites, en la formació d'espines dendrítiques i en la mielinització.

  • La síndrome de Klinefelter és l'anomalia gonosòmica més freqüent. Presenten un cariotip 47 XXY i, per tant, fenotípicament són homes. Les principals característiques de la síndrome són una estatura elevada, hipogonadisme i ginecomàstia.

  • Els individus Klinefelter presenten un QI lleugerament més baix i alteracions cognitives específiques, com dificultats d'aprenentatge del llenguatge.

  • A escala conductual, solen presentar una personalitat tímida i passiva, trets autistes, problemes d'adaptació social i de tipus psiquiàtric.

  • La síndrome de Turner o monosomia X (45 X-) es caracteritza per presentar una estatura baixa, un desenvolupament escàs de les característiques sexuals secundàries i dèficits cognitius específics. Entre aquests destaquem la presència d'hiperactivitat i els dèficits d'atenció en la infantesa i l'adolescència, problemes d'orientació en l'espai i de tipus executiu.

  • El perfil cognitiu de la síndrome de Turner reflecteix un funcionament pitjor de l'hemisferi dret; per contra, el perfil cognitiu de la síndrome de Klinefelter reflecteix un funcionament pitjor de l'hemisferi esquerre. En l'àmbit conductual s'observen retard en la seva maduresa psicològica i emocional, hiperactivitat i dèficits d'atenció en la infantesa i l'adolescència que desapareixen en arribar a l'edat adulta.

  • Les síndromes de Prader-Willi i Angelman són dues cromosomopaties originades per una microdeleció del cromosoma 15 i presenten empremta genòmica.

Exercicis d'autoavaluació

1. Uns progenitors fenotípicament normals tenen tots dos una translocació equilibrada: un té una translocació del cromosoma 18 complet sobre el seu homòleg, l'altre té una translocació del cromosoma 21 complet sobre el seu homòleg. Com serà la seva descendència? (Consulteu l'apartat 2.2 del text.)
2. La trisomia del cromosoma 13 es coneix amb el nom de síndrome de Patau, i provoca retard mental greu i moltes altres alteracions. Per quines raons pot aparèixer aquesta alteració si el subjecte que la manifesta no és un individu mosaic? I si és un mosaic, en aquest cas de s normals i s trisòmiques? (Consulteu l'apartat 4 del text.)
3. Expliqueu per què una monosomia és més greu que una trisomia? I una deleció més que una duplicació d'un cromosoma? (Consulteu l'apartat 3 del text.)
4. Opineu sobre les expectatives intel·lectuals que podeu donar a familiars d'afectats de la síndrome de Down.
5. Relacioneu l'empremta genòmica amb la disomia uniparental, i expliqueu per què els afectats de disomia uniparental poden estar afectats.
6. Enumereu els mecanismes principals que produeixen aneuploïdies i els factors principals de risc. Establiu una relació entre els uns i els altres. (Consulteu l'apartat 4 del text.)
7. En l'adreça web següent trobareu l'activitat "Fer cariotips" que proposa la Universitat d'Arizona i que ha estat traduïda per la Universitat de Xile:
Us proposen tres històries mèdiques, i demanen que completeu el cariotip en un programa interactiu i proporcioneu un diagnòstic.
8. Ara que ja us heu familiaritzat amb els cromosomes humans, us proposem realitzar un cariotip complet:
Per a realitzar el cariotip, heu d'imprimir el full que trobareu en el web de The Hardin Lab Mechanisms of Morphogenesis:
Per a ajudar-vos, podeu obtenir un cariotip d'un home normal en l'adreça web següent:
Trobareu la solució en la pàgina:
Una vegada realitzat el cariotip, podreu identificar l'alteració cromosòmica i pensar quin pla d'actuació proposaríeu als pares.
9. Classifiqueu els individus següents segons el risc que tenen de tenir un fill amb síndrome de Down:
a) Dona de 25 anys amb cariotip normal i un germà amb síndrome de Down.
b) Dona de 45 anys sense antecedents de síndrome de Down en la família.
c) Dona de 35 anys amb una translocació robertsoniana 14/21.
d) Dona de 20 anys amb una translocació robertsoniana 21/21.
10. Un home presenta distròfia muscular de Duchenne (herència lligada a X recesiva). El seu avi matern va morir de la mateixa malaltia; en canvi, els seus pares no la pateixen. L'anàlisi cromosòmica d'aquest individu indica que té la síndrome de Klinefelter. Quina de les respostes següents és correcta?
11. La síndrome de Down pot tenir l'origen en...
12. Com serà la descendència d'una dona i un home normals si en la dona no s'ha produit la disjunció dels cromosomes sexuals durant la meiosi I?
13. No es coneix que sigui un factor de risc per a l'aparició d'aneuploïdies...
14. La síndrome de Prader-Willi s'origina per...
15. La síndrome de doble Y (47, XYY) pot ser provocada per una no disjunció en...
16. La primera causa coneguda de retard mental provocat per una cromosomopatia és...
17. És possible que una persona amb síndrome de Down tingui un fill o una filla genèticament normals?
18. Quins gàmetes resultaran d'una no disjunció dels cromosomes sexuals en la meiosi I del noi?
19. Imagineu que un individu XXY produeix espermatozoides X i XY en la mateixa proporció (1:1), com pot ser la descendència que tingui amb una dona normal?
20. La síndrome de Klinefelter està associada a totes les condicions següents excepte una, quina és?
21. Per què les aneuploïdies dels cromosomes sexuals no són tan greus com les dels autosomes?
Activitats
Perquè les noies no tenen cromosoma Y i perquè, en els nois (no, en les noies), els cromosomes sexuals X s'inactiven tots menys un.
Perquè en les noies (no, en els nois), s'inactiven tots els cromosomes X menys dos; i, en el cas dels nois, si tenen un cromosoma Y de més, això afecta molt poc perquè el cromosoma Y és buit de gens.
Perquè els cromosomes X s'inactiven tots menys un en un moment determinat de l'embriogènesi, i l'excés de cromosomes Y té poca repercussió tenint en compte la poca informació genètica que conté aquest cromosoma.
Simplement perquè, de cromosomes sexuals, només n'hi ha dos; en canvi, hi ha 44 autosomes.
22. La síndrome de Turner va associada al següent:
23. En nens amb síndrome de Down es veuen alteracions en...
24. Les regions cerebrals més afectades en la síndrome de Down són...
25. No és característic de la síndrome de Klinefelter...
26. Indiqueu la frase correcta. Per a alguns gens del cromosoma X...
27. En la síndrome de Turner...
28. Les alteracions cognitives descrites en les gonosomopaties semblen degudes a...
29. S'ha aplicat tractament de reemplaçament hormonal en les síndromes...
30. S'han descrit alteracions de les funcions executives en les síndromes de...
31. La mida més gran de l'amígdala esquerra i les dificultats en l'aprenentatge emocional s'han relacionat amb un gen del cromosoma...
32. Assenyaleu en les figures següents quines són les anomalies estructurals que representen:
33. Com serà la descendència d'un home i d'una dona fenotípicament normals, si en l'home no s'ha fet la disjunció dels cromosomes sexuals en la meiosi I? (Feu referència només a la descendència d'aquesta meiosi anòmala).
34. La síndrome de Patau pot tenir l'origen en la no disjunció en...
a) la meiosi I o II del pare.
b) la meiosi I o II de la mare.
c) la mitosi, mentre es forma l'embrió o el fetus.
d) tots els casos anteriors.
35. En els subjectes XY es pot donar una mutació genètica en un gen del cromosoma X que produeix l'anomenat síndrome d'insensibilitat als andrògens. Aquests individus...
a) presenten gònades femenines.
b) presenten gònades masculines però els genitals són ambigus o femenins.
c) presenten tant teixit ovàric com testicular.
d)Qualsevol de les possibilitats anteriors és factible.
36. Com serà la descendència d'un home i d'una dona fenotípicament normals si en l'home no s'ha dut a terme la disjunció dels cromosomes sexuals durant la meiosi I? (Feu referència només a la descendència fruit d'aquesta meiosi anòmala).
a) Tots els fills presentaran la síndrome de Klinefelter, la meitat de les filles tindran trisomia X, i la resta síndrome de Turner.
b) Totes les filles amb síndrome de Turner, i els fills amb síndrome de Klinefelter.
c) Tots els fills presentaran la síndrome de doble Y, dos terços de les filles presentaran la síndrome de Turner, i la resta tindran trisomia X.
d) La meitat dels fills seran normals, i la resta tindran la síndrome de doble Y, mentre que totes les filles tindran la síndrome de Turner.
37. Els augments en la concentració de la α-fetoproteïna a partir de la vuitena setmana de gestació...
a) constitueixen un indicador de possibles alteracions del tub neural.
b) són característics de mares portadores de fetus amb síndrome de Down.
c) ens permeten determinar l'existència de malalties que segueixen una herència unifactorial, com l'hemofília.
d) són un indicador que se segueix un procés normal de gestació.

Solucionari

1.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


2.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


3.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


4.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


5.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


6.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


7.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


8.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


9.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


10.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


11.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


12.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


13.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


14.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


15.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


16.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


17.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


18.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Correcte

d.Incorrecte


19.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


20.
a.Correcte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


21.
a.Incorrecte

b.Incorrecte

c.Incorrecte

d.Correcte


22.
a.Incorrecte

b.Correcte

c.Incorrecte

d.Incorrecte


Bibliografia

Bibliografia bàsica
Llibres i capítols de llibre
Artigas, M. (2001). Síndrome de Down. En Alfonso Delgado Rubio. Asociación Española de Pediatria. Dipòsit legal: BI-1498-00:37-43. Consultat el 7 de gener de 2008 a: http://www.aeped.es/protocolos/genetica/6-down.pdf.
Artigas, M. (2001). Síndrome de Klinefelter. En Alfonso Delgado Rubio. Asociación Española de Pediatria. Dipòsit legal: BI-1498-00:49-51. Consultat el gener de 2008 a: http://www.aeped.es/protocolos/genetica/8-klinefelter.pdf.
Ballesta, F., Carrió, A., i Oliva, R. (2004). Alteraciones cromosómicas. Consecuencias clínicas. En R. Oliva, F. Ballesta, J. Oriola i J. Clària. 129-148. ISBN: 84-475-2809-X. Barcelona. Publicacions i Edicions de la Universitat de Barcelona.
Brun, C. i Artigas J. (2005). . Editorial Nau llibres. ISBN: 9788476427224.
Galán Gómez, E. Síndrome de Turner. En Alfonso Delgado Rubio Asociación Española de Pediatria. Dipòsit legal: BI-1498-00:44-48. Consultat 7 de gener 2008 a: http://www.aeped.es/protocolos/genetica/7-turner.pdf.
Mueller, R. F. i Young I. D. (2001). Alteraciones cromosómicas. En R. F. Mueller i I. D. Young. 246-264. Madrid. Editorial Marbán, S. L. ISBN 84-7101-330-4.
Novo Villaverde, F. J. (2007). Citogenética. En F. J. Novo Villaverde. , 177-187. Madrid: Editorial Pearson Prentice Hall. ISBN 9788483223598.
Passarge E. (2004). 398-405. ISBN 950-06-1806-0. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana.
Articles de revistes especialitzades
Antonarakis, S. E., Lyle, R., Emmanouil. T., Dermitzakis, E. T., Reymond, A., i Deutsch, S. (2004). Chromosome 21 And Down Syndrome: From Genomics To Pathophysiology. , 5 (10), 725-38.
Flórez, J. (2005). La atención temprana en el síndrome de Down: bases neurobiológicas. Revista Síndrome de Down, (22), 132-142. Consultat 7 de gener de 2008 a: http://sid.usal.es/idocs/F8/ART7633/atencion_temprana.pdf.
Ganou, M. i Grouios, G. (2007). Cerebral Laterality in Turner Syndrome: A Critical Review of the Literature. 16, 1-13.
Giedd, J. N., Clasen, L. S., Gregory, L., Wallace, G. L., Rhoshel, K., Lenroot, R. K., Lerch, J. P., Wells, E. M., MDa, Jonathan, D., Blumentha, J. D., Nelson, J. E., Tossell, J. W., Stayer, C., Evans, A. C., i Samango-Sprouse, C. A. (2007). XXY (Klinefelter Syndrome): A Pediatric Quantitative Brain Magnetic Resonance Imaging Case-Control Study. , 119, 232-240.
Haier, R. J., Alkire, M. T., White, N. S., Uncapher, M. R., Head, E., Lott, I. T., i Cotman, C. W. (2003). Temporal cortex hypermetabolism in Down syndrome prior to the onset of dementia. , 61,1673-1679.
Itti, E., Gonzalo, I. T. G., Pawlikowska-Haddal, A., Boone, K. B., Mlikotic, A., Itti, L., Mishkin, F. S., i Swerdloff, R. S. (2006). The Structural Brain Correlates of Cognitive Deficits in Adults with Klinefelter's Syndrome. 91 (4),1423-1427.
Kollár, J., Sikula, J., Ésik, O., Trón, L., i Oláh, E. (2006). Pattern of Increased Cerebral FDG Uptake in Down Syndrome Patients.34, 270-275.
Pietrini, P., Dani, A., Furey, M. L., Alexander, G. E., Freo, U., Grady, C. L., Mentis, M. J., Mangot, D., Simon, E. W., Horwitz, B., Haxby, J. V., i Schapiro, M. B. (1997). Low Glucose Metabolism During Brain Stimulation in Older Down's Syndrome Subjects at Risk for Alzheimer's Disease Prior to Dementia. , 154, 1063-1069.
Schaer, M. i Eliez, S. (2007). From Genes to Brain: Understanding Brain Development in Neurogenetic Disorders Using Neuroimaging Techniques. 16, 557-579.
Teipel, S. J., Alexander, G. E., Schapiro, M. B., Moëller, H. J., Rapoport, S. I., i Hampel, H. (2004). Age-related cortical grey matter reductions in nondemented Down's syndrome adults determined by MRI with voxel-based morphometry. , 127 (4), 811-824.
Visootsak, J. i Graham, J. M. (2006). Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. , 1, 42.
White, N. S., Alkire, M. T., i Haierb, R. J. (2003). A voxel-based morphometric study of nondemented adults with Down Syndrome. 20, 393-403.
Xu, J. i Disteche, C. M. (2006). Sex differences in brain expression of X- and Y-linked genes. , 1126 (1), 50-5.
Webs
Alfonso Delgado Rubio (Cord.) (2001). Junta Directiva de la Asociación Española de Pediatría. . Dipòsit legal: BI-1498-00. Accessible a l'adreça: http://www.sepeap.es/libros/genetica/aep.pdf (Data de consulta: 10 de febrer de 2008)
Beatriz Gómez-Jordana Moya. . Accessible a l'adreça: http://www.down21.org/index.asp (Data de consulta: 10 de febrer de 2008)
Flórez, J. i Ruiz, E. (2008). . Es tracta dels principals aspectes de la síndrome de Down. Accessible a l'adreça: http://www.downcantabria.com/articulos.htm (Data de consulta: gener de 2008)
Flórez, J. i Ruiz, E. (2008). Accessible a l'adreça: http://www.down21.org/vision_perspec/aspectos_biomedicos.htm (Data de consulta: 10 de febrer de 2008)
FUNDACIÓN GENES Y GENTES. Grupo de Ayuda Mutua - Síndrome de Klinefelter Afectados por el síndrome de Kinefelter SK.ES © 2003-2008. Accessible a l'adreça: http://www.sindromedeklinefelter.es/ (Data de consulta: 10 de febrer de 2008)
Klinefelter Syndrome and Associates (1989-2008). Klinefelter Syndrome and Associates, Inc. Accessible a l'adreça: http://www.genetic.org/ (Data de consulta: 10 de febrer de 2008)
University of Virginia Health System (2007). . Accessible a l'adreça: http://www.healthsystem.virginia.edu/UVAHealth/peds_genetics_sp/turner.cfm (data de consulta: 10 de gener de 2008)
Roig, Montserrat (2007). Accessible a les adreces:
Per a les principals alteracions cromosòmiques estructurals: http://web.udl.es/usuaris/e4650869/docencia/segoncicle/genclin98/temes_teoria/anomalcromo.html
Per a les principals síndromes cromosòmiques:
http://web.udl.es/usuaris/e4650869/docencia/segoncicle/genclin98/temes_teoria/cariosindromes/cariosindromes.html (data de consulta: 10 de febrer de 2008)